專利名稱：沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，屬于化學制藥領域。
背景技術：
高血壓是最常見的一類心腦血管疾病。近年來，隨著國內人民生活水平的日益提高，心血管疾病已逐漸發展成為嚴重威脅人們生命的隱形殺手，因此，國內沙坦類藥物的需求也持續升溫。目前中國抗高血壓藥物市場上，沙坦類藥物是一類血管緊張素II受體拮抗劑，與普利類血管緊張素I受體拮抗劑、地平鈣離子拮抗劑相比，具有降壓平穩、療效強、安全性好、副作用低、患者依從性好等優點，目前已經成為國外治療高血壓藥物的一線首選藥物。目前已有咀嚼片、膠囊等多種劑型的沙坦類藥物在銷售。沙坦類藥物在中國抗高血壓藥物市場中將占據越來越重要的位置，具有良好的市場前景。
坎地沙坦是一種新型血管緊張素II(AngII)受體拮抗劑，化學名為2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，由于其副作用小，在抗高血壓市場上引起了廣泛的關注。目前文獻報道主要有兩種制備方法用于生產該藥物 方法一
該方法有如下缺點 (1)合成路線較長，最后產品的收率較低； (2)所用到的關鍵中間體(I)要得到96％以上純度須經過三次以上的重結晶，生產效率低，難度大，成本高；因其溴離子與三苯甲基在坎地沙坦藥物中都不需要，因而其原子利用率僅為42％，原子經濟性小。被脫保護的三苯基甲醇在藥物中還會形成雜質。
方法二
該方法有如下缺點 (1)合成路線較長，最后產品的收率較低； (2)在四氮唑成環反應過程中，用氯代三烷基錫做催化劑，由于該類物質極其危險，遇水遇氧易燃易爆，并且有毒，增加了有毒物質在藥物中的殘留，也不利于生產和勞動保護。
發明內容
本發明的目的是提供一種沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，該制備方法可以解決上述兩種制備方法所帶來的技術缺陷問題。
本發明的技術解決方案包括以下步驟縮合反應→還原反應→環合反應→水解反應，其合成路線為
其中R1為氫或羧基保護基，R2為氫或四氮唑保護基。
本發明的縮合反應(1)為化合物(II)和化合物(III)在溶液體系下分水縮合生成亞胺化合物(IV)；此反應是平衡過程，反應可以通過連續分水完成，共沸除水所用帶水劑有烷烴的甲苯、苯、二甲苯或環己烷；鹵代烴的氯苯、二氯苯、氟苯或溴苯；醇類的乙醇、丙醇、丁醇或異丙醇；反應也可以用除水劑除水，除水劑有有機酸酐；硅鋁酸鹽的分子篩、硅膠或氧化鋁；五氧化二磷、氧化鈣；硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鈣；氯化鈣或硝酸鎂。
本發明的還原反應(2)為化合物(IV)通過還原亞胺基和硝基得到化合物(V)；還原反應通過加氫或供氫體一步還原，加氫還原催化劑為鎳、鈀、氯化鈀、鉑或氧化鉑，反應溶劑有醇類的甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；水；醇和水的混合溶液。
本發明的還原反應(2)分兩步進行，分別用還原劑還原亞胺基和硝基
本發明還原亞胺基的還原劑為堿金屬硼氫化物的硼氫化鈉或硼氫化鉀，堿土金屬硼氫化物的硼氫化鈣，堿金屬氰基硼氫化物的氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰，溶劑為醇類的甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或乙二醇；還原硝基為胺基的還原劑為金屬的鐵、鋅或錫，還原性金屬鹽的多硫化鈉、二氯化錫或亞硫酸鈉，溶劑有水、水和醇的混合溶液，所用醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或乙二醇。
本發明環合反應(3)中化合物(V)與原碳酸四乙酯在酸性條件下反應成化合物(VI)。
本發明所述的R1，R2均為氫，則不用進行水解反應(4)。
本發明所述的R1為氫，R2為四氮唑保護基，則在酸性條件下脫掉R2保護基。
本發明所述的R1為羧基保護基，R2為氫，則在堿性條件下脫掉R1保護基。
本發明所述的R1為羧基保護基，R2為四氮唑保護基，則先在酸性條件下脫掉R2保護基，再在堿性條件下脫掉R1保護基；或先在堿性條件下脫掉R1保護基，再在酸性條件下脫掉R2保護基。
本發明具有以下有益效果 (1)合成路線簡短，并且每步都為常規單元反應，反應簡便，收率高； (2)反應過程中用到的中間體(III)5-(4’-甲酰基聯苯-2-基)-1H-四氮唑純度好(主含量可達到99％以上)，原子利用率高達95％以上，比方法一的關鍵中間體(I)原子利用率高出了2.24倍。
(3)由于反應過程簡捷，中間體(III)純度高，不僅避免了有毒物質在藥物中的殘留，還減少了廢物排放，實現清潔生產。
具體實施例方式 1、過程中的R1為氫或羧基保護基，R2為氫或四氮唑保護基。
相應的羧基保護基(R1)選自本領域中公知的那些保護基。特別地，R1選自C1-C7-烷基，如甲基、乙基或叔-C4-C7-烷基，尤其是叔丁基；被苯基單一、二或三取代的C1-C2-烷基，如芐基或二苯甲基，其中苯環未被取代或被一個或多個、例如兩個或三個殘基取代，所述殘基例如選自C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；皮考啉基；胡椒基；烯丙基；肉桂酰基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基；芐氧基甲基。可提及的優選保護基為甲基和乙基。
相應的四氮唑保護基(R2)選自本領域中公知的那些保護基。特別地，R2選自叔-C4-C7-烷基，尤其是叔丁基；被苯基單一、二或三取代的C1-C2-烷基，如芐基、二苯甲基和三苯甲基，其中苯環未被取代或被一個或多個、例如兩個或三個殘基取代，所述殘基例如選自C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；皮考啉基；胡椒基；烯丙基；肉桂酰基；甲硅烷基，如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基，例如三甲基-甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基-甲硅烷基，或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基，例如二甲基-苯基-甲硅烷基；C1-C7-烷基-磺酰基；芳基磺酰基如苯基磺酰基，其中苯環未被取代或被一個或多個、例如兩個或三個殘基取代，所述殘基例如選自C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基，C2-C8-烷酰氧基；鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；C2-C8-烷酰氧基如乙酰基或戊酰基；和酯化的羧基；C1-C7-烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；和烯丙氧基羰基。可提及的優選保護基有叔丁基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基。
2、縮合反應(1)化合物(IV)的制備 化合物(II)和化合物(III)在溶液體系下分水縮合生成亞胺化合物(IV)。此反應是平衡過程，反應可以通過連續分水以完成反應，比如共沸除水，所用帶水劑有烷烴，如甲苯、苯、二甲苯、環己烷；氯代烴，如氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯；醇類，如乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇。反應也可以用除水劑除水，所用到的有有機酸酐；硅鋁酸鹽，如分子篩、硅膠、氧化鋁；無機氧化物，如五氧化二磷、氧化鈣；硫酸鹽，如硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鈣；以及氯化鈣、硝酸鎂。
3、還原反應(2)化合物(V)的制備 化合物(IV)通過還原亞胺基和硝基得到化合物(V)。反應通過加氫實現，加氫還原催化劑有鎳、鈀、氯化鈀、鉑、氧化鉑。所用反應溶劑有醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、甘油；水也可作為還原溶劑，醇和水的混合溶劑。
此反應過程也可以分兩步實現
還原反應(2′)化合物(VIII)的制備 亞胺的還原所用的還原劑為堿金屬硼氫化物如硼氫化鈉或硼氫化鉀、堿土金屬硼氫化物如硼氫化鈣、堿金屬氰基硼氫化物如氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰用作還原劑，則優選極性溶劑，例如醇，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇。
如果將氫或供氫體作為還原劑，在金屬及其氧化劑催化下，于極性溶劑中還原。
還原反應(2″)化合物(V)的制備 還原硝基為胺基所用到的還原劑有金屬，如鐵、鋅、錫；還原性金屬鹽，如多硫化鈉、二氯化錫、亞硫酸鈉。則優選的溶劑有水；水和醇的混合溶液，所用醇有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇。
還原也可以是均相或多相反應，如果在多相反應中進行，可加入相轉移催化劑季銨鹽類，如四甲基溴化銨，四丁基溴化銨，芐基三乙基氯化銨，十六烷基三甲基溴化銨，四苯基溴化鏻。
如果將氫或供氫體作為還原劑，在金屬及其氧化劑催化下，于極性溶劑中還原。
4、環合反應(3)化合物(VI)的制備 化合物(V)與原碳酸四乙酯反應成咪唑環，反應體系用酸作催化劑無機酸，如硫酸、氯化氫、氟化氫；路易斯酸，如三氟化硼、三氯化鋁、氯化錫、氯化鋅、氯化鐵；固體超強酸和有機酸如醋酸。其中醋酸、氯化氫、三氟化硼較優。
溶劑可以用惰性溶劑如烴類、醚類、氯代烴，也可以直接用原碳酸四乙酯作溶劑。
5、水解反應(4)化合物(VII)的制備 水解反應分下列四種情況而定 (1)若R1，R2均為氫，則不用進行水解反應。
(2)若R1為氫，R2為四氮唑保護基。
水解反應須在酸性條件下進行，所用的酸有無機酸，如硫酸、鹽酸、氫溴酸；有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、對甲苯磺酸、草酸。較優的酸為鹽酸、乙酸。反應溶劑為水，或者有機溶劑和水的混合溶劑，所用到的有機溶劑有醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、甘油；醚類，如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚；還有其它水溶性溶劑如丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。反應可以是均相反應，也可以是多相反應。如果兩相反應，可以加入相轉移催化劑季銨鹽類，如四甲基溴化銨，四丁基溴化銨，芐基三乙基氯化銨，十六烷基三甲基溴化銨，四苯基溴化鏻。
(3)若R1為羧基保護基，R2為氫。
水解反應在堿性條件下進行，所用到的堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、硫化鈉。我們優選的堿為氫氧化鈉。所用的溶劑為水，或者有機溶劑和水的混合溶劑所用有機溶劑有醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、甘油；醚類，如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚。還有其它水溶性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。反應可以是均相反應，也可以是多相反應。如果兩相反應，可以加入相轉移催化劑季銨鹽類，如四甲基溴化銨，四丁基溴化銨，芐基三乙基氯化銨，十六烷基三甲基溴化銨，四苯基溴化鏻。
(4)若R1為羧基保護基，R2為四氮唑保護基。
如果羧基，四氮唑都已被保護，則先按上述(2)的方法去掉四氮唑保護基，再按上述(3)的方法去掉羧基保護基；或者先按上述(3)的方法去掉羧基保護基，再按上述(2)的方法去掉四氮唑保護基。
實施例1 (1)縮合反應2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]亞甲氨基]-3-硝基苯甲酸的制備
在40g氫氧化鈉水溶液(濃度12.5％，0.125mol)中加入2-氨基-3-硝基苯甲酸9.1g(0.05mol)，5-(4′-甲酰基聯苯-2-基)-1H-四氮唑12.5g(0.05mol)，攪拌10min后得透明溶液。真空減壓蒸發此溶液，殘留的水分加入異丙醇共沸除去。所得固體殘余物(亞胺)用無水乙醇溶解，直接進行下步還原反應。
(2)還原反應2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸的制備
在高壓釜中加入上步所制得的亞胺乙醇溶液，加入0.5gPd-C固體(鈀含量5％)，升溫至60℃，通氫氣至壓力為5atm，反應體系不再消耗氫氣時，停止反應。蒸掉乙醇，加入40ml水使固體溶解，用鹽酸調節Ph＝6～7，析出固體，抽濾，濾餅用水洗滌，烘干得到2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸。
(3)環合反應2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)的制備
將醋酸3g(0.05mol)，2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸19.3g(0.05mol)和原碳酸四乙酯(25ml，0.12mol)混合，于80℃攪拌反應，反應畢，回收原碳酸四乙酯，固體用水洗，然后用乙醇-乙酸乙酯重結晶得白色固體2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。
實施例2 (1)縮合反應2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]亞甲氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制備
在30mlN，N-二甲基甲酰胺和10ml甲苯混合溶液中加入2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯9.8g(0.05mol)，5-(4′-甲酰基聯苯-2-基)-1H-四氮唑12.5g(0.05mol)，升溫回流甲苯帶水，當反應完畢后，蒸出甲苯和N，N-二甲基甲酰胺，在殘留的固體(亞胺)中加入40ml無水甲醇溶解，用于下一步還原反應。
(2)還原反應2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制備
分兩步還原來制備 (a)2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制備
把上述亞胺的甲醇溶液降溫至0～5℃，攪拌下分批加入硼氫化鉀0.8g(0.015mol)，加畢，攪拌30min，檢測還原完畢后，蒸出甲醇，加入40ml水，用鹽酸調節Ph＝5～6，抽濾，固體用水洗滌，烘干得到2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
(b)2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制備 在150ml2M的鹽酸中加入70ml甲醇，氯化亞錫38g(0.2mol)，2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯21.5g(0.05mol)，加熱升溫到70-80℃反應，反應畢，蒸掉甲醇，調節溶液Ph＝6～7，用70ml乙酸乙酯萃取，有機相干燥，蒸掉乙酸乙酯，重結晶得2-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯。
(3)環合反應2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備
將硫酸4.9g(0.05mol)，2-[[2′-(IH-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯20g(0.05mol)和原碳酸四乙酯(25ml，0.12mol)混合，于80℃攪拌反應，反應畢，減壓回收原碳酸四乙酯，剩下的固體直接用于下步水解反應。
(4)水解反應2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)的制備
在上述環合所得固體(2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯約0.05mol)中加入40g氫氧化鈉溶液(濃度15％，0.15mol)，升溫60～70℃水解，反應完畢后，降至室溫，用鹽酸調節Ph＝2～3，析出固體，抽濾，固體水洗，然后用乙醇-乙酸乙酯重結晶得白色固體2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。
實施例3 (1)縮合反應2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]亞甲氨基]-3-硝基苯甲酸的制備
在30ml N，N-二甲基甲酰胺和10ml甲苯混合溶液中加入2-氨基-3-硝基苯甲酸9.1g(0.05mol)，5-(4′-甲酰基聯苯-2-基)-1H-三苯甲基-四氮唑24.6g(0.05mol)，升溫回流甲苯帶水，當反應完畢后，蒸出甲苯和N，N-二甲基甲酰胺，在殘留的固體(亞胺)中加入40ml無水甲醇溶解，用于下一步還原反應。
(2)還原反應2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸的制備
分兩步還原來制備 (a)2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸的制備
把上述亞胺的甲醇溶液降溫至0～5℃，攪拌下分批加入硼氫化鉀0.8g(0.015mol)，加畢，攪拌30min，檢測還原完畢后，蒸出甲醇，加入40ml水，用鹽酸調節Ph＝5～6，抽濾，固體用水洗滌，烘干得到2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸。
(b)2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制備
在150ml水中加入氫氧化鈉2g(0.05mol)，硫化鈉11.7g(0.15mol)，2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸32.9g(0.05mol)，加熱升溫到60～70℃反應，反應畢，蒸掉甲醇，鹽酸調節溶液Ph＝6～7，用70ml乙酸乙酯萃取，有機相干燥，蒸掉乙酸乙酯，重結晶得2-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸。
(3)環合反應2-乙氧基-1-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸的制備
將三氟化硼1.9g(0.05mol)，2-[[2′-((1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸31.4g(0.05mol)和原碳酸四乙酯(25ml，0.12mol)混合，于80℃攪拌反應，反應畢，減壓回收原碳酸四乙酯，剩下的固體直接用于下步水解反應。
(4)水解反應2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦)的制備
在上述環合所得固體(2-乙氧基-1-[[2′-(1H-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸約0.05mol)中加入50ml丙酮，10ml水，5ml鹽酸(2mol/L)，升溫回流水解，反應完畢后，蒸掉丙酮，加入40g氫氧化鈉溶液(濃度15％，0.15mol)，加入50ml甲苯萃取不溶物，水相用鹽酸調節Ph＝2～3，析出固體，抽濾，固體水洗，然后用乙醇-乙酸乙酯重結晶得白色固體2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。
本發明不限于這些公開的實施例，本發明將覆蓋技術方案所描述的范圍，以及權利要求范圍的各種變型和等效變化，在不偏離本發明的技術解決方案的前提下，對本發明所作的本領域技術人員容易實現的任何修改或改進均屬于本發明所要求保護的范圍。
權利要求
1.一種沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于該制備方法包括以下步驟縮合反應→還原反應→環合反應→水解反應，其合成路線為
其中R1為氫或羧基保護基，R2為氫或四氮唑保護基。
2.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于縮合反應(1)為化合物(II)和化合物(III)在溶液體系下分水縮合生成亞胺化合物(IV)；此反應是平衡過程，反應可以通過連續分水完成，共沸除水所用帶水劑有烷烴的甲苯、苯、二甲苯或環己烷；鹵代烴的氯苯、二氯苯、氟苯或溴苯；醇類的乙醇、丙醇、丁醇或異丙醇；反應也可以用除水劑除水，除水劑有有機酸酐；硅鋁酸鹽的分子篩、硅膠或氧化鋁；五氧化二磷、氧化鈣；硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鈣；氯化鈣或硝酸鎂。
3.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于還原反應(2)為化合物(IV)通過還原亞胺基和硝基得到化合物(V)；還原反應通過加氫或供氫體一步還原，加氫還原催化劑為鎳、鈀、氯化鈀、鉑或氧化鉑，反應溶劑有醇類的甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；水；醇和水的混合溶液。
4.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于還原反應(2)分兩步進行，分別用還原劑還原亞胺基和硝基
5.根據權利要求4所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于還原亞胺基的還原劑為堿金屬硼氫化物的硼氫化鈉或硼氫化鉀，堿土金屬硼氫化物的硼氫化鈣，堿金屬氰基硼氫化物的氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰，溶劑為醇類的甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或乙二醇；還原硝基為胺基的還原劑為金屬的鐵、鋅或錫，還原性金屬鹽的多硫化鈉、二氯化錫或亞硫酸鈉，溶劑有水、水和醇的混合溶液，所用醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或乙二醇。
6.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于環合反應(3)中化合物(V)與原碳酸四乙酯在酸性條件下反應成化合物(VI)。
7.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于所述的R1，R2均為氫，則不用進行水解反應(4)。
8.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于所述的R1為氫，R2為四氮唑保護基，則在酸性條件下脫掉R2保護基。
9.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于所述的R1為羧基保護基，R2為氫，則在堿性條件下脫掉R1保護基。
10.根據權利要求1所述的沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，其特征在于所述的R1為羧基保護基，R2為四氮唑保護基，則先在酸性條件下脫掉R2保護基，再在堿性條件下脫掉R1保護基；或先在堿性條件下脫掉R1保護基，再在酸性條件下脫掉R2保護基。
全文摘要
本發明屬藥物合成，具體涉及一種沙坦類治療高血壓藥物坎地沙坦的制備方法，該制備方法包括以下步驟縮合反應→還原反應→環合反應→水解反應。本發明方法合成路線簡短，并且每步都為常規單元反應，反應簡便，收率高；反應過程中用到的中間體純度好，原子利用率高；由于反應過程簡捷，中間體純度高，不僅避免了有毒物質在藥物中的殘留，還減少了廢物排放，實現清潔生產。
文檔編號C07D403/00GK101200464SQ20071019094
公開日2008年6月18日 申請日期2007年12月4日 優先權日2007年12月4日
發明者王俊華, 林雁飛 申請人:王俊華