專利名稱：聯苯基取代的嘧啶類化合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種嘧啶(pyrimidine)衍生物的制備方法，具體地說，涉及一種通過鈴木 (Suzuki)偶聯反應制備聯苯基取代的嘧啶類化合物的方法。
背景技術：
含聯苯基的嘧啶類化合物，由于其沒有膽甾相并具有熔點較低、雙折射小和正的介電各 向異性等特性，是一種很好的制備液晶材料的原料。
目前，5-烷基-2-(4'-垸基聯苯基)-嘧啶化合物倍受化學家們的關注。綜觀己有文獻(如 US.Pat. No.4,533，488、 US.Pat. No. 4,180,475、 US.Pat. No. 3,997,536、 US.Pat. No. 4,874,546、 Tetrahedron Lett. 1975， 16:3833-3836、 Chem.Ber. 1971, 104:665-667和Tetrahedron Lett.1984, 25:3079-3082等)可知，現有制備5-烷基-2-(4'-烷基聯苯基)-嘧啶的方法主要分為兩類。其 一是通過聯苯甲脒與烷基丙二酸酯縮合反應獲得5-垸基-2-(4'-烷基聯苯基)-嘧啶，具體合成 路線如下所示。
l).HCI,CH3OH J /=\ y/NHHCI
'l).CH3ONa
2). NH3, C2H5OH
NH2
,C02C2H5 RLCH
、C02C2H5
2>. POC!, R 3). Pd/C, H2
艮P，以取代的聯苯腈為起始原料，在無水條件下，由取代的聯苯腈與HC1氣體和氨氣反 應，得到聯苯甲脒鹽酸鹽，然后與烷基丙二酸二乙酯在堿性條件下縮合得聯苯二羥基嘧啶， 再用氧氯化磷氯化和Pd/C氫化脫氯，最終得到產物。該方法存在的缺陷是(l)聯苯甲脒鹽 酸鹽的制備過程很難控制，中間體不穩定(遇水分解)；(2)縮合后的產物基團增大，溶解度 降低，氧化與氫化的產率明顯降低。其二是用取代的丙烯醛為原料，通過一系列的保護與 脫保護以及加成反應等，得到a-垸基醛基乙烯基醚，再與聯苯甲脒鹽酸鹽縮合得到產物。具 體合成路線如下所示。
2). <formula>formula see original document page 4</formula>該方法存在的不足是a-烷基醛基乙烯基醚很難制備，且在制備過程中需用原甲酸三乙酯
作為反應溶劑、導致制備成本增高。
因此，本領域需要一種經濟、簡便且高收率的5-垸基-2-(4，-烷基聯苯基)-嘧啶化合物制 備方法。
發明內容
本發明的目的在于，提供一種經濟、簡便且高收率的含聯苯基取代的嘧啶類化合物的制 備方法。
本發明所說的含聯苯基的嘧啶類化合物，其具有式I所示結構
I<formula>formula see original document page 4</formula>
式I中，Ri和R2分別選自H或d Q烷基中一種。
本發明所說的制備式I所示化合物的方法，其主要步驟是以結構如式II所示的化合物
和結構如式ni所示的化合物的原料，在鈀的絡合物(催化劑)和芳基取代的咪唑鹽化合物(配 體)以及堿存在下，由式n所示的化合物與如式ni所示的化合物通過Suzuki偶聯反應制得目 標物(式i所示化合物)。
<formula>formula see original document page 4</formula>II III
式n和^m中，R!和R2的含義與前文所述相同。
在本發明中，推薦使用的芳基取代的咪唑鹽化合物(配體)為式iv或式v所示化合物，
<formula>formula see original document page 4</formula>IV V 式IV和式V中，R為d C6烷基，X為鹵素(F、 Cl、 Br或I)、氟硼酸負離子(BF4)或
氟膦酸負離子(PF6)。
所說的配體可采用Ardueiigo的一鍋法制得，BP:先將等當量的芳胺與多聚甲醛反應，然 后再加另一當量的苯胺，反應一段時間后滴加鹽酸，最后滴加乙二醛；或用分步法制得，艮卩 從芳胺出發，合成亞胺，再通過成環反應得到配體。具體參見文獻Arduengo III, A. J. US 5, 077, 414, 1991. Arduengo III， A. J.;Krafczyk， R.; Schmutzler,R.; Craig, H. A.; Goerlich, J. R.; Marshall, W. J.; Unverzagt， M. Tetrahedron 1999,55(51), 14523-14534。
推薦使用的催化劑為Pd(OAc)2， Ac為乙酰基(CH3CO)。
本發明中，氯代嘧啶化合物(式III所示化合物)的制備是以尿素和烷基取代的丙二酸 二乙酯為起始原料，先在乙醇鈉的作用下縮合，再經氧氯化磷氯化，最后用Zn粉還原成式III 所示化合物。具體見參文獻H.Gershon, R.Parmegiani, R.D，Ascoli. Pyrimidine: Some higher 5-substituted 2，4,6-trichloropyrimidine. J.Am.Chem.Soc. 1967, 89:113-115 ， M.P.V.Boarland, J.F.W.Mcomie. Monosubstituted pyrimidines, and the action of thiourea on chloropyrimidine. J.Chem.Soc.1951, 1218-1221;
聯苯基硼酸類化合物(式n所示化合物)的制備是以聯苯溴為原料，在氬氣保護下與
金屬鎂(Mg)反應生成格氏試劑，再與硼酸三甲酯反應，最后用稀鹽酸水解得到式n所示化
合物。具體見參文獻D丄.Yabroff, G.E.Branch. Dissociation Constants of Organic Boric Acids.
J.Am.Chem.Soc. 1934， 56:1865-1870。
具體實施方法
一種制備本發明所說的含聯苯基的嘧啶類化合物(結構如式I所示)的方法，其主要步 驟是在有Pd(OAc)2 (催化劑)和式IV或式V所示化合物(配體)存在條件下，將2-氯-5-垸基嘧啶(式in所示化合物)和芳基硼酸(式II所示化合物)按摩爾比為l: (1 5)混合， 再向該反應體系中加入堿和由有機溶劑和水組成混合物，在0" 100'C (優選3(TC 8(TC) 反應8小時 20小時后獲得目標物(式I所示化合物)。
其中，Pd(OAc)2的用量為l 5mol%;配體的用量為2 10mol。/。；所說的堿為堿金屬 或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或者氟化物，其用量為2-氯-5-垸基嘧啶 (式m所示化合物)的1 10倍摩爾量；所說的有機溶劑為甲苯、苯、二氧六環、乙二醇二 甲醚(DME)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)。
在Suzuki偶聯反應中，有關配體的篩選一直是研究熱點之一。為此，本發明的發明人選 用5-乙基-2-氯嘧啶和聯苯基硼酸為底物，Pd(OAc)2為催化劑，K3P04為堿，THF與水的混合 物(THF與水的體積比為5:1)為反應溶劑，考察各種取代的芳基咪唑鹽(配體)對本發明
所說的Suzuki偶聯反應的影響，其結果見表l。 表1:
編號 配體 偶聯反應收率(％)
56 73
94
96
由表1可知，正丙基芳基咪唑鹽的活性明顯比甲基芳基咪唑鹽的活性高，不飽和的咪唑 鹽的活性比飽和的咪唑鹽高；在上面四種配體中，不飽和的正丙基芳基咪唑鹽活性最高，但 由于它自身的合成收率太低，且后處理較麻煩。因此，我們推薦飽和的正丙基芳基咪唑鹽(化 合物3)為本發明所說的Suzuki偶聯反應的配體。
與現有制備5-烷基-2-(4'-烷基聯苯基)-噴啶化合物的方法相比，本發明具有制備成本低、 步驟簡潔及產物收率高等優點。
下面為通過實施例對本發明作進一步闡述，其目的僅在于更好理解本發明的內容。本發 明的保護范圍不受所舉之例的限制。
實施例1
2-氯-5-乙基嘧啶與聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg (0.06mmol)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下攪 拌10分鐘。再加入236mg (1.2mmol)聯苯基硼酸、143mg (l.Ommol) 2-氯-5-乙基嘧啶、10ml 四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去大部分有機 溶劑，然后加10mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,合并有機相，無水硫酸鈉干燥后，回
n《3H7 n~C3H7 ivC3H7 rvC3H7
4 n~C3H7~^》~N《r^~^^~n"C3H
ri"C3H7 n"C3H7收溶劑。用柱層析分離，得到244mg白色固體產物，熔點(m.p.) : 92 94°C，收率94%。
實施例2
2-氯-5-丙基嘧啶與聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P(V3H20、 6.74mg (0.03mmol)醋酸鈀、30.6mg (0.06mmol)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下攪 拌10分鐘。再加入236mg (1.2mmol)聯苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基噴啶、10ml四 氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去大部分有機溶 劑，然后加10mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后，回 收溶劑。用柱層析分離，得到247mg白色固體產物，m.p.: 96 97°C，收率90%。
實施例3
2-氯-5-戊基嘧啶與聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg (0.06mmo1)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下 攪拌10分鐘。再加入236mg (1.2mmo1)聯苯基硼酸、185mg (l.Ommol) 2-氯-5-戊基嘧啶、10ml 四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去大部分有機 溶劑，然后加10mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后， 回收溶劑。用柱層析分離，得到296mg白色固體產物，pttrC):Cr.84N88Iso.收率98。丄
實施例4
2-氯-5-乙基嘧啶與4，-乙基聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04.3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg (0.06mmo1)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下 攪拌10分鐘。再加入270mg(1.2mmol)4，-乙基聯苯基硼酸、143mg (l.Ommol) 2-氯-5-乙基嘧 啶、10ml四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去 大部分有機溶劑，然后加10mL水稀釋,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸 鈉干燥后，回收溶劑。用柱層析分離，得到265mg白色固體產物，ptt('C): Cr.l42N 165 Iso.收 率92%。
實施例5
2-氯-5-丙基嘧啶與4，-乙基聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04.3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg (0.06mmo1)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下攪拌10分鐘。再加入270mg(1.2mmol)4，-乙基聯苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基嘧 啶、10ml四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去 大部分有機溶劑，然后加10mL水稀釋,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸 鈉干燥后，回收溶劑。用柱層析分離，得到281mg白色固體產物，ptt("C): Cr.l54N 185 Iso.收 率93%。
實施例6
2-氯-5-戊基嘧啶與4，-乙基聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg (3.5腿o1) K3P043H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg (0.06mmo1)飽和的正丙基芳基咪哇鹽和5ml四氫呋喃，室溫下 攪拌10分鐘。再加入270mg(1.2mmol)4，-乙基聯苯基硼酸、185mg (l.Ommol) 2-氯-5-戊基啼 啶、10ml四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流IO小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去 大部分有機溶劑，然后加10mL水稀釋,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉 干燥后，回收溶劑。用柱層析分離，得到310mg白色固體產物，ptt(。C):Cr.llON171Iso.收 率94%。
實施例7
2-氯-5-乙基嘧啶與4'-丁基聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg(0.06mmo1)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下 攪拌10分鐘。再加入304mg(1.2mmol)4，-丁基聯苯基硼酸、143mg (l.Ommol) 2-氯-5-乙基嘧 啶、10ml四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去 大部分有機溶劑，然后加10mL水稀釋,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取3次，合并有機相，無水硫 酸鈉干燥后，回收溶劑。用柱層析分離，得到310mg白色固體產物，ppt(°C):Cr.82N160Iso. 收率98%。
實施例8
2-氯-5-丙基嘧啶與4'-丁基聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg(0.06mmo1)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下 攪拌io分鐘。再加入304mg (1.2mmo1) 4，-丁基聯苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基嘧 咬、10ml四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去 大部分有機溶劑，然后加10mL水稀釋,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸 鈉干燥后，回收溶劑。用柱層析分離，得到327mg白色固體產物，ptt(°C):Cr.81N183Iso. 收率99%。
實施例9
2-氯-5-戊基嘧啶與4'-丁基聯苯基硼酸的偶聯反應
氬氣保護下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P043H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸鈀、30.6mg (0.06mmo1)飽和的正丙基芳基咪唑鹽和5ml四氫呋喃，室溫下 攪拌10分鐘。再加入304mg(1.2mmol)4，-丁基聯苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基嘧 啶、10ml四氫呋喃和3ml水，反應物加熱回流10小時后停止。冷卻反應液，水泵減壓除去 大部分有機溶劑，然后加10mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,合并有機相，無水硫酸鈉 干燥后，回收溶劑。用柱層析分離，得到340mg白色固體產物，ptt("C):Cr.68N163Iso.收率 95%。
權利要求
1、一種制備式I所示化合物的方法，其特征在于，所說的制備方法的主要步驟是在催化量鈀絡合物和芳基取代的咪唑鹽化合物以及堿存在下，由式II所示的化合物與式III所示的化合物通過Suzuki偶聯反應制得目標物；id="icf0001" file="S2007101718616C00011.gif" wi="125" he="19" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1和R2分別選自H或C1～C6烷基中一種。
2、如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所說的芳基取代的咪唑鹽化合物具 有式IV或式V所示結構<formula>formula see original document page 2</formula>IV V 式IV和式V中，R為Q C6垸基，X為鹵素、BF4或PF6。
3、 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，其中所說的芳基取代的咪唑鹽化合物具 有式IV所示結構。
4、 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，其中R為正丙基。
5、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所說的鈀絡合物為Pd(OAc)2。
6、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所說偶聯反應的反應溫度為0'C 100 。c。
7、 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，其中所說偶聯反應的反應溫度為3(TC 80°C。
8、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所說偶聯反應的反應介質為由有 機溶劑和水組成的混合溶液。
9、 如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，其中有機溶劑與水的體積比為5:1。
10、 如權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，其中所說的有機溶劑為甲苯、苯、 二氧六環、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
全文摘要
本發明涉及一種聯苯基取代的嘧啶類化合物的制備方法。所說的制備方法的主要步驟是在催化量鈀絡合物和芳基取代的咪唑鹽化合物以及堿存在下，由式Ⅱ所示的化合物與如式Ⅲ所示的化合物通過Suzuki偶聯反應制得如式Ⅰ所示的目標化合物。與現有制備聯苯基取代的嘧啶類化合物的方法相比，本發明具有制備成本低、步驟簡潔及產物收率高等優點。式Ⅱ和式Ⅲ中，R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>分別選自H或C<sub>1</sub>～C<sub>6</sub>烷基中一種。
文檔編號C07D239/26GK101182310SQ20071017186
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月6日 優先權日2007年12月6日
發明者劉濤平, 張月平, 珊 胡, 謝俊杰, 陶曉春, 黃應釗 申請人:華東理工大學