專利名稱：對映體純4,4',6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2,2'-二胺及其中間體和制備方法
技術領域：
本發明涉及對映體純4,4',6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2,2，-二胺及其中間體和制備方法。
背景技術：
外消旋體4,4'，6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2,2，-二胺在1991年被合成報道(見Mumta， M.; Morimoto, T.; Achiwa， K. 5^wZe仏1991， 827-829)。但是到目前為止并未見其光學純對映體的 合成及拆分報道。
在4,4'，6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2，2'-二胺的分子中，既具有C2對稱性的聯苯體系，同時 又具有氨基、三氟甲基等功能團，其中氨基可以發生一系列的官能團轉換，三氟甲基在體現 其強吸電子基團的同時也是一類非常優秀的鄰位導向基團，其應用前景是非常廣闊的。因缺 乏有效的拆分方法，顯然影響其在不對稱合成研究以及未來工業生產中的應用。
發明內容
本發明的目的就是提供一種對映體純4,4'，6，6'-四(三氟甲基)-聯苯-2,2'-二胺及其中間體 和制備方法，該方法不僅原料簡單易得，而且操作簡單，收率很高。
本發明的基本原理是外消旋的4,4',6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2，2'-二胺與手性試劑樟腦 磺酰氯反應制得非對映體，通過分離得到兩種非對映體;然后經酸解得到對映體純的4,4'，6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2，2'-二胺。 本發明提供的技術方案是.-
(S)-2,2，-二((S)-10-樟腦磺酰胺基)-4,4，,6,6，-四(三氟甲基)-U，-聯苯，以下簡稱(S,S)-2， 其結構式為<formula>complex formula see original document page 5</formula>
(R)-2，2'-二((5>10-樟腦磺酰胺基)-4，4',6，6'-四(三氟甲基)-1,1，-聯苯，簡稱(R,S)-2: <formula>complex formula see original document page 5</formula>
(S)-2，2，-二((R)-10-樟腦磺酰胺基)-4，4'，6，6'-四(三氟甲基)-l,l'-聯苯，以下簡稱(S,R)-2， 其結構式為
<formula>complex formula see original document page 6</formula>
(R)-2，2'-二((R)-10-樟腦磺酰胺基)-4,4',6,6'-四(三氟甲基)-l,l'-聯苯，以下簡稱(R,R)-2， 其結構式為
<formula>complex formula see original document page 6</formula>
(S)-4,4'，6，6'-四(三氟甲基)-聯苯-2，2'-二胺，以下簡稱S-1，其結構式為:
<formula>complex formula see original document page 6</formula>
(S)-4，4',6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2，2'-二胺，以下簡稱S-l，其結構式為:
<formula>complex formula see original document page 6</formula>
本發明還提供了上述化合物的制備方法。
(S,S)-2或(R,S)-2的制備方法將4，4',6,6'-四(三氟甲基)-聯苯-2，2'-二胺用有機溶劑溶解， 然后加入有機胺；冰浴條件下加入手性拆分試劑(S)-樟腦磺酰氯，反應5-10小時后，水層用有機溶劑萃取，有機相旋干得到微黃色固體；經分離得到(s,s)-2和(S,S)-2;其中，4，4',6，6'-四(三氟甲萄聯苯-2,2'-二胺、有機胺和手性拆分試劑的物質的量比為1: 2—5: 2—6。
(S,R)-2或(R,R,)-2的制備方法:將4,4，,6，6'-四(三氟甲基)-聯苯-2，2，-二胺用有機溶劑溶解， 然后加入有機胺；冰浴條件下加入手性拆分試劑^)-樟腦磺酰氯，反應5-10小時后，淬滅反 應，水層用有機溶劑萃取，有機相旋干得到微黃色固體；經分離得到(S,R)-2和(R,R)-2;其中， 4,4，，6，6，-四(三氟甲基)聯苯-2,2，-二胺、有機胺和手性拆分試劑的物質的量比為1: 2—5: 2—6。
S-1的制備方法在95-98y。的濃硫酸中加入(S,S)-2或(S,Rf)-2， 40—60'C反應4一6小時 后，冰浴攪拌條件下，加入冰水后用飽和氫氧化鈉溶液中和至堿性，再加入水溶解中和過程 中生成的硫酸鈉固體后用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥， 旋干后得無色固體S-1，其中，95-98%的濃硫酸(S,S)-2或(S,R)-2的用量比為20—60mL: 4—10克。
R-1的制備方法在95-98。/。的濃硫酸中加入(R,S)-2或(R,R)-2， 40-60℃反應4一6小 時后，冰浴攪拌條件下，加入冰水后用飽和氫氧化鈉溶液中和至堿性，再加入水溶解中和過 程中生成的硫酸鈉固體后用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥， 旋干后得無色固體R-1，其中，95-98%的濃硫酸(R,S)-2或(R,R)-2的用量比為20—60毫升 4_10克。
本發明具體合成路線如下所示
<formula>complex formula see original document page 7</formula><formula>complex formula see original document page 8</formula>
本發明所合成的手性雙胺及其衍生物可以應用于一系列的不對稱催化反應中，如由消旋 體雙胺衍生出來后經拆分所得的雙膦配體早在1991年就已經報道可以用于00-脫氫氨基酸和卩-取代的酮酸酯的高對映選擇性的不對稱催化加氫反應(見Murata， M.; Morimoto， T.; Achiwa， K. Synlett，1991, 827-829)，其不對稱催化加氫還原產物可以應用于合成培南類抗生素、ACE 抑制劑等重要藥物中間體的合成。
本發明首次獲得的光學純4，4',6，6'-四(三氟甲萄-聯苯-2，2'-二胺是一種新型的軸手性芳
香二胺。本發明采用的拆分方法不僅原料簡單易得，操作簡單，收率很高，而且工藝簡單， 制備周期短，拆分效率高，所用試劑廉價易得。
具體實施例方式
以下結合具體的實施例對本發明的技術方案作進一步說明 實施例1:
(5)-樟腦磺酰氯的合成(或采用市售產品，上海康福賽爾醫藥科技有限公司)
在裝有回流冷凝管的恒壓滴液漏斗的三口燒瓶中加入(5)-樟腦磺酸(30 g，129.2mmol,leq)
和180mL氯仿，加熱回流后加入二氯亞砜(11.2mL， 155mmo1， 1.2eq);繼續回流反應10 小時后，濃縮除去大部分反應液，然后加入適量石油醚，迅速振蕩，析出大量白色顆粒狀固 體。旋干石油醚即得產品，不須進一步純化，待用。
實施例2-
(R)-樟腦磺酰氯的合成(或采用市售產品，上海康福賽爾醫藥科技有限公司)
在裝有回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的三口燒瓶中加入(R)-樟腦磺酸(30 g,129.2mmol,leq) 和180mL氯仿，加熱回流后加入二氯亞砜(11.2 mL， 155mmo1， 1.2eq);繼續回流反應10 小時后，濃縮除去大部分反應液，然后加入適量石油醚，迅速振蕩，析出大量白色顆粒狀固 體。旋干石油醚即得產品，不須進一步純化，待用。
實施例3:
非對映體(S，S-2和(及(R,S)-2的制備和分離
500 mL的三口燒瓶中加入4，4，，6,6，-四(三氟甲基)聯苯-2,2，-二胺(10 g， 21.9 mmol)，加 入300 mL二氯甲烷溶解，然后加入三乙胺(15 mL， 109.6 mmol);冰浴條件下加入(S)-樟腦 磺酰氯(32.4 g， 131.5 mmol);室溫反應5-6小時后，加入IOO mL稀鹽酸分液，水層用二氯 甲烷萃取(3X50 mL)，無水硫酸鈉干燥；合并有機相旋干得到微黃色固體。硅膠柱層析得 到一對非對映異構體(S,S)-2 9.2 g (產率92%)和(R,S)-2 9.7g (產率96%)。
(S,S)-2: mp 206-208 ℃; [a] 25D= +104.8℃(c 0.73， CHC13); 'H NMR (CDCI3， TMS, 300 MHz) 5 0.75 (s, 6H), 0.93 (s, 6H)， 1.20-2.25 (m， 14H), 2.93 (d, J = 15.3 Hz, 2H)， 3.36 (d， J = 15.3 Hz， 2H), 7.84 (s, 2H), 8.06 (s， 2H), 8.81(s, 2H); 13C NMR (CDC13， TMS, 75 MHz) S 19.24， 19.69， 26.93,27.14， 42.71,42.91,49.68, 54.13,59.67, 119.72,121.95, 122.81 (q, J = 273.8 Hz), 123.12 (q,271.6 Hz), 125.81, 131.20-135.56 (4C)， 138.32, 218.73; HRMS Calcd. for C36H36F12N206S2 + Na+:907.1715， found907.1719.
(R,S)-2: mp 196-198 ℃; [a] 25D= -12.1℃(c 0.62, CHC13); 'H NMR (CDC13, TMS， 300 MHz) S 0.79 (s, 6H)， 0.97 (s， 6H), 1.20-2.27 (m，雨)，2.93 (d, / = 15.3 Hz, 2H), 3.36 (d， J = 15.3 Hz, 2H), 7.77 (s, 2H)， 8.01 (s， 2H), 8.43 (s, 2H); 13C NMR (CDC13， TMS, 75 MHz) S 19.42, 19.81， 26.82,27.00， 42.56, 42.92, 49.33,53.02, 59.35， 118.88, 119.99， 122.76 (q,J=273.3 Hz)， 123.15 (q，272.3 Hz)， 122.81， 132.35 (q, J= 33.2 Hz )， 133.87 (q， J= 34.3 Hz), 139.60， 217.54; HRMS Calcd. for C36H36F12N206S2 + Na+: 907.1715，， found: 907.1716.
實施例4:
非對映體(&及)-2和(J U )-2的制備和分離
500 mL的三口燒瓶中加入4，4，,6,6，-四(三氟甲基)聯苯-2，2，-二胺(10 g， 21.92 mmol， leq)， 加入300mL四氫呋喃溶解，然后加入二異丙基乙基胺(35mL， 219.2 mmol);冰浴條件下加 入.(i )-樟腦磺酰氯(13.5g， 54.8mmol);室溫反應5-6小時后，加入IOO mL稀鹽酸分液，水 層用乙酸乙酯萃取(3X50 mL)，無水硫酸鈉干燥；合并有機相旋干得到微黃色固體。硅膠 柱層析得到一對非對映異構體(^^)-2 9.2 g (產率92%)和(及)-2 9.7g (產率96%)。
(R‘R)-2: mp 206-208 °C; [a] 25D= -104.8° (c 0.73， CHC13); NMR (CDC13， TMS, 300 MHz) S 0.75 (s， 6H)， 0.93 (s， 6H), 1.20-2.25 (m， 14H)， 2.93 (d,h 15.3 Hz, 2H)， 3.36 (d,J- 15.3 Hz， 2H), 7.84 (s， 2H)， 8.06 (s, 2H), 8.81(s, 2H); 13C NMR (CDC13, TMS, 75 MHz) S 19.24, 19.69, 26.93,27.14, 42.71， 42.91， 49.68, 54.13,59.67, 119.72, 121.95， 122.81 (q， /= 273.8 Hz)， 123.12 (q， ■/= 271.6 Hz), 125.81， 131.20-135.56 (4C)， 138.32， 218.73; HRMS Calcd. for C36H36F12N206S2 + Na+: 907.1715， found 907.1719.
S’R)-2: mp 196-198 °C; [a] 25D= +12.10 (c 0.62， CHC13); 'H NMR (CDC13, TMS, 300 MHz) S 0.79 (s, 6H), 0.97 (s， 6H), 1.20-2.27 (m, 14H)， 2.93 (d, / = 15.3 Hz, 2H), 3.36 (d, / = 15.3 Hz， 2H)， 7.77 (s， 2H)， 8.01 (s， 2H), 8.43 (s, 2H); 13C NMR (CDCI3， TMS, 75 MHz) S 19.42, 19.81, 26.82， 27.00， 42.56， 42.92, 49.33,53.02, 59.35, 118.88, 119.99, 122.76 (q, /= 273.3 Hz), 123.15 (q， /= 272.3 Hz)， 122.81, 132.35 (q， /= 33.2 Hz )， 133.87 (q, /= 34.3 Hz )， 139.60, 217.54; HRMS Calcd. for C36H36F12N206S2 + Na+: 907.1715，， found: 907.1716.
實施例5:
250 mL單口瓶中加入5 mL水和60 mL濃硫酸(95-98%)后，加入非對映異構體C5^S)-2 10 克；5(TC反應4-5小時后，冰浴攪拌條件下，加入IOO mL冰水，然后飽和氫氧化鈉溶液中 和，再加入500 mL水溶解固體后用二氯甲垸萃取(100mLX3)，合并有機相后用飽和食鹽 水洗(50mL)，無水硫酸鈉干燥，旋干后得無色固體4.05-4.10 g (> 99.5-99.7% ee， 兩步總產率81-85%);
S-l: mp 137-139 0C; [a] 25D = +4.4 (c 0.56, CHCl3); 'H NMR (CDC13， TMS, 300 MHz) S 3.85 (br， 2H), 7.21 (s， 2H), 7.40 (s， 2H); 13C NMR (CDC13， TMS, 75 MHz) S 113.39, 115.50, 118.96， 123.18 (q, /= 272.5 Hz)， 123.41 (q,J= 271.1 Hz), 131-134 (m， 4C)， 146.56; HRMS Calcd.forC16H8F12N2: 456.0496， found: 456.0489.
實施例6:
250mL單口瓶中加入5mL水和20mL濃硫酸(95-98%)后，加入非對映異構體(及yS)-2; 50℃反應4-5小時后，冰浴攪拌條件下，加入100mL冰水，然后飽和氫氧化鈉溶液中和， 再加入500 mL水溶解固體后用二氯甲烷萃取(100mLX3)，合并有機相后用飽和食鹽水洗 (50mL)，無水硫酸鈉干燥，旋干后得無色固體(R-l) 4.05-4.10 g (> 99.5-99.7% ee，兩步總產率81-85%);
R-1:mp 138-139 ℃; [a] 25D = -4.6 (c 0.56， CHC13); NMR (CDC13, TMS, 300 MHz) δ 3.86 (br， 2H)， 7.22 (s， 2H), 7.40 (s， 2H); 13C NMR (CDC13, TMS, 75 MHz)δ113.38, 115.49, 118.95， 123.17 (q, J= 272.5 Hz), 123.40(q，J= 271.1 Hz), 131-134 (m, 4C)， 146.55; HRMS Calcd. for Ci6H8FI2N2: 456.0496， found: 456.0488.
實施例7:
250 mL單口瓶中加入5 mL水和60 mL濃硫酸(95-98%)后，加入非對映異構體(及yS)-2; 50℃反應4-5小時后，冰浴攪拌條件下，加入100mL冰水，然后飽和氫氧化鈉溶液中和， 再加入500 mL水溶解固體后用二氯甲烷萃取(100 mLX3)，合并有機相后用飽和食鹽水洗 (50mL)，無水硫酸鈉干燥，旋干后得無色固體4.05-4.10 g (> 99.5-99.7% ee，兩步 總產率81-85%);
mp 137-139 0C; [a] 25D = +4.4 (c 0.56， CHC13); 'H NMR (CDC13， TMS， 300 MHz) δ3.85 (br， 2H)， 7,21 (s, 2H), 7.40 (s， 2H); 13C NMR (CDC13, TMS, 75 MHz) δ 113.39, 115.50， 118.96, 123.18 272.5 Hz)， 123.41 (q， J=271.1 Hz)， 131-134 (m， 4C)， 146.56; HRMS Calcd.forC16H8Fi2N2: 456.0496， found: 456.0489.
實施例8:
250mL單口瓶中加入5mL水和20mL濃硫酸(95-98%)后，加入非對映異構體(及yS)-2; 60℃反應4-5小時后，冰浴攪拌條件下，加入1OO mL冰水，然后飽和氫氧化鈉溶液中和， 再加入500 mL水溶解固體后用二氯甲烷萃取(100mLX3)，合并有機相后用飽和食鹽水洗 (50mL)，無水硫酸鈉干燥，旋干后得無色固體(及-l) 4.05-4.10 g (> 99.5-99.7% ee，兩步 總產率81-85%);R-l: mp 138-139 °C; [a] 25D = -4.6 (c 0.56, CHCl3); 'H NMR (CDC13, TMS， 300 MHz) 5 3.86 (br， 2H)， 7.22 (s, 2H), 7.40 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, TMS， 75 MHz) δ 113.38, 115.49， 118.95， 123.17 (q， 《/= 272.5 Hz)， 123.40(q, J = 271.1 Hz), 131-134 (m， 4C)， 146.55; HRMS Calcd. for C16H8F12N2: 456.0496， found: 456.0488.
本領域所屬技術人員可以理解，拆分反應所用的拆分試劑除了使用手性樟腦磺酰氯外， 還可以使用氯甲酸孟酯等其他的手性酰基化試劑。
應該理解，本發明的實施例僅是為了更好地理解本發明而對本發明作出的非限制性說 明。本領域的技術人員在沒有偏離本發明的精神和范圍內可以對本發明做出各種修改、變更 和替換，這些修改、變更和替換仍然屬于本發明的保護范圍。
權利要求
1.(S)-2，2’-二((S)-10-樟腦磺酰胺基)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-1，1’-聯苯，其結構式為
2. (/ )-2，2'-二((5>10-樟腦磺酰胺基)-4,4，,6，6'-四(三氟甲基)-l，l，-聯苯，其結構式為:
3. (5)-2,2'-二((及)-10-樟腦磺酰胺基)-4,4'，6，6'-四(三氟甲基)-1,1，-聯苯，其結構式為:
4.(及)-2,2'-二((/ )-10-樟腦磺酰胺基)-4，4，,6，6，-四(三氟甲基)-l，l'-聯苯，其結構式為:
5. (5)-4，4，,6,6，-四(三氟甲基)-聯苯-2,2，-二胺，其結構式為:<formula>formula see original document page 3</formula>
6.(及)-4,4，，6,6，-四(三氟甲基)-聯苯-2,2'-二胺，其結構式為:F3C^^NH2
7. 權利要求1或2所述化合物的制備方法，其特征是將4,4，，6，6'-四(三氟甲萄-聯苯-2，2'-二胺用有機溶劑溶解，然后加入有機胺；冰浴條件下加入手性拆分試劑(5)-樟腦磺酰氯， 反應5-10小時后，水層用有機溶劑萃取，有機相旋干得到微黃色固體;經分離得到(5)-2，2'-二((5>10-樟腦磺酰胺基)-4，4，,6,6，-四(三氟甲基)-1,1，-聯苯和(及)-2,2，-二((5>10-樟腦磺酰 胺基)-4,4，,6，6，-四(三氟甲基)-l，l，-聯苯；其中，4，4，，6,6，-四(三氟甲基)聯苯-2，2，-二胺、有 機胺和手性拆分試劑的物質的量比為1: 2 — 5: 2—6。
8. 權利要求3或4所述化合物的制備方法，其特征是將4，4'，6，6'-四(三氟甲基)-聯苯-2,2'-二胺用有機溶劑溶解，然后加入有機胺；冰浴條件下加入手性拆分試劑(及)-樟腦磺酰氯， 反應5-10小時后，水層用有機溶劑萃取，有機相旋干得到微黃色固體;經分離得到(5)-2，2'-二((及)-10-樟腦磺酰胺基)-4，4，，6，6，-四(三氟甲基)-1,1，-聯苯和(及)-2,2，-二((及)-10-樟腦磺酰 胺基M，4，,6,6，-四(三氟甲基)-I，l，-聯苯；其中，4,4，,6,6，-四(三氟甲基)聯苯-2，2，-二胺、有 機胺和手性拆分試劑的物質的量比為l: 2 — 5: 2—6。
9. 權利要求5所述(5)-4,4，,6，6，-四(三氟甲基)-聯苯-2,2'-二胺的制備方法，其特征是在 95-98%的濃硫酸中加入(5>2,2，-二((5>10-樟腦磺酰胺基)-4，4，，6，6，-四(三氟甲基)-1，1，-聯苯 或(5)-2,2，-二((i )-10-樟腦磺酰胺基)-4,4，，6，6，-四(三氟甲基)-l,r-聯苯，40—60。C反應4—6 小時后，冰浴攪拌條件下，加入冰水后用飽和氫氧化鈉溶液中和至堿性，再加入水溶解 中和過程中生成的硫酸鈉固體，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，旋干后得無色固體(5)-4，4，，6，6，-四(三氟甲基)聯苯-2,2，-二胺，其中， (5)-2,2，-二((5>10-樟腦磺酰胺基)-4,4，，6，6，-四(三氟甲基)-1,1，-聯苯或(5)-2,2，-二((及)-10-樟 腦磺酰胺基)-4，4，，6，6，-四(三氟甲基)-1,1，-聯苯和95-98%的濃硫酸的用量比為4一10克2 一6毫升。
10.權利要求6所述(及)-4,4，，6，6，-四(三氟甲基)-聯苯-2，2，-二胺的制備方法，其特征是在 95-98%的濃硫酸中加入(及)-2，2'-二((5)-10-樟腦磺酰胺基)-4，4，,6，6，-四(三氟甲基)-l,l'-聯 苯或(及)-2,2，-二((及)-10-樟腦磺酰胺基)-4,4，,6，6，-四(三氟甲基)-l，l，-聯苯，40—60。C反應4 一6小時后，冰浴攪拌條件下，加入冰水后用飽和氫氧化鈉溶液中和至堿性，再加入水溶 解中和過程中生成的硫酸鈉固體，然后用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，旋干后得無色固體(及)-4，4，，6,6，-四(三氟甲基)聯苯-2，2，-二胺，其中， (及)-2，2，-二((5)-10-樟腦磺酰胺基)-4，4，,6，6，-四(三氟甲基)-1,1，-聯苯或(及)-2，2，-二((及)-10-樟腦磺酰胺基)-4，4，，6，6，-四(三氟甲基)-U，-聯苯和95-98%的濃硫酸的用量比為4—10克 2—6毫升。
全文摘要
本發明涉及一種制備對映體純的(R)和(S)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-聯苯-2，2’-二胺及其中間體和合成方法，外消旋體的4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-聯苯-2，2’-二胺和手性拆分試劑反應分離制得一對非對映異構體，再經解離得到光學純4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-聯苯-2，2’-二胺。本發明首次獲得的光學純4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-聯苯-2，2’-二胺是一種新型的軸手性芳香二胺，可以應用于一系列的不對稱催化反應中。本發明采用的拆分方法不僅原料簡單易得，操作簡單，收率很高，而且工藝簡單，制備周期短，拆分效率高，所用試劑廉價易得。
文檔編號C07C311/00GK101200440SQ200710168659
公開日2008年6月18日 申請日期2007年12月7日 優先權日2007年12月7日
發明者王春江, 陶海燕, 鋒 高 申請人:武漢大學