專利名稱：：α-芳基羰基化合物的制備方法
技術領域：
：本發明涉及ot-芳基羰基化合物的制備方法。技術背景羰基化合物OC位芳基化反應是很有意義且很有挑戰性的反應。其產物(X-芳基衍生物是許多天然產物、藥物、合成中間體的重要結構單元，例如a-芳基羧酸類化合物耐普生、氟比洛芬、雙氯滅痛等具有消炎止痛的作用。在這一領域中，Buchwald、Hartwig以及Goo卩en等人進行了較有特色的研究。他們都是以鈀作為催化劑。Buchwald和Hartwig采用羰基化合物在強堿作用下生成的烯醇式金屬鹽、酯的烯醇式硅氧醚或酰胺的Reformatsky試劑與卣代芳烴發生鈀催化的偶聯反應生成a-芳基化的產物。從開始的酮到后來的硝基化合物、酯、腈、酰胺等羰基化合物的衍生物都做了系統的研究，大大擴展了a芳基羰基化合物的合成方法。但是通過強堿拔a質子產生烯醇式金屬鹽的方法也具有局限性。強堿條件下官能團兼容性較差，而且酯在強堿的作用下很容易發生克萊森縮合反應，同時還存在酮的兩個a位的選擇性問題。另外，當生成一芳基化的產物后，a氫的酸性會增加，強堿會優先拔去一芳基化產物中的a位質子進行第二個催化循環從而產生二芳基化的產物。在后來的工作中Hartwig采取酯的烯醇式硅氧醚的方式巧妙的解決了酯在芳基化過程中存在的問題，避免了各種副反應的發生，但是這樣也存在一個問題，就是在這種烯醇式硅氧醚的制備過程中各種官能團的兼容性也就大大降低了。縱觀Buchwald和Hartwig從1997年到2006年的整個芳基化的進展過程可以看到，他們反應的進步也就是他們配體的進步。從開始的BINAP和DPPF型的配體到后來的富電子大位阻的單齒膦配體和氮膦配體，使反應條件越來越溫和，二芳基化及P-H消除等副反應也得以被抑制，而且在室溫下反應就可以很好的進行。但是這些配體的合成一般比較困難，這就使他們的反應在實際應用中受到了限制。另外有文獻報導采用丁基鋰和二溴化鎳體系可實現分子內的芳基化反應。2002年Buchwald用Ni-BINAP體系實現了內酯的不對稱a芳基化反應。但是這些反應對底物的限制較大，都是具有固定結構的環酮。另外，經過我們對這個反應的思考，考慮從一個完全不同的方法來實現這個芳基化反應。這方面也已經有人做過初步的探索。GooPen等從a溴代酯或酰胺出發以芳基硼酸作金屬試劑在鈀催化下實現了酯和酰胺類化合物的a芳基化反應。鄧等采用鈀銅共催化體系也實現了同類的芳基化反應。但是在他們的體系中底物范圍較窄，溴代酯和酰胺的a位都不能含有(3氫以及酰胺氮上的活潑氫。為了擴大底物的范圍以及減少此類反應的成本，我們開發了一類廉價的鎳催化劑在溫和條件下實現了此類芳基化反應，同時這個反應可以催化酯、酰胺、酮等的芳基化，而且可以兼容P氫的存在。大大的擴大了底物的范圍。提高了我們反應的實用性。
發明內容本發明的目的是提供一種a-芳基羰基化合物的制備方法，該方法所用催化劑廉價、底物穩定、廉價容易獲得，反應條件溫和，而且可以兼容(3氫的存在。為實現上述目的，本發明所采用的技術方案為(X-芳基羰基化合物的制備方法在催化劑四三苯基膦鎳或乙酰丙酮鎳加配體存在下，將芳基硼酸、a-鹵代羰基化合物、添加劑溶于甲苯中，50—10(TC反應10—24小時，得到a-芳基羰基化合物；其中配體為單齒膦配體或雙齒膦配體，添加劑為無水磷酸鉀或三水磷酸鉀。上述芳基硼酸、a-鹵代羰基化合物、催化劑和添加劑的物質的量比為1.2—3.0:1:0.05一0.5:2.4_6.0。上述芳基硼酸為苯基硼酸、間甲基苯基硼酸、對甲基苯基硼酸、間甲氧基苯基硼酸、對甲氧基苯基硼酸、對氯苯基硼酸、間氯苯基硼酸、對溴苯基硼酸、間溴苯基硼酸或對腈基苯基硼酸等。上述a-鹵代羰基化合物為(x-溴代酰胺、(x-溴代酯、a-溴代酮、a-氯代酰胺、a-氯代酯或a-氯代酮。上述單齒膦配體或雙齒膦配體為三苯基膦、r-雙(二苯基膦)二茂鐵或聯萘二苯磷。本發明具有以下優點1.催化劑廉價容易制備、底物穩定、廉價容易獲得；2.反應條件溫和，不需要強堿，近中性條件就可以實現芳基化；3.此方法可以直接用于一些甾體抗炎藥的合成，在天然產物全合成以及藥物中間體的合成中有很大的應用價值。具體實施例方式下面的實施例可以使本專業技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例l:2-溴代酯或酰胺的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴代酯或酰胺(1.0mmol)，Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol)，K3P04(849.2mg,4.0mmol),體系置換為氮氣保護，力口入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得產品2-苯基酯或酰胺，分離收率如下表l。B(0H)序號'YNipPhgVK3P0,甲苯60°C表1苯基硼酸與2嘲代酯和酰胺的芳基化反應原料<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>實施例2:在一反應體系中，加入取代苯基硼酸(2.0mmol),2-溴代酯或酰胺(1.0mmol),Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol)，體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得產品2-取代苯基酯或酰胺，分離收率如下表2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>表2取代苯基硼酸與2嘲代酯和酰胺的反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>b反應溫度為80攝氏度實施例3:2-溴代酮或2-氯代酮的反應在一反應體系中，加入芳基硼酸(2.0mmol),2-溴代酮或2-氯代酮(1.0mmol),Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(1273.8mg,6,0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥c柱層析得2-芳基酮。分離收率如下表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例4:溫度為50攝氏度的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(243.8mg，2.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol)，體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在50攝氏度下反應24小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率85%。實施例5:溫度為100攝氏度的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(l.Ommol,181.0mg)，Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),K3P04(849.2mg，4.0mmol)，體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在100攝氏度下反應10小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率80%。實施例6:添加劑為三水磷酸鉀的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(243.8mg，2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol,181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),三水磷酸鉀(l049.2mg,4.0mmo)，體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應10小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率89%。實施例7:催化劑為乙酰丙酮鎳加三苯基膦的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg),Ni(acac)2(25.7mg,0.1mmol),三苯基膦(104.9mg,0.4mmo1),磷酸鉀(849.2mg,4.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率79%。實施例8:催化劑為乙酰丙酮鎳加聯萘二苯膦的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg),Ni(acac)2(25.7mg,0.1mmol)，聯萘二苯膦(62.3mg,O.lmmol),磷酸鉀(849.2mg，4.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率65%。實施例9:催化劑為乙酰丙酮鎳加l'-雙(二苯基膦)二茂鐵的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol,l81.0mg),Ni(acac)2(25.7mg，0.1mmol),l'-雙(二苯基膦)二茂鐵(55.4mg,0.1mmol)，磷酸鉀(849.2mg,4.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率71%。實施例10:苯基硼酸、OC-鹵代羰基化合物、催化劑和添加劑的物質的量比為1.2:1:0.05:2.4的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(146.3mg,1.2mmol)，2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg),Ni(PPh3)4(55.4mg,0.05mmol),K3PO4(509.5mg,2.4mmol)，體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率80%。實施例ll:苯基硼酸、(X-鹵代羰基化合物、催化劑和添加劑的物質的量比為3.0:1:0.5:6.0的反應在一反應體系中，加入苯基硼酸(365.7mg,3.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(554.0mg，0.5mmol),K3P04(1273.8mg，6.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應16小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-苯基丙酸乙酯，分離收率卯％。實施例12:芳基硼酸為對溴苯基硼酸的反應。在一反應體系中，加入對溴苯基硼酸(401.6mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應24小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-(4-溴)苯基丙酸乙酯，分離收率75%。實施例13:芳基硼酸為強給電子基團對位甲氧基一對甲氧基苯基硼酸的反應。在一反應體系中，加入對甲氧基苯基硼酸(304.0mg,2.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應24小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入5~10毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-(4-甲氧基)苯基丙酸乙酯，分離收率81%。實施例14:芳基硼酸為弱給電子基團對位甲基一對甲基苯基硼酸的反應。在一反應體系中，加入對甲基苯基硼酸(272.0mg,2.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg)，Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol)，K3P04(849.2mg，4.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應24小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入5~10毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-(4-甲基)苯基丙酸乙酯，分離收率76%。實施例15:芳基硼酸為強拉電子基團對位腈基一對腈基苯基硼酸的反應。在一反應體系中，加入對腈基苯基硼酸(294.0mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg)，Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol),體系置換為氮氣保護，加入2毫升甲苯，在60攝氏度下反應24小時。停止反應，向體系中加入2毫升2M的稀鹽酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析得2-(4-腈基)苯基丙酸乙酯，分離收率92%。權利要求1.α-芳基羰基化合物的制備方法，其特征是在催化劑四三苯基膦鎳或乙酰丙酮鎳加配體存在下，將芳基硼酸、α-鹵代羰基化合物和添加劑溶于甲苯中，50-100℃反應10-24小時，得到α-芳基羰基化合物；其中配體為單齒膦配體或雙齒膦配體，添加劑為無水磷酸鉀或三水磷酸鉀。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是芳基硼酸、a-鹵代羰基化合物、催化劑和添加劑的物質的量比為1.2—3.0:1:0.05—0.5:2.4—6.0。3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是芳基硼酸為苯基硼酸、間甲基苯基硼酸、對甲基苯基硼酸、間甲氧基苯基硼酸、對甲氧基苯基硼酸、對氯苯基硼酸、間氯苯基硼酸、對溴苯基硼酸、間溴苯基硼酸或對腈基苯基硼酸。4.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是a-鹵代羰基化合物為(x-溴代酰胺、oc-溴代酯、a-溴代酮、a-氯代酰胺、a-氯代酯或oc-氯代酮。5.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是單齒膦配體或雙齒膦配體為三苯基膦、r-雙(二苯基膦)二茂鐵或聯萘二苯磷。全文摘要本發明涉及α-芳基羰基化合物的制備方法在催化劑四三苯基膦鎳或乙酰丙酮鎳加配體存在下，將芳基硼酸、α-鹵代羰基化合物、配體和添加劑溶于甲苯中，50-100℃反應10-24小時，得到α-芳基羰基化合物；其中配體為單齒膦配體或雙齒膦配體，添加劑為無水磷酸鉀或三水磷酸鉀。本發明所用催化劑廉價，底物穩定、廉價容易獲得，反應條件溫和，可以催化酯、酰胺、酮等的芳基化，而且可以兼容β氫的存在。大大的擴展了底物的范圍。本發明在藥物合成中間體以及天然產物的合成中有很大的應用潛力。而且可以直接構建甾體類化合物的重要骨架。文檔編號C07B41/00GK101157590SQ20071016842公開日2008年4月9日申請日期2007年11月23日優先權日2007年11月23日發明者超劉,雷愛文申請人:武漢大學