專利名稱：反式-4-芳硫基肉桂酸的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種反式-4-芳硫基肉桂酸的制備方法。
技術背景二芳香基硫醚是有機合成中重要的合成中間體[1]，廣泛應用于手性砜和亞砜的合成[21。 它們同時還是生物體內重要的一類化合物，具有重要的生理作用。已報道的典型制備方法 主要是在強堿作用下制得硫醚或硫酚的鹽，再和芳鹵代烴之間發生縮合反應而生成硫醚。 該類方法大多都是在有機溶劑如N， N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、異丙醇或乙醇 中完成的[3。雖然有報道在水介質中進行的生成硫醚的反應，但仍需要加入苯等有機溶劑 作為共溶劑4。僅有一例報道在水相中進行的例子，也僅涉及到一種烷基芳香基硫醚—— 正丁基苯基硫醚的制備51。反式肉桂酸衍生物也是一種非常重要的有機化合物。它們既是通用的有機合成中間原 料，同時又是重要的化工產品[61。它們還廣泛存在于生物有機體內，大量的用于合成生物 活性物質和藥物中間體。作為有價值的合成砌塊，它們還可以用于立體選擇性的合成反式 或順式-溴苯乙烯[7。而后者是金屬有機化學領域重要的原料，用于Suzuki和Stille偶聯 反應制備反式或順式-烯烴類化合物。含有對位芳硫基的反式肉桂酸及其酰胺更是成為近 年來藥物化學和生物化學研究者關注的熱點之一。[8]基于硫醚和肉桂酸各自的獨特性質以及同時含有兩種官能團的反式-4-芳硫基肉桂酸 的潛在價值，對該類化合物進行合成方法學的研究具有重要的意義。以價的肉桂酸為基本原料，經氯磺化反應可以大量的獲得反式-4-氯磺酰基肉桂酸 [91。反式-4-氯磺酰基肉桂酸的氯磺酰基可以很簡便的還原成巰基[1()]，將所得到的產物反式 -4-巰基肉桂酸用于形成硫醚的制備方法，國內外文獻均未見報道。由于反式-4-巰基肉桂酸 在空氣中不穩定，易于二聚生成二硫化物，且難于純化，所以不經分離而直接用于成醚反 應。這種"一鍋法"的合成硫醚的方法，同樣未見報道。水是一種最廉價易得、無污染、無毒害的綠色反應介質，由于環境問題越來越受到關 注，發展以水位溶劑的綠色化學成為有機化學的一個重要課題。由于反式-4-巰基肉桂酸在 堿性水溶液中良好的溶解性，水相條件下的一鍋法合成反式-4-芳硫基肉桂酸具有經濟和環 境方面的雙重價值，國內外文獻均未見報道。參考文獻1 J. E. ArgUello, L. C. Schmidt, A. B. Pefi6fiory, Ogawc 2003， 5(22), 413.2 H. Ohta, Y. Okamoto, G. Tschihashi，C/ze附，1985, 49(3), 671.3 a) M. Nose, H. Suzuki, 2002, 8, 1065; T. Fuchigami, T. Awata, T. Nonaka， et al.C/ze附.Soc.々".,1986， 57(9)， 2873; b) R. varala， E. Ramu, M. M. Alam， CZ e附. 2004, 33(12)， 1614; F. Li， Q. Meng， H. Chen, et al. 一/jei 2005, 8, 1305; R. Varala, E. Ramu, M. M. Alam， ^iwtra/z-朋Jbw函/ o/Cte/n旨y, 1990, 43(10), 1779; C. wang, Z. Ma, X. L. Sun, et al. Og廳we雄cy, 2006, 25(13), 3259; R. Beugelmans, M. Chbani， 5w〃e"w <ie /a Soc/efe C7w> 々Me cfe Fn3wce, 1995， 132(3), 290. c) S. Chowdhury, P. M. Samuel, I. Das, et al. 乂 C7ze肌Soc., CTaem. Cow附肌，1994, 17， 1993. d) S. Montanari, C. Paradisi， G. Scorrano, / Og. O e附,，1991, 56(13), 4274. e) G. Rastelli, A. M. Ferrari, L. costantino, etal.《Med CTze肌，2002, 10(5)， 1437.4 U. S. Pat. Appl. Publ.， 2003158445.5 J. X. Xu, X. B. Su， Q. H. Zhang , 7Wra/2edra" ^^wwWaj, 2003, 14(13)， 1781.6 J. K. Augustine, Y. A. Naik， A. B. Mandal et al,/ Og. O 亂；(Note), 2007， 72(25),9854.7 a) Cristol S. J., Norris W. P., /爿附.5bc, 1953, 75， 2645 ; b) Yasuike S.， Shiratori S.,Kurita J., et al. C/ze附.Sw〃.， 1999， 47， 1108; c) Kuang C. X., Senboku H.， Tokuda M. rwra/ze士o"2001， 42， 3893; d) Kuang C. X.， Senboku H.， Tokuda M. r"ra/2^/ra", 2005， 61, 637; e) Ponte G. D.， Arcanjo F. C., Botteghi C. / Mo/. Cato/. A. C/ 謹ca/, 2003，192，35.8 a) Q. Huang, F. Kirikae, T. Kirikae, et al. / Med O 亂2006, 49, 463; b) M. Winn， E. B.Reilly, G. Liu， et al. J! MW. C/zew. 2001,44,4393.9 P. W. Fi叫M. Bandara, C. Butcher, et al. /M頓ca C7n7w.ca爿cto, 2005, 88, 1630.10 C. G. Overberger, H. Biletch， F. W. Orttung, / Og. C/zew.， 1959, 24(2)， 289. 發明內容本發明目的在于提供一種反式-4-芳硫基肉桂酸(I)的制備方法。 本發明獲得的最終產物為反式-4-芳硫基肉桂酸(1)，中間產物為反式-4-氯磺酰基肉桂 酸(II)和反式-4-巰基肉桂酸(m)。其合成路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Ar基團為含有腈基、羧基或砜基等吸電子基團的活潑芳香烴基，吸電子基團的位置 可以是鹵素在苯環上的鄰、間、對位，也包括吸電子基團在芳香環上二取代或多取代等情 況，如4-氯-l， 3-二氯硝基苯等。本發明提出的反式-4-芳硫基肉桂酸(I)的制備方法，具體步驟如下(1) 反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備將氯磺酸置于燒瓶中，用冰浴冷卻至0'C。將肉桂酸在1.5-2.5小時內分批(如8-10 次)加入到燒瓶中。在0'C溫度下反應16-18小時，將反應液自然恢復到室溫，然后將燒 瓶置于油浴中在55-6(TC溫度下反應0.8-1.2小時，冷卻至室溫，將所得棕紅色反應液緩慢 傾入冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在乙酸中重結晶，P20s干燥，即得到白色 的反式-4-氯磺酰基肉桂酸；其中，氯磺酸與肉桂酸的摩爾比為(9-12): 1;(2) 反式-4-巰基肉桂酸(III)的制備 將步驟(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)加入到反應瓶中，以乙酸為溶劑，在100-12(TC油浴中加熱攪拌10-30分鐘，原料未能全部溶解，然后冷卻至70-80'C;將二水 氯化亞錫溶解于濃鹽酸中，加入到反應瓶中，攪拌，冷卻至室溫繼續攪拌反應2-5小時， 直至產生大量的白色析出物，即為反式-4-巰基肉桂酸(ni)，薄層硅膠板(TLC)確認完成； 其中，反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)與氯化亞錫的摩爾比為1: (4-10);乙酸與反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的摩爾比為(130-150): 1;該步驟產物不經分離，直接用于步驟(3)中；(3)反式-4-芳硫基肉桂酸(I)的制備向步驟(2)的反應體系中滴加入堿溶液，調節酸堿度至pH = 8~9，在85-95。C溫度下， 加入芳基鹵代烴，反應2-5小時，薄層硅膠板確認完成后，加入鹽酸酸化至pH值為5 6， 析出固體，過濾，加入濃鹽酸溶去過量的錫鹽，再次過濾，濾餅用水洗至中性，P20s干燥， 即得反式-4-芳硫基肉桂酸(I);其中芳基鹵代烴與反式-4-氯磺酰基肉桂酸的摩爾比為(1.05-1.2): 1。本發明中，所述芳基鹵代烴為帶有腈基、羧基或砜基等吸電子基團的芳香族鹵代烴，如4-氯硝基苯、2-氯硝基苯等。本發明中，步驟(3)中所述堿性溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水或碳酸鉀中任一種。本發明合成的反式-4-芳硫基肉桂酸(I)是一類非常有用的合成中間體，它們可通過 Hunsdiecker反應得到立體專一的反式-e-溴苯乙烯；也可以通過溴化后的脫羧脫溴反應立體選擇性的合成反式或順式-e -溴苯乙烯，由于e -溴乙烯基在過渡金屬作用下有很強的反應活性，因而廣泛應用于Stille、 Suzuki、 Negishi、 Heck、 Sonogashira、 Buchwald等過 渡金屬催化的偶聯反應形成碳-碳和碳-雜鍵，立體選擇性地合成反式或順式-烯烴化合物， 因而在醫藥、農藥、天然產物、功能材料等的合成中有著廣泛的應用。不飽和烯烴的合成 在有機合成中占有極其重要的地位，在合成有生理活性的碳-碳雙鍵的藥物、農藥、天然產 物時， 一般只有一種異構體具有生理活性，因此立體化學控制是非常重要和有意義的，因 此高立體選擇性合成取代的烯烴,并引入功能基團一直是有機合成中最重要的課題之一。因 此反式-4-芳硫基肉桂酸(I)可用于醫藥、農藥、液晶、天然產物、功能材料等的合成，具有 重大的應用前景；反式-4-芳硫基肉桂酸(I)含有a ， e-不飽和羧基反應活性基團，可作為 多類化合物合成的起始原料，用于藥物合成中間體、具有生理活性的天然產物等的合成； 它們還可以經選擇性氧化后得到立體選擇性的砜和亞砜，是重要的不對稱合成中間原料和 有價值的藥物合成中間體。
具體實施方式
下面通過實施例進一步說明本發明，但不能限制本發明的內容。 實施例1:(1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備 合成方法(II)將氯磺酸(60mL，0.9mol)置于250mL圓底燒瓶中，用冰浴冷卻至(TC。將肉桂酸(14.8g，O.lmol)在1.5小時內分8批加入到燒瓶中。控制反應溫度在0'C，時間為18小時。撤去冰浴，反應液自然恢復到室溫，加熱到60'C后0.8小時，再次撤掉油浴，反應液自然冷卻到室溫。將所得棕紅色反應液緩慢傾入600mL冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在300mL冰乙酸中重結晶，過濾，濾出物為白色固體。P20s干燥，即得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸。其中，氯磺酸和肉桂酸的摩爾比為9 : 1。反式_4- (4-硝基苯硫基)肉桂酸(Ia)的制備 合成方法(2)反式-4-巰基肉桂酸(III)的制備將步驟(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II) (295mg， 1.2mmo1)加入到反應瓶中， 以乙酸(9mL)為溶劑，加熱到12(TC保持10分鐘，原料未能全部溶解，撤去油浴，冷卻 到70。C。將二水氯化亞錫(1080mg， 4.8mmoD溶解于濃鹽酸(lmL)中，加入到反應瓶 中，攪拌冷卻至室溫繼續攪拌反應2小時，直至有大量的白色析出物。薄層硅膠板確認完 成。其中，反式-4-氯磺酰基肉桂酸與氯化亞錫的摩爾比為1:4;溶劑乙酸的加入量與反式 -4-氯磺酰基肉桂酸的摩爾比為130 : 1。該步驟產物不經分離，直接用于步驟(3)中。(3)反式-4- (4-硝基苯硫基)肉桂酸(Ia)的制備向步驟(2)的反應體系中滴加入20%氫氧化鈉溶液，調節酸堿度至pH-9。加熱到85 。C，加入4-氯硝基苯(205mg， 1.3mmo1)，反應5小時，薄層硅膠板確認反應完成。加入 6M鹽酸酸化至pH-6、析出固體，過濾，加入濃鹽酸溶去過量的錫鹽，再次過濾，濾餅 用水洗至中性，P205干燥、即得到白色粉末狀的反式-4-(4-硝基苯硫基)肉桂酸，產量296mg， 產率82%。其中4-氯硝基苯與中間體反式-4-巰基肉桂酸的摩爾比為1.05: 1。mp: 215.5-216.5。C(分解);1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 6.62 (1H， d， /= 16.2 Hz), 7.34 (2H, d, /= 8.2 Hz), 7.56 (2H, d, /= 7.9 Hz)， 7.63 (1H， d, /= 16.2 Hz), 7.82 (2H， d, /= 7.9 Hz)， 8.16 (2H, (!，■/= 8.2 Hz), 12.53 (1H, s); IR (KBr): 3429, 1681, 1624， 1583， 1497, 1419, 1338, 978, 845， 738 cm".實施例2:(i)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(n)的制備將氯磺酸(80mL， 1.2mol)置于250mL圓底燒瓶中，用冰浴冷卻至0'C 。將肉桂酸(14.8g， O.lmol)在2.5小時內分10批加入到燒瓶中。控制反應溫度在O'C，時間為16小時。撤去 冰浴，反應液自然恢復到室溫，加熱到55"C后1.2小時，再次撤掉油浴，反應液自然冷卻到室溫。將所得棕紅色反應液緩慢傾入600mL冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在 300mL冰乙酸中重結晶，過濾，濾出物為白色固體。P205干燥，即得到白色的反式-4-氯 磺酰基肉桂酸。其中，氯磺酸和肉桂酸的摩爾比為12 : 1。反式_4- (2-硝基苯硫基)肉桂酸(Ib)的制備合成方法(2)反式-4-巰基肉桂酸(III)的制備 將步驟(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II) G73mg， 1.5mmo1)加入到反應瓶中， 以乙酸(12.9mL)為溶劑，加熱到10(TC保持30分鐘，原料未能全部溶解，撤去油浴，冷 卻到70-80。C。將二水氯化亞錫G375mg， 15mmo1)溶解于濃鹽酸(4.2mL)中，加入到 反應瓶中，攪拌冷卻至室溫繼續攪拌反應2小時，直至有大量的白色析出物。薄層硅膠板 確認反應完成。其中，反式-4-氯磺酰基肉桂酸與氯化亞錫的摩爾比為1: 10;溶劑乙酸的加 入量與反式-4-氯磺酰基肉桂酸的摩爾比為150 : 1。該步驟產物不經分離，直接用于步驟 (3)中。(3)反式-4- (2-硝基苯硫基)肉桂酸(Ib)的制備向步驟(2)的反應體系中滴加入20%氫氧化鉀溶液，調節酸堿度至pH = 8。加熱到95 °C，加入2-氯硝基苯(284mg， 1.8mmo1)，反應2小時，薄層硅膠板確認反應完成。加入 6M鹽酸酸化至pH:5，析出固體，過濾，加入濃鹽酸溶去過量的錫鹽，再次過濾，濾餅 用水洗至中性，P205干燥、即得到白色粉末狀的反式-4-(2-硝基苯硫基)肉桂酸，產量362mg， 產率80%。其中2-氯硝基苯與中間體反式-4-巰基肉桂酸的摩爾比為1.2 : 1。mp: 261墨262。C(分解)；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 6.64 (1H, 15.9 Hz), 6.96(1H, d， /= 8.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.58-7.60 (1H, m)， 7.62 (2H, (!, /= 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, /= 15.9 Hz)， 7.84 (2H, d， 《/= 8.4 Hz), 8.23-8.25 (1H, m), 12.55(1H， s); IR (KBr): 3438， 1688,1624, 1557,1511， 1421, 1334， 978, 854， 822， 781, 724 cm".(1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備 將氯磺酸(66mL， lmol)置于250mL圓底燒瓶中，用冰浴冷卻至0°C 。將肉桂酸(14.8g， O.lmol)在2小時內分10批加入到燒瓶中。控制反應溫度在0'C，時間為16小時。撤去 冰浴，反應液自然恢復到室溫，然后在6(TC油浴下反應1.2小時，再次撤掉油浴，反應液 自然冷卻到室溫。將所得棕紅色反應液緩慢傾入600mL冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水 洗滌，在300mL冰乙酸中重結晶，過濾，濾出物為白色固體。P20s干燥，即得到白色的 反式-4-氯磺酰基肉桂酸(11)。其中氯磺酸和肉桂酸的摩爾比為10 : 1。 反式_4- (4-硝基苯硫基)肉桂酸(Ia)的制備 合成方法(2)反式-4-巰基肉桂酸(III)的制備將步驟(l)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II) G94mg， 1.6mmo1)加入到反應瓶中， 以乙酸(13.7mL)為溶劑，加熱到100。C保持30分鐘，原料未能全部溶解，撤去油浴，冷 卻到80。C。將二水氯化亞錫G600mg， 16 mmol)溶解于濃鹽酸(4.5mL)中，加入到反 應瓶中，攪拌冷卻至室溫繼續攪拌反應5小時，直至有大量的白色析出物。薄層硅膠板確 認完成。其中，反式-4-氯磺酰基肉桂酸與氯化亞錫的摩爾比為1: 10;溶劑乙酸的加入量與 反式-4-氯磺酰基肉桂酸的摩爾比為150 : 1。該步驟產物不經分離，直接用于步驟(3)中。(3)反式-4- (4-硝基苯硫基)肉桂酸(Ia)的制備向步驟(2)的反應體系中滴加入20%飽和碳酸鉀水溶液，調節酸堿度至pH:8。加熱到 95°C，加入4-氯硝基苯(300mg， 1.9mmo1)，反應5小時，薄層硅膠板確認反應完成。加 入6M鹽酸酸化至pH:5、析出固體，過濾，加入濃鹽酸溶去過量的錫鹽，再次過濾，濾 餅用水洗至中性，P205干燥、即得到白色粉末狀的反式-4- (4-硝基苯硫基)肉桂酸，產量 399mg，產率83%。其中4-氯硝基苯與中間體反式-4-巰基肉桂酸的摩爾比為1.2 : 1。
權利要求
1、一種反式-4-芳硫基肉桂酸(I)的制備方法，其特征在于該反式-4-芳硫基肉桂酸(I)的結構式如下Ar基團為含有腈基、羧基或砜基吸電子基團的芳香族鹵代烴，吸電子基團的位置是鹵素在苯環上的鄰、間、對位，或者是吸電子基團在芳香環的上二取代或多取代；具體步驟如下(1)反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的制備將氯磺酸置于燒瓶中，用冰浴冷卻至0℃。將肉桂酸在1.5-2.5小時內分批(如8-10次)加入到燒瓶中。在0℃溫度下反應16-18小時，將反應液自然恢復到室溫，然后將燒瓶置于油浴中在55-60℃溫度下反應0.8-1.2小時，冷卻至室溫，將所得棕紅色反應液緩慢傾入冰水中。靜置，過濾，濾餅用冰水洗滌，在乙酸中重結晶，P2O5干燥，即得到白色的反式-4-氯磺酰基肉桂酸；其中，氯磺酸與肉桂酸的摩爾比為(9-12)∶1；(2)反式-4-巰基肉桂酸(III)的制備將步驟(1)所得的反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)加入到反應瓶中，以乙酸為溶劑，在100-120℃油浴中加熱攪拌10-30分鐘，原料未能全部溶解，然后冷卻至70-80℃；將二水氯化亞錫溶解于濃鹽酸中，加入到反應瓶中，攪拌，冷卻至室溫繼續攪拌反應2-5小時，直至產生大量的白色析出物，即為反式-4-巰基肉桂酸(III)，薄層硅膠板(TLC)確認完成；其中，反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)與氯化亞錫的摩爾比為1∶(4-10)；乙酸與反式-4-氯磺酰基肉桂酸(II)的摩爾比為(130-150)∶1；該步驟產物不經分離，直接用于步驟(3)中；(3)反式-4-芳硫基肉桂酸(I)的制備向步驟(2)的反應體系中滴加入堿溶液，調節酸堿度至pH＝8～9，在85-95℃溫度下，加入芳基鹵代烴，反應2-5小時，薄層硅膠板確認完成后，加入鹽酸酸化至pH值為5～6，析出固體，過濾，加入濃鹽酸溶去過量的錫鹽，再次過濾，濾餅用水洗至中性，P2O5干燥，即得反式-4-芳硫基肉桂酸(I)；其中芳基鹵代烴與反式-4-氯磺酰基肉桂酸的摩爾比為(1.05-1.2)∶1。其中，所述芳基鹵代烴為帶有腈基、羧基或砜基吸電子基團的芳香族鹵代烴。
全文摘要
本發明屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種反式-4-芳硫基肉桂酸的制備方法。本發明以肉桂酸和氯磺酸原料，首先制備反式-4-氯磺酰基肉桂酸，接著利用氯化亞錫-乙酸體系還原，得到的不穩定中間體反式-4-巰基肉桂酸。后者不需分離，直接和活潑芳香族鹵代烴在堿性水溶液中反應，合成反式-4-芳硫基肉桂酸。本方法合成的反式-4-芳硫基肉桂酸，是重要的藥物合成中間體、也可用于具有生理活性的天然產物的合成；經選擇性氧化，可得到含亞砜基、砜基的肉桂酸，是有機化學合成中有價值的“砌塊”；經過Hunsdiecker反應或加溴脫羧反應可以轉化成含有活潑芳硫基的β-溴代芳乙烯，在金屬催化試劑存在下廣泛用于合成立體選擇性的取代烯烴。
文檔編號C07C319/00GK101225061SQ20071017352
公開日2008年7月23日 申請日期2007年12月28日 優先權日2007年12月28日
發明者匡春香, 張文生, 李群慧, 蘇長會 申請人:同濟大學