一種^99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物及其制備方法和應用的制作方法

專利名稱：：一種^99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種99mTc標記的放射性配合物，尤其是99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，及其制備方法和作為5-HT,A腦受體顯像劑的應用。
背景技術：
：中樞神經系統(CNS)受體功能顯像己成為放射性藥物研究中的重要領域。神經受體密度和功能的變化與神經學和精神病學紊亂密切相關(GrossC，ZhuangX，StarkK，etal.Serotonin1Areceptoractsduringdevelopmenttoestablishnormalanxiety-likebehaviourintheadult[J].Nature,2002，416(6879):396)。特別是中樞神經遞質5-羥色胺(5-HT)受體的亞型5-HT,A與失眠、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥和老年性癡呆(Alzheimer病)等有關。5-HT^受體是一種G-蛋白偶聯受體，在人腦內呈不連續分布特點，主要分布在中縫核、海馬、隔膜、扁桃體結構以及一些腦皮層內(PikeVW,HalldinC，WikstromH，etal.Radioligandsforthestudyofbrain5-HT1Areceptorsinvivo-developmentofsomenewanaloguesofway[J].NuclMedBiol，2000,27(5):449)。5-HT,A特異受體顯像劑可以用于觀察由這類疾病引起的受體密度的變化，有助于闡明病變機制，對這類疾病的防治十分有益。N-(2-(l-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-乙基))-N-(2-吡啶基)環己基甲酰胺(簡稱WAY-100635)已經被證明是一個有效地具有選擇性的5-HT1A受體拮抗劑(FletcherA,BillD,CliffeI,etal.ApharmacologicalprofileofWAY-100635,apotentandselective5-HT1Areceptorantagonist[abstract][J].BrJPharmacol,1994，112:p91)，其結構中的l-(2-甲氧基苯基)哌嗪部分是該分子的藥效團，對5-HT^受體具有很高的親和力，因此設計含有該藥效團的分子并對其進行放射性標記是當前5-HT,A受體顯像劑的主要研究方向。當前5-HT,A腦受體的顯像劑主要為UC、18F以及123I標記的WAY類似物(1.LeBarsD，LemaireC,GinovartN，etal.High-YieldRadiosynthesisandPreliminaryInVivoEvaluationofp-[18F]MPPF,aFluoroAnalogofWAY-100635[J].NuclMedBiol,1998，25(4):343;2.GarciaR,XavierC,PauloA，etal.SynthesisandbiologicalevaluationofS-[llC]methylatedmercaptoimidazolepiperazinylderivativesaspotentialradioligandsforimaging5-HT1Areceptorsbypositronemissiontomography(PET)[J].JLabelCompdRadiopharm,2005，48(4):301;3.Sanabria-Boh6rquezSM，BiverF，DamhautP,etal.Quantificationof5-HT1Areceptorsinhumanbrainusingp畫MPPFkineticmodellingandPET[J].EurJNuclMed，2002,29:76;4.CostesN,MerletI，OstrowskyK，etal.A18F-MPPFPETNormativeDatabaseof5-HT1AReceptorBindinginMenandWomenOverAging[J].JNuclMed，2005，46(12):1980;5.VandecapelleM，DumontF，VosFD，etal.Synthesisandprelimmaryinvivoevaluationof4-[18F]fluoro-N-{2-[4-(6-trifluoromethyIpyridin-2-yI)piperazin-l-yl]ethyl}benzamide,apotentialPETradioligandforthe5-HT1Areceptor[J].JLabelCompdRadiopharm,2004，47(9):531;6.TipreDN，ZoghbiSS，LiowJ隱S,etal.PETImagingofBrain5-HT1AReceptorsinRatInVivowith18F-FCWAYandImprovementbySuccessfulInhibitionofRadioligandDefluorinationwithMiconazole[J].JNuclMed，2006，47(2):345)，但這些核素不易獲得，而且"C、18F標記的顯像劑需要用到價格昂貴的正電子發射斷層術(PET，PositronEmissionTomography)裝置進行顯像，不易推廣應用。在顯像方面，由于"mTc具有半衰期短(6.02小時)、Y射線能量適中(140千電子伏特)等優良核性質，使其能與單光子發射計算機斷層術(SPECT，Single-PhotonEmissionComputedTomography)配合用于體內顯像，且病人受到的輻射劑量很低。醫用99Mo/99mTc發生器的研制成功，使"m丁c核素獲取方便，價格低廉，因此99mTc成為放射性標記藥物研究的首選核素。用99mTc標記的WAY類似物用于5-HT1A受體的顯像已有一些報道(1.DrewsA,PietzschH-J，SyhreR,etal.Synthesisandbiologicalevaluationoftechnetium(III)mixed-ligandcomplexeswithhighaffinityforthecerebral5-HT1Areceptorandthealpha1-adrenergicreceptor[J].NuclMedBiol,2002,29(4):389;2.LeonA，ReyA,MalloL,etal.Novelmixedligandtechnetiumcomplexesas5-HT1Areceptorimagingagents[J].NuclMedBiol，2002,29(2):217;3.HeimboldI,DrewsA,SyhreR，etal.Anoveltechnetium-99mradioligandforthe5-HTiAreceptorderivedfromdesmethyl-WAY-100635(DWAY)[J].EurJNuclMed，2002,29:82;4.HeimboldI,DrewsA，KretzschmarM，etal.Synthesis,biologicalandautoradiographicevaluationofanovelTc-99mradioligandderivedfromWAY100635withhighaffinityforthe5-HT1Areceptorandthealphal-adrenergicreceptor[J].NuclMedBiol，2002,29(4):375;5.PapagiannopoulouD，PirmettisI，TsoukalasC，etal.OxotechnetiummTcO[SN(R)S][S]complexesaspotential5-HT1Areceptorimagingagents[J].NuclMedBiol,2002，29(8):825)，但主要限于采用"3+1"或"4+1"方案制備的混配配合物，這類配合物的制備和純化均比較復雜，也不利于推廣應用。更為重要的是這類99mTc標記配合物雖然在體外顯示了較高的受體親和力，但體內實驗結果不盡人意，主要表現在腦攝取低以及特異性差，可能的原因為配合物的脂溶性太強及分子量太大等。因此研究新的99mTc標記的具既有良好生物性能，又有較低使用成本的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物作為5-HT^腦受體顯像劑還是非常有必要的。
發明內容本發明的首要目的在于提供一種具有高腦攝取和優良特異性，且制備方法簡單、成本低的放射性99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物；上述目的是通過以下技術方案實現的提供一種放射性99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，它以99mTc為中心核；配體之一是2-甲氧基苯基哌嗪類化合物，結構如式(A)所示，可以用式HYNIC-MPP代表，其中n取l6的整數，表示碳鏈長度為C1C6;其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。目前，現有技術還無法確定上述配合物中其他配體的確切數<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發明優選的配合物中，所述的n為4，即碳鏈長度為C4。本發明進一步優選的配合物中，所述的n為4，即碳鏈長度為C4，且所述的其他配體為HEDTA。本發明的另一目的在于，提供一種所述99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的制備方法，包括以下步驟1)配體HYNIC-MPP的合成1.1)將鄰苯二甲酰亞胺鉀和1，3-二溴烷烴(其中碳鏈長度為C1C6)按照2:5的摩爾比混合后在30mL乙腈中加熱(溫度只要能保持回流即可)回流5小時，然后過濾并將所得濾液濃縮，在濃縮濾液中加入8mL甲醇，冷卻析出晶體；該晶體即為如下合成路線中的化合物4;1.2)將步驟1.1)得到的晶體、2-甲氧基-苯基哌嗪鹽酸鹽和碳酸鉀按照等摩爾比混合后在乙腈中回流6小時，然后過濾并濃縮所得濾液，將濾液用硅膠柱純化，得到的溶液即為合成路線中的化合物5;1.3)將步驟1.2)得到的溶液和co=80%的N2H4.H20(水合肼)按照3:4的摩爾比混合后在乙醇中回流3小時，然后調節溶液pH至1，過濾并將濾液pH調至10左右，萃取并合并有機相，干燥濃縮后得到MPP，即合成路線中的化合物6;步驟l.l)-1.3)的合成路線如下:化合物6化合物51.4)將等摩爾的琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸和步驟1.3)得到的MPP溶于經無水處理的四氫呋喃中，在室溫下反應24小時，將反應后的溶液濃縮、純化后，得到所述HYNIC-MPP配體；步驟1.4)的合成路線如下:所述琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸可以是任意現有方法制備得到的，所述現有方法可以是以下方法將6-氯-尼古丁酸加入0)=80%的水合肼溶液中，其中6-氯-尼古丁酸比水合肼的摩爾比為1:15.6，然后在100。C油浴中加熱4小時，反應結束后冷卻到室溫，濃縮干燥后得到白色固體，將所得固體溶于水中，調節pH至5.5，過濾分離沉淀即得到6-肼基吡啶-3-羧酸；將(tBuOCO)20加入到上一步驟所得6-肼基吡啶-3-羧酸和三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，其中，(tBuOCO)20、6-肼基吡啶-3-羧酸和三乙胺的摩爾比為1:1:1.2，待反應混合液均勻后，繼續在室溫下攪拌反應16小時，再經過除雜和干燥處理，得到6-叔丁氧羰基肼基吡啶-3-甲酸；將等摩爾的上一步驟制備的6-叔丁氧羰基肼基吡啶-3-甲酸、N,N-二環乙基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺在N，N-二甲基甲酰胺中反應16小時后過濾、濃縮、純化后得到琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡淀-3-甲酸。2)"mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的合成用放射性高锝酸鹽(99mTc04')與步驟1)制得的HYNIC-MPP以及其他配體在還原劑的存在下反應制備得到所述的放射性99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，具體方法如下將還原劑、步驟l)制得的HYNIC-MPP配體和其他配體分別配置成溶液，與高锝酸根"mTc(V淋洗液一起混合均勻，在20~100°C下反應10~50分鐘，得到產物"mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪配合物；其中，還原劑HYNIC-MPP:其他配體的重量比為1~5:5~10:20-300，因高锝酸根"mTcCV為放射性示蹤量，其化學量可以不考慮；所述還原劑為將高價锝(99mTcVII(V)還原為低價锝的常規化學試劑；所述其他配體為NTA、tricine、bicine或HEDTA中的一種。上述方法中，所述高锝酸根""^c(V淋洗液可從醫用99Mo/99mTc發生器獲得；所述還原劑可以是SnCl2'2H20或Na2S204等；所述反應物反應時間優選30分鐘；所述還原劑HYNIC-MPP:其他配體的重量比優選1:4:100;起始反應物以及其他配體NTA、tricine、bicine、HEDTA等均可在市場上購得。本發明的再一目的是提供一種所述的配合物作為5-HT"腦受體顯像劑的應用。與現有技術相比，本發明提供的放射性99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物具有以下有益效果-1.與現有技術中的["F]MPPF，["C]WAY-100635等可作為正電子顯像劑的配合物相比，本發明配合物具有制法簡單、制備和使用的成本低等優點。一方面，放射性核素99mTc方便易得、價格便宜；另一方面，本發明配合物用作5-HT,A腦受體顯像劑時，所用的SPECT顯像設備也要比正電子顯像劑所用的PET現象設備便宜且更加普及，后者使用成本大約是前者的10~20倍。2.與現有技術中的其他"mTc標記的各類可以作為5-HT^受體顯像劑的配合物相比，本發明配合物具有更優良的生物性能，主要體現為以下幾點2.1本發明的配合物在受體含量豐富的海馬中有較高的攝取，而在受體含量較低的小腦中攝取低，因而獲得了較高的海馬/小腦比值(靶/非靶比值)，有以下實驗為證2丄1.本發明實施例3制備的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4在小鼠腦中的區域分布實驗按實施例3制備好放射化學純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液。正常的昆明小鼠12只(體重約為18~20克)，分3組，分別從小鼠的尾靜脈注射0.1mL所述的標記配合物(約0.74MBq)，分別于注射后2min、60min和120min斷頭處死小白鼠。取出小腦、海馬等有關組織和器官，擦凈后稱重，并測定放射性計數，計算各組織的每克百分注射劑量(％ID/g)，百分之一注射劑量的計算是取O.lmL(注射量)配合物溶液，稀釋至100倍后再分別取0.1mL于三支小試管中，在測量組織放射性計數的同時測量其放射性計數，百分之一劑量為三支小試管中放射性計數的平均值。每次實驗每組取3只小鼠平均數據。實驗結果列于表I。表199mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4腦區域分布實驗結果(％ID/g±SD，n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表l數據可以看出，在5-HT,A受體含量最高的海馬組織區域，本發明實施例3制備的配合物攝取值也最高(注射后2min達到1.84%ID/g)。且放射性配合物在海馬組織中的清除也很慢，注射后60min，海馬攝取為1.65%ID/g，注射后120min，仍有84%的放射性留在海馬中。從局域分布實驗數據還可以看出，本發明實施例3制備的放射性配合物在5-HTiA受體分布較少的小腦區域，放射性攝取也低，注射后2min的攝取僅為0.59%ID/g。注射后2min時海馬和小腦中的放射性攝取比值為3.12，注射后60min時比值達到4.46，顯示出很高的耙/非靶比值。由此可見本發明所述的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物在腦中的放射性分布與5-HT^受體的分布具有很高的一致性。2丄2.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的腦區域分布抑制實驗按實施例3制備好放射化學純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液。正常的昆明小鼠12只(體重約為18-20克)，分3組，分別從小鼠的尾靜脈注射O.lmL標記配合物(約0.74MBq)和8-OH-DPAT(8-羥基-丙胺-四氫柰，5-HT,A受體激動劑)的混合物，注入8-OH-DPAT的劑量為10毫克每千克動物體重(10mg/kg)。分別于注射后2min、60min和120min斷頭處死小白鼠。取出小腦、海馬等組織，擦凈后稱重，并測定放射性計數，計算各組織的每克百分注射劑量(％ID/g)，百分之一注射劑量的計算是取O.lmL(注射量)配合物溶液，稀釋至100倍后再分別取0.1mL于三支小試管中，在測量組織放射性計數的同時測量其放射性計數，百分之一劑量為三支小試管中放射性計數的平均值。每次實驗每組取3只小鼠的平均數據。實驗結果列于表2。表2.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4腦區域分布抑制_實驗結果(％ID/g±SD，n=3)_組織_注射后時間/min____^_120腦其余部分0.34±0.060.30±0.050.27±0.04小腦0.50土0.160.35±0.150.32±0.08海馬0,53±0.290.70±0.041.12±0.13海馬/小腦_^_;52_3.5注射5-HT,A受體激動劑(8-OH-DPAT)用于抑制受體后，受體含量豐富的海馬組織初始攝取明顯降低，由未抑制時的1.84MID/g降為0.53y。ID/g。注射后60min和120min，海馬攝取也有所降低。抑制前后，受體含量低的小腦攝取變化不大，抑制前后攝取值分別為0.59n/。ID/g和0.50MID/g。由此可見，本發明所述的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物對5-HT,A受體具有較高的特異性親和。2.2本發明的配合物在其它臟器和組織中攝取較低或者清除很快，有以下實驗為證2.2.1.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4在小鼠體內的生物分布按實施例3制備好放射化學純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液。正常的昆明小鼠12只(體重約為18-20克)，分3組，分別從小鼠的尾靜脈注射0.1mL(約1.11MBq)配合物溶液，然后于注射后不同時間(2120min)將小鼠斷頭處死。取其血、心、肝、肺、腎和腦等有關組織和器官，擦凈后稱重，并在井型Y探頭中測其放射性計數，計算各組織的每克百分注射劑量(%ID/g)，百分之一注射劑量的計算是取O.lmL(注射量)配合物溶液，稀釋至100倍后再分別取0.1mL于三支小試管中，在測量組織放射性計數的同時測量其放射性計數，百分之一劑量為三支小試管中放射性計數的平均值。每次實驗每組取3只小鼠的平均數據，生物分布結果列于表3中。表3.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的生物分布結果(％ID/g±SD,n=3)注射后時間/min從表3中數據可以看出，"，c-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物在腎中的代謝很快，注射后60min約60。/。的放射性被清除。該配合物的初始血本底較高，但是清除速度也很快，注射后60min約70%的放射性己從血液中清除。而99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的初始腦攝取較高(0.60%ID/g)，且腦滯留較好(注射后60min攝取仍為0.38%ID/g)。這使得使用本顯像劑進行顯像時可獲得較高質量圖像。總之，上述生物分布實驗結果證明，本發明所述的"mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物與現有技術相比，既具有優良的生物性能，又具有較低的制備和使用成本，非常適合用作5-HTtA受體顯像劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>具體實施例方式以下通過具體的實施例可使本發明得到更清楚地說明，但本發明并不局限于以下實施例。實施例1.按照以下步驟制備配體之一是式(A)所示的n取3的化合物HYNIC-MPP3，且其他配體為HEDTA的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP3配體的合成1.1)將鄰苯二甲酰亞胺鉀(4.003g，0.022mol)和1,3-二溴丙垸(11.151g，0.055mol)加入到50mL的三頸燒瓶中，在30mL乙腈中加熱回流5小時，反應過程中溶液為白色渾濁液。反應結束后，過濾，將濾液濃縮得淺黃綠色液體，加入8mL甲醇，在-18。C下析出晶體約2.010g,產率為24°/。。1.2)取步驟l.l)得到的結晶1.021g(4mmo1)，在50mL的三頸燒瓶中加入2-甲氧基-苯基哌嗪鹽酸鹽0.912g(4mmo1)和〖2<:031.108g(4mmo1)。在乙腈中回流一段時間后，溶液變為乳黃色。反應6小時結束，過濾，取濾液濃縮，得到黃色的黏稠的油狀液體，用200-300目的硅膠柱進行純化，展開劑為乙酸乙酯石油醚=3:2，最后得到鮮黃色的固體，產率為39%。1.3)將步驟1.2)得到的鮮黃色固體0.551g(1.5mmol)和co=80%N2H4'H20(水合肼)0.1g(2mmo1)加入到25mL的三頸燒瓶中，在20mL乙醇中回流3小時。反應中有白色的絮狀物生成，反應結束后，用濃鹽酸調pH至l左右，除去沉淀物，將濾液用3mol/LNaOH溶液調pH至IO左右，然后用CHCl3萃取，將有機相合并，用無水Na2S04干燥過夜，濃縮得到0.19g淺黃色油狀物即MPP3(n=3)，產率為48%，產物經過^-NMR確證。1.4)將103mg按照現有方法制備的琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(0.3mmo1)和70mg步驟1.3)制備的MPP3(0.3mmol)溶于經過無水處理的四氫呋喃中，室溫反應約24小時。反應結束后，液體濃縮為白色固體，并溶于少量的CH2Cl2中，用硅膠制備板進行純化，展開劑為乙酸乙酯甲醇=1:1，最后得到約31mg產物HYNIC-MPP3，產率為18%，并經過紅外、核磁、質譜的確證。合成的產物HYNIC-MPP3的熔點為104.9-106.4。C。此夕卜，化合物還經過紅外、核磁共振氫譜和質譜的確認，譜圖分析如下IR圖譜在1715cm-l有羰基特征吸收峰。'H-NMR(500MHz,CDC13):8.16(s，lH);8.06(d,lH);7.02(s,lH);6.96(s,2H);6.90(d，lH);6.88(d，lH);3.88(s，3H);3.60(s，2H);3.15(s,3H);2.78(s，3H);2.69(3H);2.19(s，lH);1.87(s，2H);1.47(s,9H)。質譜m/z=121處有一主峰(-C6H5CONHCH2-);m/z二136處有一次峰(-NHNHC6H5CONH-)。2)配合物的制備2.1)溶液配制①稱取50mgHEDTA作為其他配體置于10mL的青霉素小瓶中，加入1mL生理鹽水溶解，配成50mg/mL的共配體溶液；②稱取8mgSnClr2H20置于青霉素小瓶中，溶于0.1mL濃鹽酸中，再稀釋至4mL，配成濃度為2mg/mL的還原劑溶液；③稱取2mg步驟1)制備的HYNIC-MPP3配體，加入0.1mL的三氟乙酸(TFA)，反應2小時后，加入0.9mL生理鹽水，配成2mg/mL配體溶液。2.2)配合物的合成取100步驟2.1)③制備的配體溶液置于10mL青霉素小瓶中，加入25步驟2.1)②制備的還原劑(SnCl2.2H20)溶液和100^L步驟2.1)①制備的共配體(HEDTA)溶液，調節pH至67，加入約18.5-185兆貝可(MBq)從醫用"Mo/"，c發生器獲得的"mTc(V淋洗液，室溫反應30min，即得到本發明配體之一是式(A)所示的n取3的化合物，且其他配體為HEDTA的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，用99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP3表示。實施例2.按照以下步驟制備配體之一是式(A)所示的n取3的化合物HYNIC-MPP3，且其他配體為tricine的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP3配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體HYNIC-MPP3。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中作為其他配體的HEDTA用tricine代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的反應物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，只是其中調節溶液pH值后的反應條件為60。C下反應10分鐘，得到的配合物用99mTc-tricine/HYNIC-MPP3表示。實施例3.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取4的化合物HYNIC-MPP4，且其他配體為HEDTA的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP4配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體，只是將其中所用的1，3-二溴丙垸由相同摩爾數的1,3-二溴丁垸代替。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是所用的配體HYNIC-MPP3用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP4配體代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，只是其中調節溶液pH值后的反應條件為40。C下反應50分鐘，得到的配合物用99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4表示。對99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的性能測定描述如下1.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的HPLC分析高效液相分析的淋洗條件:A相為含0.1%TFA的水溶液，B相為含0.1%TFA的乙腈。淋洗梯度0—15min:100%B(0%A)—0%B(100%A);15.01—30min:0%B(100%A)—50%B(50%A);30.01—50min:50%B(50%A)—100%B(0%A)。HPLC分析結果在該淋洗體系中99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的保留時間為9.6min。以此計算產物的放射化學純度大于95%,滿足一般放射性藥物對放化純的要求。2.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的脂水分配系數測定配制0,025mol/LKH2P(V溶液，加入適量NaOH,調節pH值為7.4，得到PB緩沖溶液，加入與之等體積的正辛醇，充分振蕩后室溫靜置一天以上。取上層正辛醇2.0mL及下層PB緩沖液1.9mL加入離心試管中，再取0.1mL(約1.11MBq)按實施例3制備好放射化學純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液加入這只離心試管中，然后用渦旋混合器振蕩3~5分鐘，充分混勻使體系達到平衡，離心5分鐘，使水相和有機相分開，分別取O.lmL有機相和水相，用Y計數器測量其放射性活度，每個樣品平行測定3次，計算分配系數P及LogP值。結果表明99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4為水溶性配合物(脂水分配系數P為0.02，LogP為-1.82)。3.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的體外穩定性測定將按實施例3制備好的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液在室溫下放置不同時間(l、2、3、4、5和6小時)，然后進行HPLC分析，計算放射化學純度。實驗結果表明"mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4在室溫下可穩定存在6小時以上，其外觀和放射化學純度均無明顯變化。4.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的電荷性質測定通過紙電泳實驗測定配合物的電荷性質。支持體新華一號濾紙；電泳液:0.025mol/LPB(pH-7.4)緩沖液。按實施例3制備好放射化學純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液，用毛細管點樣于預處理過的新華一號濾紙中間。將PB緩沖溶液注入電泳槽內，將已點樣的新華一號濾紙條懸空置于正負極間，打開電源，調節電壓至150V。電泳進行3小時后取出電泳紙條，測定其放射性計數分布。實驗結果表明90%以上的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物滯留在原點，顯示配合物可能為電中性的。實施例4.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取1的化合物HYNIC-MPP1，且其他配體為tricine的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP1配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體，只是將其中所用的1，3-二溴丙烷由相同摩爾數的1,3-二溴甲烷代替。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中所用的配體HYNIC-MPP3用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP1配體代替，且所用的其他配體HEDTA用tricine代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，得到的配合物用"，c-tricine/HYNIC-MPPl表示。實施例5.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取6的化合物HYNIC-MPP6，且其他配體為NTA的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP6配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體，只是將其中所用的1，3-二溴丙垸由相同摩爾數的1,3-二溴己垸代替。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中所用的HYNIC-MPP3配體用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP6配體代替，且所用的其他配體HEDTA用NTA代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，得到的配合物用"mTc-NTA/HYNIC-MPP6表示。實施例6.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取4的化合物HYNIC-MPP4，且其他配體為bidne的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP4配體的合成按照實施例3中步驟1)所述的方法合成HYNIC-MPP4配體。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中所用的配體HYNIC-MPP3用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP4配體代替，且所用的其他配體HEDTA用bicine代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，得到的配合物用"mTc-bicine/HYNIC-MPP4表示。權利要求1.一種放射性99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，其特征在于它以99mTc為中心核；配體之一是2-甲氧基苯基哌嗪類化合物，結構如式(A)所示，其中n取1～6的整數，表示碳鏈長度為C1～C6；其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。id="icf0001"file="S2007103040848C00011.gif"wi="123"he="28"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.權利要求1所述的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，其特征在于所述的2-甲氧基苯基哌嗪類配體中，n取4，表示碳鏈長度為C4。3.權利要求1或2所述的任一99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，其特征在于所述其他配體是羥乙基乙二胺三乙酸。4.權利要求1所述的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的制備方法，包括以下步驟1)所述2-甲氧基苯基哌嗪類配體的合成1.1)將鄰苯二甲酰亞胺鉀和1，3-二溴烷烴按照2:5的摩爾比混合后在30mL乙腈中加熱回流5小時，然后過濾并將所得濾液濃縮，在濃縮濾液中加入8mL甲醇，冷卻析出晶體；其中，所述1,3-二溴垸烴的碳鏈長度為C1C6;1.2)將步驟1.1)制備的晶體、2-甲氧基-苯基哌嗪鹽酸鹽和碳酸鉀按照等摩爾比混合后在乙腈中回流6小時，然后過濾并濃縮所得濾液，再將濾液用硅膠柱純化；1.3)將步驟1.2)得到純化的濾液和co=80%的水合肼按照3:4的摩爾比混合后在乙醇中回流3小時，然后調節溶液pH至1，過濾并將濾液pH調至10左右，萃取并合并有機相，干燥濃縮后得到2-甲氧基苯基哌嗪基烷胺類化合物;1.4)將等摩爾的琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸和步驟1.3)得到的2-甲氧基苯基哌嗪基烷胺類化合物溶于經無水處理的四氫呋喃中，在室溫下反應24小時，將反應后的溶液濃縮、純化后，得到所述2-甲氧基苯基哌嗪類酉己體；2)"mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的合成將還原劑、步驟1)制得的2-甲氧基苯基哌嗪類配體和其他配體分別配置成溶液，與高锝酸根""^Tc04'淋洗液一起混合均勻，在20-100。C下反應1050分鐘，得到產物即為"mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物；其中，還原劑2-甲氧基苯基哌嗪類配體其他配體的重量比為1~5:5~10:20300，因高锝酸根"mTc(V為放射性示蹤量，其化學量不考慮；所述還原劑為能將高價锝還原為低價锝的常規化學試劑；所述其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。5.權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述高锝酸根99mTc04'淋洗液從醫用99Mo/99mTc發生器獲得。6.權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述的將2-甲氧基苯基哌嗪類配體和其他配體制備成溶液是制備成水性溶液。7.權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述還原劑為SnCl2.2H2C^Na2S204。8.權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述反應物反應時間為30分鐘。9.權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述還原劑2-甲氧基苯基哌嗪類配體其他配體的重量比為1:4:100。10.權利要求1中所述的99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物作為5-HT^腦受體顯像劑的應用。全文摘要本發明涉及一種放射性^99mTc標記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，它以^99mTc為中心核；配體之一是2-甲氧基苯基哌嗪類化合物，結構如式(A)所示，其中n取1～6的整數，表示碳鏈長度為C1～C6；其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。該配合物可用作5-HT_1A腦受體顯像劑，其具有制備簡單、價格便宜以及靶/非靶比值較高等優點。本發明還涉及所述配合物的制備方法和作為5-HT_1A腦受體顯像劑的應用。文檔編號C07F13/00GK101182333SQ20071030408公開日2008年5月21日申請日期2007年12月25日優先權日2007年12月25日發明者唐志剛,燕龐,張俊波,張現忠,艷林,王學斌,范衛衛,潔陸申請人:北京師范大學