專利名稱：全酰化-4-硫代-d-核糖及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化學合成領域，涉及全酰化4-硫代-D-核糖及其制備方法。
背景技術：
4'-硫代核苷類化合物是近二十年來廣泛研究的一類天然產物類似物，具有 顯著的抗菌、抗病毒和抗腫瘤活性。(R. L. Whistler, et al， / yJ/ed C力e瓜1972, 75, 168. ; R. T. Walker, et al, ^ C力e瓜5bc., Owzmw . 1991, 741.
J. A. Montgomery, et al， ^ #ed C力e瓜1991, 《2361.)同時這類化合物 對人體內的核苷磷酸化酶有獨特的穩定性，不會象核苷類化合物一樣被迅速代謝 降解。(R. T. Walker, et al，尸roc. /C^C (tt /ca卵,1991, 1232.)另 外，由于用4'-硫代核苷修飾的寡核苷酸具有更好的熱穩定性，它們也被用作 反義RNA的組分。(J. L. Imbach， et al， 〃"c7e肌Wes vV〃c7e。".fifes 1995，", 1027.)
4-硫代-D-核糖是4'-硫代核苷的結構母體，是合成后者的重要砌塊，利用 Lewis酸促進的硫糖苷化反應可以方便地將堿基引入C-l位制備4'-硫代--D-核苷。(M. Egli， et al， M/c7"dicfe v es. 2005， 3965.)因此合成4， -硫代核苷的關鍵在于4-硫代-D-核糖的合成。已知的4-硫代-D-核糖及其衍生 物均以昂貴的非天然L-來蘇糖為原料制備。(E. J. Reist， etal， 力/z/. O e瓜 5bc 1964,卵，5658. R. L. Whistler， et al， / Org. C/ e瓜1964， W， 3723. R. L. Whistler, etal, /的.C/ e瓜1966， 《 7， 813. M. Egli， et al, 〃""eic y4cj'cfe T es. 2005, 37, 3965.)
發明內容
本發明的目的是提供一種從廉價原料D-葡萄糖制得的全酰化-4-硫代-D-核 糖及其制備方法。
所述的全酰化4-硫代-D-核糖具有化合物VIII的結構。 上述全酰化4-硫代-D-核糖(VIII)的合成路線如下:
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，R基團包括苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲 酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2， 4-二甲氧基苯甲酰基、3， 4， 5-三甲氧基苯甲酰 基、3， 5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2， 4-二氯苯甲酰 基、3， 4-二氯苯甲酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2， 2-二甲基丙酰基。
上述合成路線中，采用〃eh. 6M瓜1ta， 1997，卵，2286.中的方法制備 已知化合物II;采用yVwc7eoWf/es M/c7eotzVe5"， 1999, 7《1961.中的方法制 備已知化合物IV。
上述合成路線中，以廉價的D-葡萄糖為起始原料，采用叔丁基二甲基硅基 (TBS)為C-6羥基的保護基,通過對化合物IV的C-5羥基進行立體專一的碘代， 在50~100度下和乙醚-乙腈為溶劑制得中間體5-碘代-5-脫氧-a-L-塔羅呋喃糖 苷衍生物(化合物V)。化合物V在5(T150度下，N, N-二甲基甲酰胺為溶劑與 硫代乙酸鉀反應制備5-S-乙酰基-5-硫代-a-D-阿羅呋喃糖苷衍生物(化合物 VI)。化合物VI經過脫異丙叉保護、高碘酸鈉氧化斷裂l， 2-鄰二醇、酸性條件 下脫S-乙酰基和0-苯甲酰基同時成甲基硫代糖苷以及2, 3， 5-全酰化制備2, 3， 5-三-0-酰基-D-4-硫代核糖甲基苷(化合物VII)。最后進行乙酸解制備2， 3，
5-三-0~酰基-1-0-乙酰基-p-D-4-硫代核糖(化合物VIII)。
本發明具有下述特點第一，制備了 5-碘代-5-脫氧-cx-L-塔羅呋喃糖苷衍 生物(化合物V)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制備;第二，制備了 5-硫代-a-D-阿羅呋喃糖苷衍生物(化合物VI)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制備；第三， 制備了2， 3， 5-三-0-酰基-4-硫代-D-核糖甲基苷(化合物VII)并用于全酰化 -4-硫代-D-核糖的制備；第四，與現有技術(E. J. Reist, et al, /血. 5bc 1964,鄰5658. R. L. Whistler, et al' / 。rg C力e瓜1964,教3723. R. L. Whistler, et al, ^ r《.C力e瓜1966， < 7， 813. M. Egli, et al， M/c7e/c A"es. 2005,3965.)相比，本發明以廉價的D-葡萄糖為原料，顯著 降低了成本，所用的試劑和操作簡單，總得率在30%左右。
具體實施方式
實施例1
1)合成6-0-叔丁基二甲基硅基-5-碘代-5-脫氧-3-0-苯甲酰基-1， 2-異丙 叉基-cc-L-塔羅呋喃糖苷
10.58克(24.2畫ol)化合物IV, 9.53克(36. 4 mmol)三苯基磷，3. 32克(48. 8 mmol )咪唑溶于100毫升無水乙醚和33毫升乙腈中，于室溫下加入9. 24克(36. 4 mmol)碘，升溫至5(Tl00度反應12小時，冷卻后加入10%硫代硫酸鈉溶液，水 相用50毫升乙酸乙酯提取，合并有機相，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，有 機相回收，剩余物硅膠層析分離純化，洗脫劑(乙酸乙酯/石油醚=1: 12)，得 到11.53克(93%)化合物V，無色油狀物。D23 +82. 5 (cl.64, CHC13): 臓(CDC13)《8.06 (m, 2H)， 7.60 (t, 1H, /=7.4Hz), 7.46 (t, 2H, /=7.4Hz), 5.93 (d, 1H， /= 4.5 Hz), 4.99—4.92 (m, 2H)， 4.28 (ddd, 1H， /=9.4, 5.8, 2.0Hz), 4.05-3.91， (m, 3H)， 1.54 (s, 3H), 1.33 (s， 3H), 0.92 (s， 9H)， 0.10 (s， 6H); 13C隱(CDC13) 5165.6，
133.4， 129.9， 128.4, 113.3， 104.6， 77.52, 77,48, 75.3, 66.2, 36.9, 26.8, 26,7, 25.8, 18.2， —5.3， -5.4.
2)合成6-0"叔丁基二甲基硅基-5-S-乙酰基-5-硫代-3-0-苯甲酰基-1, 2-異丙叉基-a-D-阿羅呋喃糖苷
13.95克(25.4mmo1)化合物V溶于40毫升N， N-二甲基甲酰胺中，加入8. 90 克(78. 1 mmol)硫代乙酸鉀，升溫至50~100度反應12~36小時，冷卻后加入 60毫升乙醚稀釋，80毫升水洗，水相用30毫升乙醚提取，合并有機相，水洗， 鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，有機相回收，剩余物硅膠層析分離純化，洗脫 劑(乙酸乙酯/石油醚=1: 12)，得到9.90克(78%)化合物VI，淺黃色油狀物。 [a]/3+97.8 (c2.06, CHC1》;'H NMR (CDC13) 5 8.09 (m， 2H), 7.58 (m, 1H)， 7. 46 (t， 2H， / = 7. 8 Hz), 5. 86 (d， 1H, / = 3. 5 Hz), 5. 00-4. 94 (m, 2H), 4.56 (t, 1H, /=6.6Hz), 3.97—3.88 (m， 2H)， 3.83—3.76 (m, 1H)， 2.16 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (s， 3H), 0.89 (s, 9H)， 0.06 (s， 3H), 0.05 (s, 3H); 13C賺(CDC1》5 194.6, 165.4, 133.2, 129.9, 129.5， 128.4, 113.1, 104.0， 77,9, 76.6, 75.2， 62.7， 47.2, 30.4, 26.8， 26.6, 25.8， 18.2.
3)合成2， 3, 5-三-0-苯甲酰-a,p-D-4-硫代核糖甲基苷
3.25克(6.55mmo1)化合物YT溶于15亳升三氟乙酸，0度下反應2小時，真空 濃縮除去溶劑，剩余物100毫升乙酸乙酯溶解，水洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗至中 性，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，有機相回收，剩余物溶于27毫升甲醇， 冰水冷卻下加入由1.40克(6.55 mmol)高碘酸鈉溶于27毫升水配成的溶液，
攪拌反應30分鐘，加入0.92毫升乙二醇，室溫攪拌反應30分鐘，加入135毫 升甲醇稀釋。此懸濁液用硅藻土過濾，濾液濃縮，剩余物用三氯甲烷提取(3X30 毫升)，合并有機相，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，有機相回收，剩余物溶 于32毫升2%氯化氫-甲醇溶液，回流反應2小時，冰水冷卻下加入碳酸氫鈉中 和，濾除固體，濾液濃縮。剩余物溶于30毫升吡錠，冰水冷卻下滴加7.9毫升 苯甲酰氯，室溫下反應2-12小時，冰水冷卻下加入4毫升甲醇，攪拌30分鐘， 減壓濃縮除去低沸點物質，剩余物溶于乙酸乙酯，稀鹽酸洗至酸性，飽和碳酸氫 鈉溶液洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，有機相回收，剩余物硅膠層析分離 純化，洗脫劑(乙酸乙酯/石油醚=1: 8)，得到2.05克(63%)化合物VI，淺黃 色糖漿狀物(a-和p-端基異構體的混合物)。
'HNMR (CDC1》5 8.10-7.85 (m， 6H), 7.64-7.30 (m， 9H), 6.00-5.90 (m, 2H), 5.08 (br s， 1H)， 4.68 (dd, 1H， /= 11.4， 6.6Hz), 4.55 (dd， 1H， /= 11.4, 6.0 Hz)， 4.24 (dt, 1H, /=8.4, 6.0Hz), 3.40 (s， 3H).
4)合成2， 3， 5-三-0-苯甲酰-卜0-乙酰基-(3-D-4-硫代核糖苷
670毫克(1.36腿o1) Vlla溶于5毫升乙酸和5毫升乙酸酐中，冰水冷卻下加 入0.15毫升濃硫酸，室溫下反應l小時，加入乙酸鈉中和，攪拌l小時，減壓 濃縮除去低沸點物質，剩余物用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗數次，無水 硫酸鈉干燥，過濾，有機相回收，得粗產物700毫克，重結晶(甲醇)得495 毫克白色晶體。
熔點159-160°C; [a]D23+6.6 (c 0. 60， CHC13): 'HNMR (CDC13) 5 8.04 (m, 2H), 7.97 (m， 2H)， 7.90 (m, 2H)， 7.62 (t, 1H, /=7.4Hz)， 7.55—7,44 (m, 4H), 7.36—7.28 (m, 4H), 6.06 (d, 1H, /= 1.6 Hz), 5.99 (dd， 1H， /=3.5， 1.6 Hz), 5.91 (dd， 1H， /=8.6, 3. 5Hz)， 4,74 (dd, 1H， /= 11.7， 5.3Hz)， 4.53 (dd， 1H, /-11.3, 5.3Hz)， 4.25 (dt, 1H, /=8.6, 6.3Hz)， 2.12 (s, 3H): 13C NMR (CDC13) 5 169. 3, 165. 9, 165. 4, 165. 0， 133. 7, 133. 4， 133. 1, 129. 9， 129.7， 129.6, 129.4, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4， 128.3， 79.7, 76.8， 75.1, 65.1, 46.1， 20.9.
權利要求
1、式1的全酰化-4-硫代-D-核糖，其中，R為苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基或2，2-二甲基丙酰基。
2、權利要求1所述的全酰化-4-硫代-D-核糖的制備方法，其特征是通過下述合 成路線<formula>see original document page 2</formula>其中，R為苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、 4-甲氧基苯甲酰基、2， 4-二甲氧基苯甲酰基、3， 4， 5-三甲氧基苯甲酰基、3, 5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、 3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2， 4-二氯苯甲酰基、3, 4-二氯苯甲 酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基或2， 2-二甲基丙酰基。
3、 按權利要求2所述的方法，其特征是所述的起始原料是D-葡萄糖。
4、 按權利要求2所述的方法，其特征是所述的化合物IV制備VI的過程中的中 間體是式(2)結構的6-0-叔丁基二甲基硅基-5-碘代-5-脫氧-3-0-苯甲酰基-l， 2-異丙 叉基-a-L-塔羅呋喃糖苷V,<formula>see original document page 3</formula>
5、按權利要求2所述的方法，其特征是所述的化合物V制備VII的過程中的中 間體是式(3)結構的6-0-叔丁基二甲基硅基-5-S-乙酰基-5-硫代-3-0-苯甲酰基-1， 2-異丙叉基-a-D-阿羅呋喃糖苷VI，<formula>see original document page 3</formula>
6、按權利要求2所述的方法，其特征是所述的化合物VI制備VIII的過程中的 中間體是式(4)的全酰化-4-硫代-D-核糖甲基苷VII，<formula>see original document page 3</formula>其中，R為苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、 4-甲氧基苯甲酰基、2, 4-二甲氧基苯甲酰基、3, 4， 5-三甲氧基苯甲酰基、3， 5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、 3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2， 4-二氯苯甲酰基、3， 4-二氯苯甲 酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基或2， 2-二甲基丙酰基。
7、按權利要求4的方法，其特征是其中制備所述的化合物6-0-叔丁基二甲基硅 基_5-碘代-5-脫氧-3-0-苯甲酰基-1， 2-異丙叉基-06丄-塔羅呋喃糖苷的溶劑采用乙醚-乙腈混合物。
全文摘要
本發明屬于化學合成領域，提供了一種從廉價原料D-葡萄糖制得的全酰化-4-硫代-D-核糖及其制備方法。本發明制備了5-碘代-5-脫氧-α-L-塔羅呋喃糖苷衍生物(化合物V)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制備；制備了5-硫代-α-D-阿羅呋喃糖苷衍生物(化合物VI)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制備；制備了2，3，5-三-O-酰基-4-硫代-D-核糖甲基苷(化合物VII)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制備。本發明與現有技術相比，具有下述特點以廉價的D-葡萄糖為原料，顯著降低了成本，所用的試劑和操作簡單，總得率在30％左右。
文檔編號C07D333/32GK101200463SQ20071017209
公開日2008年6月18日 申請日期2007年12月11日 優先權日2007年12月11日
發明者竝 王 申請人:復旦大學