專利名稱：非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種有機藥物的制備方法，具體為一種非甾體抗炎藥聯苯乙酸的合成方法。
背景技術：
聯苯乙酸為非甾體抗炎藥，具有強消炎鎮痛作用和良好的透皮性能，對治療關節炎和 肌肉疼痛具有速效、高效和安全性等特點。適應于變型性關節病、肩周炎、腱鞘炎、 肌肉疼、外傷后腫脹等癥狀。日本Lederle公司于1986年9月以NaPageln軟膏上市。
聯苯乙酸有多種合成方法，目前工業上采用的方法主要是以下兩條 1、以苯乙腈為起始原料，經硝化、還原、偶聯、水解四步反應合成聯苯乙酸； 2、以聯苯為起始原料，經乙酰化、willgerodt重排、堿水解、酸化結晶四步反 應合成聯苯乙酸。
以上合成聯苯乙酸的方法中，方法l存在著工藝路線長，污染大，收率低、產品 質量差等缺點，方法2也存在著工藝路線長，生產過程中產生大量硫化氫，污染大， 而且收率低、產品質量差等缺點。
日本專利特開昭61-210049,是利用2-磺酰氧基丙酸酯和苯系芳環在三氯化鋁催
化下發生付克烷基化反應，生成2-芳基丙酸酯。
發明內容
本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種合成路線步驟簡單、反應條件溫和、 能大工業化生成，操作簡便、污染低、產品質量高的非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備方法。
本發明目的的實現方式為，非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備方法，是以聯苯為原料， 在三氯化鋁催化下與取代的磺酰氧基乙酸酯發生付克反應，生成聯苯乙酸酯，再經過 堿水解、酸化結晶，得到聯苯乙酸，具體反應式如下本發明以聯苯為原料，在三氯化鋁催化下，使磺酰氧基乙酸酯和過量的聯苯發生 付克烷基化反應，生成聯苯乙酸酯，將反應物倒入水中，甲苯萃取，再將甲苯萃取液 加氫氧化鈉水解，使聯苯乙酸酯水解生成鈉鹽轉入水相，從而和過量的未反應的聯苯 分離，再將聯苯乙酸鈉酸化結晶，即得到聯苯乙酸，而甲苯相中的聯苯很容易通過濃 縮回收再利用。
本發明合成步驟少、反應條件溫和、操作簡便、污染少、成本低，產品含量可達 99.8%以上，單項雜質小于0.1%,適合工業化生產。
具體實施例方式
本發明是以是以聯苯為原料，在三氯化鋁催化下與取代的磺酰氧基乙酸酯發生付 克反應，生成聯苯乙酸酯，再經過堿水解、酸化結晶，得到聯苯乙酸。
本發明人參考日本專利特開昭61-210049,將2-磺酰氧基丙酸酯換成磺酰氧基乙酸
酯，將苯系芳環換成聯苯，簡潔方便地合成出了聯苯乙酸酯，再經過水解即可生成聯
苯乙酸。
下面舉出本發明的具體實施例
反應瓶中投入lmol聯苯、0.22mol無水A1CB、 二氯甲烷300ml,攪拌下冰水浴 降溫到0~5*C ，開始滴加O.lmol苯磺酰氧基乙酸甲酯，控制滴加溫度0-5X:左右。
苯 ^t娥氧基乙酸甲酯滴加完畢后去掉冰水浴，自然升溫到室溫反應2小時,再25-30 'C反應8小時。
將反應物緩慢流加到200ml O.lmol/L冰冷稀鹽酸中進行水解，靜置lh分層，取有 機層，加入200ml水、(UmolNaOH，室溫攪拌水解過夜，靜置lh分層。
取堿水層，加入0.5g活性炭，室溫攪拌半小時，過濾，攪拌下向濾液中緩慢滴 加10%醋酸，聯苯乙酸沉淀析出，過濾的聯苯乙酸濕粗品。
將聯苯乙酸濕粗品和100ml乙酸乙酯及0.5g活性炭投入反應瓶，加熱回流半小 時，過濾，濾液緩慢降溫到2(H:，在20'C保溫1小時使結晶充分析出，過濾，70-幼 'C干燥5小時左右，得到147g聯苯乙酸，收率70%， HPLC含量99。/。以上。
權利要求
1、非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備方法，其特征在于是以聯苯為原料，在三氯化鋁催化下與取代的磺酰氧基乙酸酯發生付克反應，生成聯苯乙酸酯，再經過堿水解、酸化結晶，得到聯苯乙酸，具體反應式如下
2、 根據權利要求1所述的非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備新方法，其特征在于取 代的磺酰基是苯磺酰基、對甲苯磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基。
3、 根據權利要求2所述的非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備新方法，其特征在于取 代的磺酰基是苯磺酰基。
4、 根據權利要求1所述的非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備新方法，其特征在于取 代的磺酰氧基乙酸酯中的酯基是甲酯、乙酯或丙酯。
5、 根據權利要求1所述的非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備新方法，其特征在于取 代的磺酰氧基乙酸酯中的酯基是甲酯。
全文摘要
非甾體抗炎藥聯苯乙酸的制備方法，涉及一種非甾體抗炎藥聯苯乙酸的合成方法。是以聯苯為起始原料，在三氯化鋁催化下與磺酰氧基乙酸甲酯發生付克反應，生成聯苯乙酸甲酯，再經過堿水解、酸化結晶，得到聯苯乙酸。本發明合成步驟少、反應條件溫和、操作簡便、污染少、成本低，產品含量可達99.8％以上，單項雜質小于0.1％，適合工業化生產。
文檔編號C07C57/38GK101298415SQ20071016910
公開日2008年11月5日 申請日期2007年12月29日 優先權日2007年12月29日
發明者張巨壽, 易章國 申請人:武穴市迅達藥業有限公司