一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法

專利名稱：一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法
技術領域：
本發明涉及化工、制藥和食品等領域，尤其涉及一種酮將酸酯還原制備 氨基酸的新方法。
背景技術：
氨基酸是一種十分重要的營養物質，是生物體不可缺少的營養成分之 一，同時氨基酸也廣泛地應用于食品、制藥、飼料等工業。
氨基酸包括組成生物體及參與生物代謝的天然氨基酸和非天然氨基酸 兩類。非天然氨基酸一般是人工設計的結果。隨著氨基酸、多肽、蛋白質在 生命活動中的作用的研究日趨深入，特別是越來越多的具有生物活性多肽的 發現，對氨基酸，特別是含特殊結構的氨基酸的需求越來越大，天然氨基酸 和非天然氨基酸的合成新方法是一個非常活躍的研究領域。
傳纟克的氛基酉吏的合成主要有Bucherer法、Strecker法、Meerwein法、 Gaudnry法、乙酰氨基丙二酸二乙酯法和乙酰甘氨酸法等。這些方法中，有 的雖然工藝比較簡單，但污染比較嚴重，氨基通過卣化物的取代引入；有的 工藝選用了較為昂貴的原料如苯乙醛，且反應路線較長，收率低，從而失去 了工業化的價值；還有的則使用了劇毒原料氰化物，不僅操作的安全性受到 了挑戰，而且同樣存在含氰廢水的嚴重污染等問題。在已經報道的方法中， 乙酰氨基丙二酸二乙酯法反應的通用性較好，其氨基的5)入是通過將的還原 來實現的，但合成反應路線較長，合成過程中反應的選擇性較差，從而使得 產率受到了極大的影響。

發明內容
針對現有氨基酸制備方法中存在的問題，本發明提供一種化學還原酮將 酸酯制備氨基酸的新方法，它具有合成收率高、操作簡單、適應性廣以及更
便于生物拆分等特點。
還原包括H2/Pd-C、 Zn/AcOH、 Zn/AcOH-Ac20、 Zn-Fe/AcOH、 Ni/KBH4和 Al-Ni/NaOH等還原體系，能滿足于中性條件、堿性條件和酸性條件還原。 不同還原體系的選擇，完全可依賴于不同合成目的，本制備方法具有廣泛的 應用范圍。
本發明的技術解決方案為
一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法，還原體系為H2/Pd-C、Zn/AcOH、 Zn/AcOH-Ac20、 Zn-Fe/AcOH、 Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH，所述還原體系能滿足 于中性條件、堿性條件和酸性條件還原的要求，不同還原體系的選擇，依賴 于不同合成目的；所述酮肝酸酯是a-酮肝酸酯和非a-酮將酸酯兩類。
所述酸性條件下的還原包括以下步驟
① 在反應器中，依次加入酮肟酸酯、冰乙酸、鋅粉，攪拌反應0.5 ~ 3h。酮肝酸酯的投入量與鋅粉投加量的摩爾比為1: 1.5~4;水乙酸為還原 溶劑，其量控制在反應體積的55~80% 。
② 按與酮肟酸酯摩爾比為1: 1 ~ 1. 05的量加醋酸酐到上述①的反應液 中，繼續攪拌反應20min 2h,控制溫度在25 ~ 80°C。
③ 反應液減壓濃縮，回收醋酸；殘余物即為對應的氨基酸的N-乙酰化 的酯衍生物，重結晶獲得N-乙酰氨基酸酯產品。
其中，所述鋅粉可用鐵粉部分或全部替代。 進一步的，所述^5威性條件下的還原包括以下步驟
① 在配有攪拌、溫度計的反應瓶中加入溶于曱醇的酮坊酸酯和Ni，然 后緩慢滴加KBH4的曱醇和5 mol/L NaOH溶液，反應溫度25—80。C之間。酮 將酸酯與KBH4的摩爾比為1: 0.3-1.5。曱醇為反應溶劑，其量控制在反應 體積的55 - 80% 。
② 按與酮肟酸酯摩爾比為1: 1~1.05的量加醋酸酐到上述步驟①反應
液中，于室溫條件下繼續攪拌反應30min 3h。
③反應液濃縮，回收曱醇和醋酸，剩余物中加酸，調pH為3. 5 ~ 5. 0， 即有產物析出，重結晶獲得N-乙酰氨基酸的純品。
其中，所述4臬可用非晶態Ni和Raney Ni 。
進一步的，所述中性條件下的還原包括以下步驟
① 在的高壓釜中，加入甲醇、酮肟酸酯和2%~ 12%的Pd/C催化劑1.2~ 3. 8g。
② 通氫氣，置換系統中的空氣，控制壓力在3 8大氣壓，于20 58。C 下反應2 ~ 6h。
③ 過濾，減壓旋蒸除去溶劑，即得氨基酸酯。
其中，曱醇為反應溶劑，其量為反應總體積的65~90%。酮肟酸酯的量 與溶劑的質量比為1~3. 5: 10。所述催化劑還包括Pd黑、Pt黑等。
上述還原步驟還可以為在步驟①之后直接加入醋酸酐，即可實現氨基 酸的乙酰化，得到N-乙酰氨基酸。
進一步的，所述酸性條件下的還原還可以為以下步驟
① 在250 mL的反應器中，加入0. 15mol苯丙酮將酸曱酯溶于100mL醋 酸，升溫至60。C，分批加入0. 38~0. 42mol的鋅粉，60。C攪拌、保溫反應 2h。
② 將0. 16mol的醋酸酐滴加到上述反應器中，于60。C條件下攪拌反應
lh;
③ 反應液抽濾，減壓回收醋酸。殘余物用石油醚-乙酸乙酯為溶劑，重 結晶得白色固體N-乙酰苯丙氨酸曱酯。
所述石威性條件下的還原還可以為以下步驟
①在配有攪拌、溫度計的250 mL的反應瓶中分別加入萘丙酮將酸0. 05 mol，曱醇100 mL,力口入1. 0 g Raney Ni,緩慢滴力口 2. 5 g KBH4的10 mL (5
mol/L) NaOH溶液，保持反應溫度50°C左右。
② 滴加完成后加入10 mL醋酸酐，室溫攪拌2 h。
③ :^由濾反應液，濃縮回收曱醇和醋酸，剩余物中加入2 %鹽酸調pH至4， 析出N-乙酰萘丙氨酸粗品，用95°/。乙醇重結晶得到N-乙酰萘丙氨酸產品。
進一步的，所述中性條件下的還原還可以為以下步驟
① 在500 mL的壓力釜中分別加入50mmo1 2-會啉丙酮將酸乙酯、300mL 曱醇和1.8g 5%的Pd-C催化劑。
② 至少通入氫氣置換系統中的空氣3次后，維持系統壓力5. 5大氣壓， 于4(TC反應5h。
③ 過濾出催化劑后，濃縮回收曱醇。剩余物溶于醋酸中，于攪拌的條件 下加入醋酸酐50 mmol，室溫下繼續反應90min，減壓濃縮回收醋酸。剩余 物用石油醚-乙酸乙酯為溶劑，重結晶得白色固體N-乙酰-2-奮啉丙氨酸乙 酯。
進一步的，所述酮肘酸酯包括曱酯和乙酯，氨基酸包括a-氨基酸、p-氨基酸、Y-氨基酸和5-氨基酸；其中芳基丙氨酸中的芳基包括了苯環在內 的所有碳環芳烴和雜環芳烴以及對應的取代衍生物。
在通常意義上，酮將酸酯還原可在不同還原體系中還原。其中Zn/Ac0H 和H2/Pd-C、 Raney Ni/KBH4/H20和非晶態Ni/KBH4/H20等還原條件具有很 好的通用性，不僅收率高，而且操作也非常簡單。在使用催化加氬方法時， 反應是在3-8個大氣壓下實現的，常壓下反應幾乎不進行，但也不需要更高 的壓力，所以當分子中含有某些可被還原的基團時，通常反應表現出較好的 選擇性。當還原體系中不存在醋酸酐時，還原直接獲得氨基，所以接下來的 水解僅僅針對酯而言，在堿的乙醇-水溶液中攪拌即可完成。還原在Raney Ni/KBH4/H20和非晶態Ni/KBH4/H20還原體系中進行，直接生成的產物就是 氨基酸鹽，而且鎳可以回收再利用。
從反應的角度來看，酮肟酸酯用H2/Pd-C在中性條件下還原、用Raney Ni-NaBH4或Raney Ni-KBH4或非晶態Ni-NaBH4或非晶態Ni-KBH4或 Al-Ni/NaOH在石威性條件下還原以及用Zn/AcOH或Zn/AcOH-Ac20在酸性條件
下還原，為不同結構的酮肟酸酯或酮;it酸的還原提供了有效的方法，同時也
使本發明具有更加廣泛的應用價值。在不同還原體系中，為了下一步拆分的 方便，在還原的系統中加入醋酸酐，直接得到乙酰氨基酸。
一種尚未使用的還原體系，在本發明中首次提出，而且在碳氮重復鍵還 原中獲得了十分好的效果，這就是Raney Ni-NaBH4或Raney Ni-KBH4或非 晶態Ni-NaBH4或非晶態Ni-KBH4還原體系。而且非晶態Ni-NaBH4或非晶 態Ni-KBH4還原體系具有較低的成本。Zn/AcOH-Ac20是實用價值最有優勢 的方法，其過程是還原-乙酰化兩個過程的集成。所有這里涉及的還原體系 用于氨基酸的合成均尚未見4艮道。
每一種方法均能用于合成鄰、對、間面代、烷基、硝基、氨基、羥基、 酰基、羧基、磺酰基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基等單取代、二取代、 三取代N-乙酰苯丙氨酸曱酯以及對應的酸，也能用于制備N-乙酰萘丙氨酸 曱酯、噻吩丙氨酸曱酯、噻吩丙氨酸曱酯、呋喃丙氨酸曱酯、吡咯丙氨酸曱 酯、p塞唑丙氨酸曱酯、噁唑丙氨酸曱酯、吡唑丙氨酸曱酯、組氨酸曱酯、吡 啶丙氨酸曱酯、嘧啶丙氨酸曱酯、噠溱丙氨酸曱酯、吡。秦丙氨酸曱酯、奮啉 丙氨酸曱酯、異查啉丙氨酸曱酯、。引咮丙氨酸曱酯等芳基丙氨酸酯以及對應 的不同位置取代物和對應的氨基酸。同樣的方法也還能用于R為其他或含有 官能團或不含有官能團的N-乙酰脂肪基氨基酸酯。
本發明與現有技術相比具有的顯著優點它具有合成收率高、操作簡單、 適應性廣以及更便于后期生物拆分等特點。


圖1為氨基酸的結構通式。圖2為圖2氨基酸合成通式。 說明n = 0, 1， 2， 3, 4......
R=芳烷基，取代芳烷基，脂肪基，脂環基，芳基，氬。
具體實施例方式
下面結合附圖對本發明作進一步的說明。
本發明所涉及的氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸，結構如圖1所 示為氨基酸的結構通式。
其中，n = 0， 1, 2， 3， 4......
R=芳烷基，取代芳烷基，脂肪基，脂環基，芳基，氬
這里的R芳基和芳基可以是碳環芳基如苯基、萘基等，也包括芳雜環如 噻吩、吡啶。脂肪基包括含有官能團和連有支鏈。脂環基中包含雜原子或為 純碳環。
以卩-芳基-a -丙酮肟酸酯為原料還原生成的產物是p-芳基-a -丙氨酸， 而其他酮肟酸酯還原則生成對應的氨基酸，其過程基本相同。其反應原理為 如圖2氨基酸合成通式。
實施例1 N-乙酰苯丙氨酸曱酯的制備
0. 15mol苯丙酮肝酸曱酯溶于100mL醋酸，加入25mL(約0. 23mol)醋酸 酐，升溫至6(TC,分批加入27g剛處理的鋅粉，60。C保溫反應2h。將反應
液抽濾旋轉蒸發4義濃縮，得粘稠液體。乙酸乙酯溶后用K2C03溶液，水分別
洗兩次，無水MgS04干燥過夜，抽濾，旋轉蒸發儀蒸干即得粘稠液體，放置， 變為白色固體，收率88%。
實施例2 N-乙酰-2-萘丙氨酸的制備
在配有攪拌、溫度計的四口燒瓶中加入萘丙酮肟酸0. 05mol,曱醇IOO mL,加入1. 0 g非晶態鎳，緩慢滴加2. 5 g NaB山的10 mL (5 mol/L) NaOH溶 液，保持反應溫度50。C左右。滴加完成后加入10mL醋酸肝，室溫攪拌2h。 將反應液抽濾，用2 %鹽酸調pH至4，用乙酸乙酯萃取3次，無水MgS04干 燥，濃縮得N-乙酰萘丙氨酸產品粗品，95%乙醇重結晶得到產品，收率92%。 實施例3 3-吡咬丙氨酸的制備
在配有攪拌、溫度計的四口燒弁瓦中加入3-吡，定丙酮坊酸0. 05mol,曱 醇100mL,加入1. 2g Raney Ni,緩慢滴加2. 3g NaBH4的10mL (5mol/L) NaOH 溶液，保持反應溫度45 r左右。將反應液抽濾，用2%鹽酸調pH至4，用 乙酸乙酯萃取2次。收集水溶液，減壓濃縮至有固體析出，冷卻結晶，過濾 得粗產品。母液用陽離子樹脂精制，獲得另外一部分產品，收率84%。如果 在還原結束后，直"l妄加入乙酸酐即可得到N-乙酰化對氯苯丙氨酸，后處理 同實例2。
實施例4 N-乙酰-3-(2-p塞吩)丙氨酸的制備 0. lmol2-p塞吩丙酮將酸曱酯溶于100mL50y。的甲醇水溶液，分批加入 12g鎳鋁合金，攪拌、加熱至5(TC，緩慢加入10%左右的NaOH溶液26 mL， 保溫反應5h。 TL(^企不出原料后，加入0. 15 mol的醋酸酐，反應3h。后處 理同試驗2，得到N-乙酰-3-(2-噻吩)丙氨酸，收率90%。
實施例5 N-乙酰-3-(2-喹啉)丙氨酸乙酯的制備
在500 mL的壓力蚤中分別加入50mmo1 2-喹啉丙酮將酸乙酯、300mL曱 醇和1.8g Pd-C催化劑。通入氫氣置換系統中的空氣后，維持系統壓力5-7 大氣壓，于30-40。C反應5h。過濾出催化劑后，濃縮回收曱醇。剩余物溶于 醋酸中，于攪拌的條件下加入醋酸酐50 mmol，室溫下繼續反應90min，減 壓濃縮回收醋酸。剩余物用石油醚-乙酸乙酯為溶劑，重結晶得白色固體N-乙酰-2-喹啉丙氨酸乙酯，產率為89°/。。
權利要求
1、一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特征在于，還原體系為H2/Pd-C、Zn/AcOH、Zn/AcOH-Ac2O、Zn-Fe/AcOH、Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH，所述還原體系能滿足于中性條件、堿性條件和酸性條件的還原的要求，不同還原體系的選擇，依賴于不同合成目的；所述酮肟酸酯是α-酮肟酸酯和非α-酮肟酸酯兩類。
2、 如權利要求1所述的一種酮lf酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述酸性條件下的還原包括以下步驟① 在反應器中，依次加入酮將酸酯、冰乙酸、鋅粉，攪拌反應0.5 3h。 酮肟酸酯的投入量與鋅粉投加量的摩爾比為1: 1.5~4，水乙酸的量為反應體 積的55~80%;② 按與酮肟酸酯摩爾比為1: 1~1.05的量加醋酸酐到上述步驟①的反應 液中，繼續攪拌反應20min 2h,控制溫度在25~80°C;③ 反應液減壓濃縮，回收醋酸；殘余物即為對應的氨基酸的N-乙酰化 的酯衍生物，重結晶獲得N-乙酰氨基酸酯產品；其中，所述鋅粉可用鐵粉部分或全部替代。
3、 如權利要求1所述的一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述^5威性條件下的還原包括以下步驟① 在配有攪拌、溫度計的反應瓶中加入溶于曱醇的酮坊酸酯和新制的 鎳，然后緩慢滴加KBH4的曱醇和濃度為5mol/L NaOH溶液，反應溫度 25 80。C之間，酮月虧酸酯與KBH4的摩爾比為1: 0.3-1.5;② 按與酮坊酸酯摩爾比為1: 1 1.05的量加醋酸酐到上述步驟①反應液 中，于室溫條件下繼續攪拌反應30min 3h;③ 反應液濃縮，回收曱醇和醋酸，剩余物中加酸，調pH為3.5-5.0,即有產物N-乙酰氨基酸析出；其中，所述鎳可用非晶態Ni替代RaneyNi。
4、 如權利要求1所述的一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述中性條件下的還原包括以下步驟① 在的高壓釜中，加入曱醇、酮肟酸酯和2% 12%的Pd/C催化劑 1.2~3.8g;② 通氫氣，置換系統中的空氣，控制壓力在3-8大氣壓，于20 58。C下 反應2~6h;③ 過濾，減壓旋蒸除去溶劑，即得氨基酸酯；其中，所述催化劑還包括Pd黑、Pt黑等，酮肝酸酯的量與溶劑的質量 比為卜3.5: 10。
5、 如權利要求4所述的一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述還原步驟還可以為在步驟①之后直接加入醋酸酐，即可實現 氨基酸的乙酰化，得到N-乙酰氨基酸。
6、 如權利要求2所述的一種酮肝酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述酸性條件下的還原還可以為以下步驟① 在250 mL的反應器中，加入0.15mol苯丙酮坊酸曱酯溶于100mL醋 酸，升溫至60。C，分批加入0.38 0.42mo1的鋅粉，60。C攪拌、保溫反應2h;② 將0.16mol的醋酸酐滴加到上述反應器中，于60。C條件下攪拌反應lh;③ 將反應液抽濾，減壓回收醋酸，殘余物用石油醚-乙酸乙酯為溶劑， 重結晶得白色固體N-乙酰苯丙氨酸曱酯。
7、 如權利要求3所述的一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述石成性條件下的還原還可以為以下步驟①在配有攪拌、溫度計的250 mL的反應瓶中分別加入萘丙酮肟酸0.05mol，曱醇100mL,加入1.0gRaneyNi，緩慢滴加2.5gKBH4的10mL(5mol/L) NaOH溶液，保持反應溫度50。C左右；② 滴加完成后加入10mL醋酸酐，室溫4覺4半2h;③ 抽濾反應液，濃縮回收曱醇和醋酸，剩余物中加入2%鹽酸調pH至4, 析出N-乙酰萘丙氨酸粗品，用95%乙醇重結晶得到N-乙酰萘丙氨酸產品。
8、 如權利要求4所述的一種酮將酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述中性條件下的還原還可以為以下步驟① 在500 mL的壓力釜中分別加入5Ommo1 2-喹啉丙酮月虧酸乙酯、300mL 曱醇和1.8g 5%的Pd-C催化劑;② 至少通入氫氣置換系統中的空氣3次后，維持系統壓力5.5大氣壓， 于4(TC反應5h;③ 過濾出催化劑后，濃縮回收曱醇，剩余物溶于醋酸中，于攪拌的條件 下加入醋酸酐50 mmol,室溫下繼續反應卯min，減壓濃縮回收醋酸，剩余 物用石油醚-乙酸乙酯為溶劑，重結晶得白色固體N-乙酰-2-喹啉丙氨酸乙 酯。
9、 如權利要求1所述的一種酮將酸酯還原制備氨基酸的新方法，其特 征在于，所述酮將酸酯包括曱酯和乙酯，氨基酸包括a-氨基酸、P-氨基酸、 y-氨基酸和S-氨基酸；其中芳基丙氨酸中的芳基包括了苯環在內的所有碳環 芳烴和雜環芳烴以及對應的取代衍生物。
全文摘要
本發明涉及化工制藥和食品等領域，尤其涉及一種酮肟酸酯還原制備氨基酸的新方法，其還原體系包括H2/Pd-C、Zn/AcOH、Zn/AcOH-Ac20、Zn-Fe/AcOH、Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH等，能滿足于中性條件、堿性條件和酸性條件還原，不同還原體系的選擇，完全可依賴于不同合成目的，所述酮肟酸酯是α-酮肟酸酯和非α-酮肟酸酯兩類，本制備方法具有廣泛的應用范圍，合成收率高、操作簡單、適應性廣以及更便于生物拆分等特點。
文檔編號C07B43/04GK101186549SQ200710185669
公開日2008年5月28日 申請日期2007年12月29日 優先權日2007年12月29日
發明者劉守信, 姚子儉, 芳 李, 李軍章, 楊毅華, 紀德彬, 趙翠然 申請人:河北科技大學