康普瑞汀a4磷酸前藥單和雙有機胺鹽、單和雙氨基酸鹽和單和雙氨基酸酯鹽的制作方法

專利名稱：：康普瑞汀a4磷酸前藥單和雙有機胺鹽、單和雙氨基酸鹽和單和雙氨基酸酯鹽的制作方法康普瑞汀A4磷酸前藥單和雙有機胺鹽、單和雙氨基酸鹽和單和雙氛基酸酯鹽本申請是2001年9月12日遞交的申請號為01803140.4，發明名稱為"CombretastatinA-4磷酸前體藥物單-和雙-有才幾胺鹽，單_和雙_氛基酸鹽，和單-和雙-氨基酸酯鹽"的分案申請。本申請要求2000年9月14日遞交的美國申i青系列編號，60/232，568和2000年11月7日遞交的美國申請系列編號60/251，921的優先4又，這兩個臨時申請以全文引入本文作為參考。本發明的領域本發明涉及新的，有用的combretastatinA-4(CA4)磷酸前體藥物單_和雙_有才幾胺鹽，單-和雙-氨基酸鹽，和單-和雙氨基酸酯鹽，它的鹽比天然combretastatinA-4的可溶性更大，并且能夠在生理條4牛下'f夬速再生combretastatinA-4。本發明的背景癌癥^皮i人為是嚴重的，彌漫性疾病。國家癌癥研究院已經估計，僅僅在美國，3分之1的人將在生命里受到癌癥的攻擊。另外，約50%到60%的患癌癥的人最終死于該疾病。所以，自從國家癌癥研究院在1970年建立，患癌癥的人凄t急劇增加。雖然癌癥通常認為是單一的疾病，但它確實包括一個疾病的族，其中正常的細月包分4匕改變了，以致它變成不正常的和不受4空制的。結果是，這些惡性細胞快速繁殖。最終，這些細胞從它們的起源點傳4番或轉移，并寄居在其他器官中，最終殺死他們的寄主。因為目前已經觀察到了許多種癌癥，許多石皮壞體內癌癥的方案已經開發。一個這4羊的方法利用了細胞毒性化學治療。為了破壞惡性細力包，留下正常的，未受影響的^k康細力包，將這些化合物對癌癥患者給藥。這樣的化合物的特別的例子包括5-氟尿嘧啶，順柏和甲氨蝶蛉。CombretastatinA-4最初是從非洲樹combretumcaffrum(combretaceae)的樹干中分離的，并且發現是潛在的樣i管蛋白群體的抑制劑。另夕卜，CombretastatinA-4發現明顯對美國國家癌癥科學院(NCI)小鼠L1210和P338淋巴細胞白血病細胞系有活性。另外，發現CombretastatinA-4與作為結合樣i管蛋白的矛大水仙素的抑制劑的從combretumcaffrum分離的另一個4匕合物CombretastatinA-l竟爭。也已經確定，它可以大大4中制VoLo，DLD-1和HCT-15人結腸的癌癥(ED50〈0.01(孩吏克/毫升)細月包系，并且是combretumcaffrum成分中發現的更強的抗有絲分裂的試劑(美國專利4，996,237)。后來又進4亍了研究確定在治療各種人的癌癥中，CombretastatinA-4作為4匕學治療劑的效力。不幸的是，CombretastatinA-4基本上在水里是不溶的。這一特征已經明顯地影響了包括CombretastatinA-4的藥物組合物的開發。為了增強它的可溶性和效力，已經#支了工作生產在生理條件下再生CombretastatinA-4的CombretastatinA-4前體藥物書亍生4勿。例3口，KojiOhsumi等人敘述了，Combretastatin類似物的氨基酸HC1的前體藥物的合成，其中氨基酸鹽附著于含有堿性氨基的Combretastatin4汙生物的氨基基團上(衫亍生物如Ohsumi等人，抗癌癥藥物設計，14巻，539-548(1999年)所述)。雖然與天然的CombretastatinA-4相比，這樣的前體藥物可能可溶性增強，但^他們具有內在的限制，因為CombretastatinA-4的再生依賴于主會藥前體藥物的受試者的血液中的內源的氨基肽酶。CombretastatinA-4磷酸的游離酸("CA4P游離酸，，)具有的結構力。下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>是以油體的形式存在的。在25度的水中，CA4P游離酸內在地是很輕微地可溶的(由USP定義)，提高PH值時，水溶性增加。它具有兩個pKa^直為1.2和6.2的酸性基團，可以調節形成鹽。正如物理狀態下控制CA4P的游離酸的實驗所述，鑒定這一化合物的結晶的，穩定的鹽形式是需要的。派生CombretastatinA-4的工作已經包括形成CombretastatinA-4磷酸的衍生物("CA4P"的鹽衍生物)。這樣的鹽的特別例子如美國專利5，561，122所述，雖然這些前體藥物鹽比天然CombretastatinA-4具有更大的可溶性，它們也具有內在的缺點，如p及濕，l"生。吸濕性是選擇鹽的幾個重要原則之一。參見K.Morris等人，"選擇新藥物候選物的最佳鹽形式的合并途徑"，Int丄Pharm.，105巻，209-217(1994年)。任々f可藥物物質的吸濕性已經明顯影響了藥物產品的壽命的控制和穩定性。—因此，需要的是新的，有用的具有有利的生理化學特性的CombretastatinA-4前體藥物的鹽，這樣在治療各種胖瘤紊亂中增強CombretastatinA-4的可'溶'l"生，4尤選i也安支力。同才羊需要的是新的有用的CombretastatinA-4前體藥物，能夠在體內再生天然的CombretastatinA-4，當再生時不產生不需要的或潛在的有害的副作用。本文引i正的4壬何參考文獻不應該i人可成參考文獻是本申i:奮的"現有4支術"。本發明的概述本發明提供了新的，有用的CombretastatinA-4磷酸前體藥物，單和雙有4幾胺鹽，單和雙氨基酸鹽，和單和雙-氨基酸酯鹽，它的鹽比天然CombretastatinA-4具有更大的可溶性，容易在體內再生CombretastatinA-4。本發明也才是供了吸濕性明顯比已知的CombretastatinA-4前體藥物鹽小(例如，大氣條件下的溫度和濕度時，沒有生理形式的明顯變化)，控制和穩定性提高，在注射點降^f氐或消除疼痛的pH下形成溶液。本發明的化合物所以4是供了具有相當大優點的藥物用途。從廣義上說，本發明擴展到了具有通式I的一般結構的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中-ORl或-OR2中的一個是-0-QH+,另一個是羥基或畫0-QH+;Q是(A)至少含有一個氮原子的有機胺，氮原子與質子一起形成四1介的銨陽離子QH+;(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和質子形成四^介的銨陽離子QH+;或(C)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和質子形成四價的銨陽離子QH+，并且氨基酸的所有羧酸基團是酯形式的。在整個本說明書中，-ORl和-OR2是-0-QH+，Q優選地與-OR1和OR2基團4目同。當Q具有(A)的定義時，具有本文用途的優選的有機胺是氨丁三醇(即，三(羥曱基)曱胺，縮寫為"TRIS，，)。通式I的氨丁三醇鹽是通過下面的通式Ia和Ib說明的，各表示通式I的單氨丁三醇和二氨丁三醇鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>通式Ia的單氨丁三醇是優選的。當Q具有定義(B)時，任何至少具有兩個氮原子的氨基酸具有本文的應用。任何氨基酸的氮可以形成通式I的四價銨陽離子，例如，任何氨基酸側鏈上的氮或a-氨基基團上的氮。具有本文應用的氨基酸包括，但不限于鳥氨酸，組氨酸，賴氨酸，精氨酸，色氨酸等等。當Q具有定義(B)時，具有本文應用的優選的氨基酸是組氨酸。例如，組氨酸側鏈的咪唑基團的氮，或者，組氨酸的a-氨基基團的氮可以形成通式I的四價銨陽離子。正如容易理解的，由于。米哇基團的芳香特性，組氨酸側鏈的咪唑基團的氮可以形成通式(I)的結構。通式I的優選的單組氨酸結構在下面的通式Ic或Id中說明了<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>當Q具有定義(C)時，任《可氨基酸具有本文的應用，如<旦不限于甘氨酸。優選的酯是烷基酯如曱基或乙基酯。另外，本發明擴展到含有下面物質的藥物組合物(a)具有通式I的結構式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中-0111或-0112的一個是-0-(511+,另一個是羥基或-OQH+，Q是(A)至少含有一個氮原子的有機銨，氮原子和質子一起形成四價銨陽離子QH+;(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和質子一起形成四^f介銨陽離子QH+;或(C)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和質子一起形成四價銨陽離子QH+并且其中另外，氨基酸的所有羧酸基團是酯形式；和(b)其藥物《且合物。在這4羊的藥物組合物中具有應用的特定的本發明的4匕合物的例子如上所述。另外，任何適當的藥物可接受載體可用于本發明的藥物組合物中。特定的實施例如下所述。本發明的藥物組合物的特定實施方案包括本發明的化合物，其中氨丁三醇是有機氨，4尤選i也是具有通式Ia或Ib的結構式最優選地Ia的氨丁三醇鹽Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>本發明的藥物組合物的另一個特定的實施方案包括組氨酸是氨基酸，優選地是具有通式Ic或Id的單組氨酸鹽的本發明的組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>Id<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>當然，這樣的藥物組合物將進一步包括藥物可接受載體。另外，本發明進一步擴展到包括本發明的鹽的組合物。特別是，本發明的組合物可以通過混合下面化合物形成(a)具有下面結構的CA4P游離酸<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(b)化合物Q,其中Q是:(A)至少含有能夠與質子一起形成四價銨陽離子QH+的一個氮原子的有機胺；(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和一個質子形成四價銨陽離子QH+;或(c)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和一個質子形成四價銨陽離子QH+并且，其中另外所有氨基酸的羧酸基團是酯形式。或者，本發明的組合物可以進一步包括藥物可接受載體。另外，當Q具有定義(A)時，l壬-f可本文定義的有才幾胺具有本發明的組合物的應用。特別的例子包4舌，但不限于，氨丁三醇，二乙醇胺，葡糖胺，N曱基葡糖胺，乙二胺，和2-(4-咪唑)乙胺。當Q具有定義(B)時，任何至少具有兩個氮原子的氨基酸具有本發明的組合物中的應用。特別的例子包括鳥氨酸，組氨酸，賴氨酸，精氨酸，色氨酸等等。當Q具有定義(C)，如本文定義的l壬何氨基酸酯具有本發明的組合物中的應用。特別的例子包括甘氨酸。在另一個實施方案中，本發明擴展到調節動物中的腫瘤生長或轉移的方法，包括給藥有效量的具有下面通式的化合物OCH其中一個OR"或OR2是-OQH+，和另一個是羥基或-QQlT;和Q是(A)至少含有一個氮原子的有纟幾胺，氮原子和質子一起形成四《介銨陽離子QH+;(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和一個質子形成四i"介陽離子QH+;或(C)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和一個質子形成四價銨陽離子QH+，并且其中另外所有氨基酸的羧酸基團是酯形式。在特定的實施方案中，本發明擴展到調節動物中腫瘤生長或轉移的方法，包括給藥有效量的化合物，其中氨丁三醇是有機胺，并且優選地是具有下面通式Ia或Ib，最優選地是Ia的結構的氨丁三醇鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一個特定的實施方案中，本發明擴展到調節動物中腫瘤生長或轉移的方法，包括給藥有效量的化合物，其中組氨酸是氨基酸，并且優選i也是具有通式Ic或Id的結構的單組氨酸鹽因此，本發明提供了新的有用的CombretastatinA4磷酸前體藥物單一和雙—有機胺鹽，單-和雙-氨基酸鹽和單-和雙-氨基酸酯鹽，其鹽比天然CombretastatinA4在水溶液中更可溶。所以，這一藥物的歲文力可以增強。本發明也提供了CombretastatinA4石粦酸前體藥物單-和雙-有才幾胺鹽，單-和雙-氨基酸鹽和單-和雙-氨基酸酯鹽，其鹽容易在體內再生CombretastatinA4，在離解的基礎上，其鹽釋i文有才幾胺，氨基酸或作為生理可耐受的副產物的氨基酸酯。在最優選的實施方案中，本發明提供了新的具有通式Ia的抗-微管抗腫瘤試劑CombretastatinA4石粦酸前體藥物的晶體1:1氨丁三醇(TRIS)鹽。這一化合物是磷酸酯前體藥物鹽，其中磷酸成分在生理條件下進行脫磷酸化產生活性藥物成分，CombretastatinA4(噦口下面才是5'J，連4矣CombretastatinA4^^亥'"、的苯基成分的烯烴基團是順式構型的；優選的CombretastatinA4磷酸的單TRIS鹽的烯烴基團是相似的順式構型)。CA4P的1:1(單)TRIS鹽具有良好的固態特性并且出乎意料地是非吸濕的。這一和其他有利的特性〗吏CA4P的TRIS鹽成為優選的藥物劑量配方4t合物。附圖的簡要說明圖l顯示了25度時CA4P(實施例1中制備)的單-TRIS鹽的水分吸收/解吸收方案。凄i:據是利用在10%的增長中具有10%到90%的相對濕度水平的VTI型MB-300WMoistureBalance得到的。每個濕度下最大的平衡時間定為4小時。圖2顯示了CA4P(實施例1制備的)的單-TRIS鹽的對羊品的粉末X射線衍射圖樣，它在不同的溶劑中(水，異丙醇，乙醇，丙酮)糖漿化，起初在70度到75度5到10分鐘，然后在室溫過夜。用Rigaku型MiniflexX射線書f射儀記錄X射線f汴射圖，Cu-Ka源，掃描速度為1度/分鐘，從2度到40度26。圖3表示了加熱速度為10度/分鐘的氮流下得到的CA4P單-TRIS鹽(實施例1中制備)的差示掃描量熱器(DSC〕熱圖(DSC2910型，TA儀器)。圖4顯示25度時CA4P(實施例1中制備)的單TRIS鹽的pH可溶性圖譜。用氫氧化鈉調節pH。圖5表示了CA4P的單-L-組氨酸鹽(實施例3制^(2.0900mg樣品大小)的差示掃描量熱器(DSC)熱圖。圖6表示了CA4P的單-L-組氨酸鹽(實施例3中制備)的差示掃描量熱器(DSC)熱圖。圖7表示了CA4P的單-L-組氨酸鹽(實施例3中制備)的差示掃描量熱器(DSC)的熱圖。圖8表示了CA4P的單-L-組氨酸鹽(實施例3中制備)的粉末X射線衍射圖譜。圖9表示了CA4P的單-L組氨酸鹽(實施例3中制備)的粉末X射線衍射圖樣。圖10表示了CA4P的單-L-組氨酸鹽無水鹽(實施例3制備)的差示掃描量熱器(DSC)熱圖。圖11表示了CA4P的單-L-組氨酸無水鹽(實施例3制備)的4分末X射線衍射圖樣。圖12表示了CA4P單甘氨酸曱基酯鹽(實施例4制備)的差示掃描量熱器(DSC)熱圖。圖13表示了CA4P單甘氨酸曱基酯鹽(實施例4中制備)的粉末X射線衍射圖樣。本發明的詳細i兌明本發明是基于這樣的發現，驚人而出乎意料地，形成了單-和雙-有機胺，單-和雙-氨基酸和單和雙-氨基酸酯CombretastatinA-4石粦酸前體藥4勿鹽，這些鹽才目只于于天然CombretastatinA-4的可溶性，其體內可溶性已經增強，并且這些鹽容易在生理條件下再生CombretastatinA-4，在再生過程中，產生生理可耐受有沖幾胺，或生理可耐受氨基酸或在體內容易轉移的氨基酸酯。/人廣義上i兌，本發明擴展到具有下面通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>-OR1或-OR2中的一個是-O—QH+，另一個是羥基或-CTQH+;和Q是(A)至少含有一個氮原子的有機胺，和質子一起形成四^f介銨陽離子QH+;(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子與質子一起形成四^f介銨陽離子QH+;或OCH其中:(c)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和質子一起形成四價銨陽離子QH+，并且其中另外，氨基酸的所有羧酸基團是酯形式的。本化合物的所有異構體(例如，由于在各種取代基上的不對稱石友而可能存在的那些)，包括對映體形式和非對映體形式是本發明的關注的范圍。本發明的化合物的個別立體異構體例如可以是基本無其他異構體的(例如，作為純凈的或基本純凈的具有特別活性的光學異構體)，或可以例如作為消旋體或和所有其他或其他選定的立體異構體混合。本發明的手性中心可以具有如IUPAC1974的介紹定義的S或R構型。消S走形式可以通過物理方法例如非對映體衍生物的分級結晶，分離或晶體化或通過手性柱層#斤來分離。個別光學異構體可以通過適當的方法從消:旋體得到。連4妄CombretastatinA-4核心的苯基成分的烯烴基團是在順式構型中，優選地是本發明的化合物的構型。利用術語"CombretastatinA-4"或"CA4"作為本文的化合物的名稱是指這一順式構型中的化合物。通式I的化合物的溶劑化物如水合物是本文f斤關注的。在整個i兌明書中，可以選擇基團和取代基提供穩定的成分和化合物。作為例證或優選的本文中表示的實施方案只打算用于i兌明，而不作為限制。在另一個實施方案中，本發明擴展到包括本發明的化合物的藥物組合物，和其藥理可接受載體。基本上，本發明的化合物可以任何形式利用，人下面進一步敘述的固體或溶液(特定地水溶液)形式。可以得到例如化合物，并以單獨或含有適當的添加劑的凍干形式利用。仍然是另一個實施方案，本發明擴展到在動物中調節腫瘤生長或轉移的方法，包括給藥有效量的具有通式I的結構式的化合物OCH(I)其中-OR1或-OR2的一個是-0一QH+，另一個是羥基或-OQH+;和Q是(A)至少含有一個氮原子的有4幾胺，氮原子與質子一起形成四價銨陽離子QH+;(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子與質子一起形成四^f介銨陽離子QH+;(C)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子與質子一起形成四價銨陽離子QH+,并且其中所有氨基酸的羧酸基團是酯形式。當然，本發明的化合物可以單獨或藥物組合物形式給藥。本文利用的術i吾和短語定義如下，并且除非特別i兌明，具有指示的定義。如本文所用，術語"調節"指改變特定過程發生的速度，抑制特定的過程，逆轉特定的過程和/或防止特定過程的啟動。所以，例如，當特定的過程包括腫瘤生長或轉移時，過程中的"調節，，包括在易于出現這樣的過程的受試者中降低腫瘤生長和/或轉移發生的速度，抑制腫瘤生長和或轉移，逆轉胂瘤生長和/或轉移(包:括腫瘤收縮和/或發散)和/或防止腫瘤生長和/或轉移。如本文所用，對動物給藥的化合物的"有效量，，或"其有歲文的量"的術語是在動物中足以調節腫瘤生長或轉移的量。本領域的普通技術人員可以容易地確定例如，利用常規j支術對動物給藥的本發明的化合物的有效量。對成人的劑量的例子是每天約0.05到約1000毫克/公斤體重的活性化合物，這一劑量可以單個劑量(例如，在最大耐受劑量或以下的大丸劑或長時間的浸劑)或分開的劑量形式(例如，作為最大耐受劑量下的連續的劑量)如每天1到4次。容易理解的是對于任何特定的受試者，特定的劑量水平和劑量頻度是可以變化的，并且將依賴于各個因子，包括利用的特定的化合物的活性，轉移的穩定性，和化合物作用的時間長度，受試者的種類，年齡，體重，健康，性別，和飲食，給藥的方式和時間，排泄的速度，藥物的結合，和特定癥狀的嚴重程度。如本文所用，術i吾"動物"優選i也包4舌受試者如家養動物，最優選地是人。如本文所用，術語"前體藥物"指將在體內進行轉移活動產生活性藥物的前體化合物。所以例如，對受試者給藥的本發明的化合物將進4亍轉移活動，并且由于本發明的化合物的離解例如，通過血漿中的內源非特異磷酸酶的作用而再生CombretastatinA-4。如本文所用，術語"有機胺"指至少含有一個一級(即，-NH2)，二級(即，-NH-)或三級(即，i)胺基團的有機(即，含碳)的化合物，胺基團在本發明的通式的化合物中能夠形成磷酸鹽。當在所述的有才幾胺中存在不止一個一級，二級和/或三級胺基團，任何能夠這樣的基團可以形成通式I的四價銨基團QH+。本定義"有機胺"不包括氨基酸化合物(參見2000年9月14日，Venit遞交的，美國申請系列編號60/232，568,標題為"CombretastatinA-4酪酸單-和雙-氨基酸鹽前體藥物"的暫定申請，全文引入作為參考)，也不包括WO99/35150中所述的一些化合物(葡糖胺，哌喚，哌啶，6'-甲氧基-辛可基-9-o1，吡唑，吡咬，四環素，。米唑，腺嘌呤，纟效拉帕米，嗎啉)，全文引入作為參考。利用的有才幾胺優選地是生理可耐受化合物，化合物選自下面的纟且(a)pKa大于或等于7,更優選地pKa大于或等于8的有機胺;(b)有機胺，其中在通式I中形成四價銨陽離子QH+的氮與備選的取代脂肪烴基結合，或與備選的取代雜環非芳香結合(或在二級或三級胺中的兩個或三個這樣的備選取代脂肪烴基和/或雜環非芳香基團)。"脂肪烴基"是直的或分支鏈，在鏈中具有1到20，優選地1到20，更優選地1到6個碳原子的飽和或非飽和烴(例如烷烴，烯烴或炔烴)。"雜環非芳香基團"指在通式I中含有形成四《介銨陽離子QH+的氮的飽和或部分非飽和環，以及備選地環中的其他雜環原子如O，S或其它N原子。"備選取^C基"優選地是提供有機胺的一個或多個取代基，有機胺當用于本發明的通式I時導致通式I的磷酸鹽，他們是晶體和基本上是非吸濕或非吸濕的。優選地"備選取代基"包括羥基，胺(即，-NH2),烷氧基(即，-O-烷基)基團，最優選地一個或多個羥基基團；和/或(c)有機胺，其中在通式I中形成四價銨陽離子的氮是與備選的取代脂肪烴基結合的一級胺，或與兩個備選取代脂肪烴基結合的二級胺，其中優選的備選耳又代基是一個或多個羥基或氨基基團，最優選地是羥基基團。當然，以具有上面所述的兩個或多個基團(a)到(c)的特性(例如，具有大于或等于7的pKa,和具有備選的如(c)中所述的取代脂肪胺。這樣定義的任何有機胺是適用于本發明的通式I的化合物中的以及本藥物組合物和方法中的。術語"有機胺"包括含有其他酸性和/或堿性成分的鹽形式的化合物(其中例如，一個胺基團形成通式I的磷酸鹽和另一個胺基團形成含有酸成分的鹽)。所以，例證的有機胺包括但不限于，氨丁三醇，二乙醇胺，葡糖胺，N曱基葡4唐胺，乙二胺，和2畫(4畫咪哇基)乙胺。通式I的CombretastatinA-4磷酸"單-有機胺，，鹽含有作為如上定義的R1或R2部分的一個有才幾胺基團Q;通式I的CombretastatinA-4磷酸"雙-有機胺"鹽含有兩個有機胺基團Q,如上定義的一個部分Ri和一個部分R2。通式I的"單-有對幾胺"鹽是優選的。相關的定義利用了"單-氨基酸"，"雙-氨基酸"，"單-氨基酸酯"和"雙-氨基酸酯"。任4可適當的氨基酸具有本文的應用包4舌具有本發明的化合物中的應用的i午多天然和非天然氨基酸。特定的例子包括<旦不限于鳥氨酸，組氨酸，賴氨酸，精氨酸，和色氨酸，只有幾個。如本文所用，術語"氨基酸"指含有堿性氨基基團(:nh2)和酸性^^吏基團(COOH)的化合物，包括這樣的兩性離子形式(其中氨基和羧基一起形成兩性鹽或內鹽)，或含有其它酸性和/或堿性成分的鹽形式(其中例如，氨基g吏含有羧酸基團和ot-COOH基團，并且該形式是含有堿性金屬的鹽形式)的化合物。所以，在本發明的化合物內包"fe的氨基酸殘余也可以含有鹽成分。該術語包括非天然的，以及天然的氨基酸，如ot氨基酸(特別是L-氨基酸)，其中的許多是蛋白質的建筑塊。術語"天然氨基酸"指所有蛋白質中常見的20個氨基酸，即，甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，天冬氨酸和谷氨酸。術語"非天然氨基酸"指通常所有蛋白質中不存在的氨基酸，如4羥基脯氨酸，5-羥基賴氨酸，N曱基賴氨酸，Y-羧基谷氨酸，硒代胱氨酸，鳥氨酸和瓜氨酸。當Q具有定義(B)時，具有兩個或多個氮原子的氨基酸適用于本發明的通式I的化合物，以及本藥物組合物和方法。如本文所用，關于氨基酸的術語"側鏈"是與各個氨基酸不同的氨基酸的成分，特別是結合于連接氨基酸的-NH2和-COOH基團的碳的基團。如本文所用，參照化合物，術語"實際非吸濕"指在下面的條件下溫度約25度，相對濕度20%到95%，和在平衡條件(即，在水分吸收和解吸的速度已經平衡的時測定)下測定，相對于在25度和0%的相對濕度條件下測定每個重量的化合物中的水分重量小于1%(更優選地，每個重量的化合物中的的水分小于0.5%)。如本文所用，參考化合物，術語"非吸濕"優選i也指如上測定的每個重量的化合物的不可測定的水分重量。如本文所用，參考氨基酸，術語"酯，，指-COO(G)形式的氨基酸的羧酸基團(機，基團-COOH),其中G是有機成分，如非飽和或飽和烷基，烯基，炔基，環烷基，環炔基，芳香基或雜環基團。優選的基團G是d—6烷基基團如甲基或乙基。最優選的氨基酸酯是甘氨基酸的Q—6烷基酯基團，如甘氨酸曱基酯或甘氨酸乙基酯。如本文所用，術語"鹽"指本發明的化合物，是陰離子化合物，例如在有機胺的四價氮，氨基酸或氨基酸酯成分QH+和CombretastatinA4酪酸的磷酸成分之間具有陰離子4建。如本文所用，"陰離子^:，，是在陽離子和陰離子或化學結構之間的靜電吸引形成的化學鍵。這樣的鍵可以容易地在水溶液中離解(或離子化)。本發明化合物在溶劑特別是水溶液中的溶解，以及這樣的溶液的凍干是本發明包括的實施方案。如本文所用，在敘述體內存在的化學物種類如有機胺，氨基酸或氨基酸酯中的術語"生理可耐受"是指誘導治療動物的條件下不可4妄受的副作用的化學物種類的無能。優選地"生理可耐受"化學物種類不產生不利的副作用。如上面所解釋的，本發明涉及一種利用本發明的化合物調節腫瘤優選地固體胂瘤的生長或轉移的方法。如本文所用，術語"腫瘤"或"腫瘤生長"可以互變地使用，并且是指細胞不受控制的增倍導致的并且沒有生理功能的組織的不正常的生長。固體肺瘤可以是惡性的，例如傾向于轉移和威脅生命或可以是良性的。可以用本發明的方法治療的固體腫瘤的例子包括肉瘤和癌如，但不限于纖維瘤，黏液肉瘤，脂肉瘤，軟骨瘤，淋巴瘤，如非Hodgkin-淋巴瘤，成骨瘤，脊索瘤，食管胂瘤，血管肉瘤，骨肉瘤，內皮瘤，淋巴管瘤，'淋巴管內皮瘤，滑膜瘤，滑膜肉瘤，間皮瘤，Ewing腫瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，結腸肉瘤，結腸直腸癌，胃癌，月夷癌，胸癌如4爭移性胸癌，卵巢癌，前列腺癌，鱗4犬細"包癌，基底細胞癌，腺癌，結腸和直腸的腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭癌，乳頭&泉癌，嚢&泉癌，髓癌，氣管源性癌，腎細力包癌，肝細月包瘤，肝轉移瘤，膽道癌，絨膜腺瘤，精原細胞瘤，胚胎痛，甲狀腺癌如，退4亍發育的曱狀腺癌，髓甲狀腺腫瘤，Wilm腫瘤，宮頸癌，睪丸腫瘤，肺腫瘤如非小細胞肺癌，小細胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神經力交質瘤，星形細胞瘤，成神經管細力包瘤，顱咽管瘤，室管膜瘤，；^果體瘤，成血管細力包瘤，聽覺神經瘤，少突神經月交質細胞瘤，腦膜瘤，黑素瘤，成神經細胞瘤和成視網膜細胞瘤。另外，在上皮組織中如在頸，食管和肺中，利用本發明的4匕合物或方法可以治療或防止包4舌繁殖不正常的變化(如組織變形和發育不良)的腫瘤。所以，本發明提供了治療已知或懷疑發展成瘤或癌癥的病癥，特別是，當發生包括增生，組織變形，或最優選地發育異常時的治療(這樣的不正常生長病癥的參考，參照Robbins和Angell,1976年，基本病理，第二版，W.B.Saunders公司，Philadelphia,68-79頁)。增生是包括在組織或器官中細萬包數目增加的控制細胞增殖的形式，但結構或功能沒有明顯改變。正如一個實施例，子宮內膜增生經常發展成子宮內膜癌。組織變形是受控制的細胞生長的形式，其中一種類型的成熟或完全分化的細月包取4戈了另一種類型的成熟的細胞。組織變形可以發生在內皮或結締組織細力包中。非典型的組織變形包4舌有一些紊亂的纟且織變形上皮；這是非贅剩的細胞生長的最紊亂形式，包括失去個別細月包的均一性和細胞的結構學定向。組織變形的細胞經常是不正常地大，顏色深的核，和具有多形性。組織增生特征性地發生在存在慢性刺激或炎癥的地方，經常發現是在頸，呼吸道，口力空和腫痛的膀胱中。這樣的紊亂的參考，參見Fishman等人，1985年，醫學雜志，第二版，J.B丄ippincottCo.，Philadephia。可以用本發明的化合物或方法治療的良性的腫瘤的其它例子包4舌特別是在顱內位點中的動靜脈(AV)變形和myoleomas。本發明的化合物也用于治療非惡性微管增殖紊亂如斑點退4匕，牛皮癬和再狹窄，通常用于治療以樣i管增殖為特;f正的炎癥疾病的治療。這樣的疾病和紊亂如WO00/48606中所述，全文引入作為參考。藥物組合物本發明也延伸到含有如上所述的本發明的化合物和其藥理可接受載體的藥物組合物。術語"藥理可接受"指分子整體和組合物是生理可耐受的，并且優選;也當給藥給人時，通常不產生過敏或相似的不利的反應如胃的不適，頭暈等等。優選地，如本文所用，術語"藥物可接受"是指聯邦或國家政府的控制機構同意的或在美國藥典或其他通常i人可的藥典中列出的可用于動物，更優選地人的。術語"載體"指稀釋劑，佐劑，賦形劑或化合物給藥的載體。這4羊的藥理載體可以是無菌液體，如水和油，豆油，礦質油，芝麻油，乙醇，例如，甲醇，丙醇，聚乙二醇，丙二醇，山梨醇，甘油等等，Cremophor等等，包括它們的混合物。優選地利用水或水鹽溶液和水葡聚糖和甘油溶液作為載體，特別是用作可注射溶液。適當的藥物載體在E.W.Martin"Remington's藥物牙牛學"中有4又述。本發明的藥物組合物可以通過注射，口力良，肺，鼻，經皮，眼睛或其它形式給藥。通常，根據本發明的理解，藥物組合物包括有效量的本發明的化合物和例如，藥物可接受稀釋劑，防腐劑，增溶劑，乳化劑，佐劑，和/或其它載體。這樣的組合物包4舌各種緩沖液內容的稀釋劑(例如，TRIS或其它胺，碳酸，磷酸，氨基酸，例如甘氨酰胺，鹽酸(特別是在生理pH范圍)，N-甘氨酰甘氨酸，磷酸鈉或磷酸鐘(二元，三元)，等等，或TRIS-HCL或乙酸)，pH和離子強度；添加劑如去垢劑和增溶劑(例如，表面；舌寸生齊'Ji口Pluromics,Tween20,Tween80(Polysorbate80),Cremophor,多元醇如聚乙二醇，丙二醇，等等)，抗氧化劑(如，抗壞血酸，焦亞石克酸鈉)，防腐劑(如Thimersol，苯曱醇，對羥基苯甲酸等等)和膨脹物質(例如，糖如蔗糖，乳糖，甘露醇，多聚物如聚乙烯吡咯烷酮或葡聚糖等等)；和/或在多聚物化合物如，聚乳酸，聚乙醇酸等等的顆粒制劑中，或在脂質體中4參入物質。透明質酸也可以利用。這才羊的組合物可以用于影響本發明的化合物的物理狀態，穩定性，體內釋放的速度，體內清除的速度，參見例如，Remington's藥物矛牛學，第18片反(1990，Mack出版#土7>司，Eastern,PA18042),1435-1712頁，引入作為參考。組合物可以例如制備成液體形式，可以是干粉末，如凍干形式。纟會藥這樣的組合物的特定方法如上所述。如需要可以進行pH調節。優選地，它例如可以增強本發明的化合物的溶解度，調節含有這些4匕合物的藥物組合物的pH至'J大于7的pH,更優選i也到大于8的pH(如約8.5的pH)。對于CA4P前體藥物鹽如，本發明的通式I的那些，活性親本(CA4)的形成是發生在更低的pH的。本發明人已經發現，在冷凍過程中加入緩沖液/pH調節劑防止了pH下降，所以提供了更穩定的凍干配方。進一步已經驚人地發現，對于CA4P前體藥物鹽如，本發明的通式I的那些的凍干配方，利用氫氧化鈉作為pH調節劑調節pH可以導致形成活性親本(順式)CA4(它在水中溶解最小，并且可以在水溶液中形成不需要的顆粒)，利用pH調節劑而不是氫氧4匕鈉可以調節CA4的形成。相對于利用氬氧化鈉調節pH,利用TRIS作為pH調節劑和緩沖液例如可以調節活性親本(順式)CA4,的形成，所以用于本發明的組合物中時是特別優選的。例如，對于通式I的化合物已經進4于了觀察，其中Q是TRIS或《且氨&復，所以利用NaOH作為pH調節劑制備的親液月交體在4渚藏時表現出對親本順式-CA4有水解作用，而利用適當的緩沖試劑而不是NaOH例如，TRIS進行pH調節能夠調節不溶親本的形成。所以，本發明的另一方面涉及包括本發明的化合物和不是氫氧化鈉的pH調節試劑，優選地包括作為pH調節試劑的有機堿如氨基酸或有機胺，特別是TRIS的藥物凍干《且合物(優選地從pH調節溶液制備)。所以，當利用氫氧化鈉包4舌在本發明的凍干組合物中時，這樣的利用并不優選，例如，對于祠:在靜脈內給藥的藥物組合物，固體配方是不需要的。也可以制備含有本發明的化合物和包括氫氧化鈉的pH調節試劑，優選地含有作為pH調節試劑的有機》威如，氨基酸如，賴-氨酸，甘氨酸，或有機胺，例如乙醇胺，特別是TRIS的藥物組合物，例如溶液(特別是水溶液，例如，濃度為15毫克/毫升，30毫克/毫升，和60毫克/毫升)當該配方的pH從pH9.0提高到pH10.5時，水溶液的穩定性提高。在較高的離子強度時，溶液的穩、定性更好。例如，用NaOH作為pHIO時的pH調節試劑的-溶液配方顯示了與利用TRIS作為pH8.5時的緩沖試劑制備的凍干配方可比較的穩定性。優選地，對本發明的藥物組合物使用避光保護。調節肺瘤生長或轉移的方法CombretastatinA-4是從Combretumcaffrum的樹千4尋到的非常有潛力的抗有絲分裂試劑，并且顯示了對各種人的癌細月包系有潛在的毒性。隨后，對受試者給藥本發明的化合物或藥物組合物可以減弱受試者的腫瘤生長和或轉移，或者如果受試者沒有可枱r測的轉移或肺瘤生長，將防止轉移和/或腫瘤生長。當然，本發明的化合物可以單獨或與藥物可接受載體一起纟合藥。所以，本發明涉及調節胂瘤生長或轉移的方法，包括特別是，纟會藥有效量的在體內快速再生CombretastatinA-4的本發明的單-或雙-有才幾胺CombretastatinA-4磷酸前體藥物鹽。如上解釋，術語"有效量"，如本文所用是指，對受試者給藥本發明的化合物的量足于調節腫瘤的生長或轉移，如減弱動物中腫瘤的生長和轉移，或者防止在給藥前沒有任何腫瘤形成的動物中的腫瘤生長的形成。本領域的普通4支術人員可以容易地測定例如，利用常規才支術給藥的本發明的化合物的有效量。另外，在本發明的方法中已經應用了許多給藥本發明的化合物的方法。特定地，部分沒的化合物或藥物組合物可以不經腸i也，經黏膜地例如，口力良，鼻，或經直腸或經皮地導入。優選地，#會藥是不經腸的例如，靜J^內注射，也包括《旦不限于小動脈內的，月幾肉內的，皮內的，皮下的，腹膜內的，心室內的和顱內的給藥。4匕合物或藥物組合物可以例3n，通過在待治療的腫瘤中或胂瘤周圍的組織中注射而導入。"黏膜滲透增強劑"指增強本發明的4匕合物經黏膜的滲透的速度或容易程度的試劑，如但不限于膽汁鹽，脂肪酸，表面活性劑或乙醇。在特定的實施方案中，滲透增強劑可以是膽酸鈉，十二烷基碌L酸鈉，脫氧膽酸鈉，牛磺脫氧膽酸，甘膽酸鈉，二甲亞砜或乙醇。適當的滲透增強劑也包括甘草次酸(授予Kowarski的美國專利編號，5,112，804)和聚山梨酯-80,后者優選i也是與非離子表面活性劑如壬苯醇醚-9，laureth-9，泊咯沙姆-124,辛本昔醇-9,或月桂酰胺-DEA(Stoltz的歐-州專矛jEP0242641Bl)。在另一個實施方案中，根據本發明的方法,本發明的化合物或藥物組合物可以在載體中特別是脂質體中給藥(參見Langer,科學249:1527-1533頁(1990年)；Treat等人，感染疾病和癌癥的治療中的脂質體中，Lopez-Berestein和Fidler,Liss:纟丑約，353-365頁(1989);Lopez-Berestein,ibid,317-327頁，參見ibid)。仍然在另一個實施方案，這4羊的化合物或藥物組合物可以在受控制的釋放系統中如利用靜脈內注入，可植入的滲透泵，經皮的膏藥，脂質體，或其他給藥方式給藥。在特定的實施方案中，可以利用泵(參見Langer,出處同上；Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.l4:201(1987);Buchwald等人，外科，88巻507頁(1980年)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321巻574頁(1989年))。在另一個實施方案中，可以利用多聚物物質(參見，控制釋》丈的醫學應用，Langer和Wise,CRC出版BocaRaton,Florida(1974年)；控制藥物的生物利用率，藥物生產設計和步文能，Smolen和Ball,Wiley:紐約(1984年)；Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)；也參見Levy等人，考牛學，228巻190頁(1985年)；During等人，4申經學年評，25巻351頁(1989年)；Howard等人，神經夕卜考牛雜志，71巻105頁(1989年))。仍然在另一個實施方案中，可以將控制釋放系統放置于受試者的目標組織的附近，所以只需要一部分系統劑量(參見例如，Goodson,控制釋放的醫學應用，出處同上，2巻，115-138頁U984年))。優選地，在動物中不適當免疫活化的位點或腫瘤的附近導入控制釋放裝置。其它控制釋i欠系統在Langer(科學，249巻1527-1533頁(1990年))的綜述中有討論。腸胃外給藥如上面解釋，本發明的化合物或藥物組合物可以對受^式者在腸胃外給藥，所以避免了,通過受試者的腸胃道給藥。具有本文的用途的特定的腸胃外給藥技術包括但不限于靜脈內(大丸劑或浸劑)注射，腹膜內注射，皮下注射，肌肉內注射或導管插入，提到的只有幾個。腸胃外給藥的組合物的例子包括可注射溶液或懸浮液，可以含有例如，適當的非毒性的，腸胃外可接受的賦形劑或溶劑，如甘露醇，1，3-丁二醇，水，緩沖水溶液系統，Ringer溶液，等滲氯化鈉溶液，或其它適當的分散或吸濕和懸浮試劑，包4舌合成的甘油單或二酯，和脂肪酸，包4舌油酸，乙醇和/或Cremophor。需要時可以調節pH。鼻用藥本發明的化合物或藥物組合物的鼻或經黏膜的給藥也得到關注。鼻給藥允許在對鼻給藥有效量的化合物后直接將這樣的化合物傳遞到血液，而不需要在肺中沉積產物。鼻給藥的配方包括:含有葡聚糖或環葡聚糖，以及其他多聚物如聚乙烯吡咯烷酮，曱基纖維素或其他纖維素的那些。對于鼻給藥，有用的裝置是小的，硬的瓶，瓶上附著一個計量的劑量噴灑器。在一個實施方案中，計量的劑量是通過在本發明的化合物或藥物組合物推入確定體積的室中給藥的，室具有一個尺寸為當在室中的液體壓縮時形成噴霧氣霧化氣霧劑的小孔。室壓縮給藥化合物或藥物組合物。在特定的實施方案中，室有一個活塞裝置。這樣的裝置是可以購買得到的。或者，可以利用具有尺寸能夠氣霧化氣霧劑配方的孔或開口的塑料擠壓瓶。當擠壓瓶子的時候發生氣霧化。開口通常發現是在弁瓦子的頂部，頂部通常壓成部分適于有效癥會藥氣霧劑配方的鼻通道。優選地，鼻吸入將提供一個計量的量的氣霧劑配方，用于給藥測定劑量的本發明的化合物或藥物組合物。對于經祐膜的給藥，利用滲透增強劑也得到關注。肺給藥本文中同樣關注的是肺給藥本發明的化合物或藥物組合物。當吸入時，本發明的化合物或藥物組合物可以給藥到哺乳動物的肺，并且經過肺的上皮襯里到血液。其它報道包括Adjei等人(藥物研究，7巻565-569頁(1990年)；Adjei等人，國際藥物學雜志，63巻135-144頁(1990年)(leuprolideacetate);Braquet等人，心血管藥理學雜志，13巻(增刊5):143-146頁(1989年)(內皮素-l);Hubbard等人，內部醫學年刊，III巻，206-212頁(1989年)(al-抗胰蛋白酶)；Smith等人，臨床研究雜志，84巻1145-1146頁(1989年)(a-l-蛋白酶)；Oswein等人，"蛋白質的氣霧化"，呼吸藥物給藥專題討論會進展II，Keystone,Colorado,March,(1990)(重組人生長激素)；Debs等人，免疫學雜志，140巻3482-3488頁(1988年)(干護G素-y和腫瘤壞死因子a)，Platz等人，美國專利編號5，284,656(粒細胞集落刺激因子))。產生系統效果的肺給藥藥物的方法和組合物在1995年9月19日授予Wong等人的美國專利5，451，569中有敘述。在本發明的實踐中得到關注的是大范圍的設計用于治療產物的肺給藥的機械裝置，包括但不限于霧化器，計量劑量的吸入器，和粉末吸入器，所有這些是本領域技術人員熟悉的。關于構建給藥裝置，在本發明的實踐可以利用任何本領域已知的氣霧4匕形式，包括^f旦不限于液體配方的噴灑并瓦，氣霧化，原子化或泵氣霧化。適于本發明的實踐的購買可得的裝置的一些特定例子是Mallinckrodt公司，St.Louis,Missouri制造的Ultravent氣霧器；Marquest醫學產品z〉司，Englewood，Colorado制造的AcornII氣霧器；Glaxo公司，ResearchTrianglePark,NorthCarolina制造的Ventolin"i十量劑量的吸入器；和Fisons公司，Bedford,Massachusetts制造的Spinhaler粉末吸入器。所有這樣的裝置需要利用適于分散本發明的藥物組合物的配方。通常，各個配方是特異于利用的裝置的類型的，并且可以包括適當的推進劑物質的利用，以及常見的稀釋劑，佐劑和/或其他治療中利用的載體。同樣，脂質體，微嚢或微球，包入復合物，或其它類型的載體的利用也受到關注。本發明的化學^f奮飾藥物組合物也可以根據化學修飾的類型或利用的裝置的類型也可以制備成不同的配方。適于與氣霧器，噴射的或超聲波的一起使用的配方通常包括以每毫升溶液O.l到25毫克的生理活性成分的濃度溶解于水中的本發明的化合物或藥物組合物。配方也可以包括緩沖液和簡單的并唐(例如，用于本發明的藥物組合物的穩定和'滲透壓的調節)。氣霧器配方也可以含有表面活性劑，可以降l氐或防止形成氣霧中溶液的原子化引起的本發明的化合物或藥物組合物的表面i秀導的聚集。與計量劑量的吸入器裝置一起使用的配方通常將包括例如，在表面活性劑輔助下懸浮于推進劑中含有本發明的化合物或藥物組合物的細分的粉末。推進劑可以是任何適當的用于此目的的物質，如氯氟碳，羥基氯膚碳，羥基氟碳或羥基碳，包括三氯氟甲烷，二氯氟甲烷，二氯四氟乙醇，和1，1,1，2-四氟乙烷，或他們的聯合。適當的表面活性劑包括山梨聚糖，三油酸和大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性劑。液體氣霧劑配方含有本發明的化合物或藥物組合物，和在生理可接受稀釋劑中的分散劑。本發明的干粉氣霧劑配方可以含有本發明的化合物或藥物組合物的細分固體形式。對于液體的或干的粉末氣霧劑配方，配方必須氣霧化。即，為了保證使氣霧化劑量真正到達鼻通道或肺的翁膜，它必須分解成液體或固體顆粒。術語"氣霧化顆粒"在本文中用于描述適于鼻或肺給藥的液體或固體顆粒，即將達到翁膜。其他考慮的事情包括構建給藥裝置，配方中的其他成分和顆4立特4正。藥物的鼻或力申給藥的這些方面是本領域已知的，配方的操作，氣霧化手段和給藥裝置的構建是本領域普通4支術人員可以容易地進行的。在特定的實施方案中，為了保^正藥物顆粒能夠達到肺泡，質量中位動力直徑將是5微米或更小(Wearley,L丄.，1991，Crit.Rev.inTher,DrugCarrierSystems8:333)。如上所述，在本發明的特定的方面，氣霧化裝置是計量的劑量吸入器。計量的劑量吸入器當給藥時提供了特定的劑量，而不是依據給藥而變化的劑量。這樣的計量的劑量吸入器可以與液體或干粉氣霧劑配方一起使用。計量劑量吸入器是本領域已知的。通常，吸入肺的液體或干粉配方的氣霧化需要推進劑。推進劑可以是本領域^使用的任何推進劑。這樣的推進劑的特定非限制例子是氯氟碳，羥基氟碳，羥基氯氟碳，或羥基碳，包括三氟曱烷，二氯二氟曱烷，二氯四氟乙醇，和i，i,i,2-四氟乙火克，或4也們的結合。氣霧劑給藥系統如壓力化的計量的劑量吸入器和干#分吸入器乂>開在Newman，S.P.,氣霧劑和肺，Clarke，S.W.和Davia,D.,1972-22頁，可以與本發明結合^f吏用。液體氣霧劑配方本發明提供了本發明的化合物或藥物組合物的液體氣霧劑配方和劑量形式。通常，這才羊的劑量形式含有在藥理可接受的稀釋劑中的本發明的化合物或藥物組合物。藥理可接受稀釋劑包括但不限于，無菌水，鹽，緩沖鹽，葡聚糖溶液，等等。在特定的實施方案中，可以用于本發明或本發明的藥物配方的稀釋劑是磷酸緩沖鹽，或通常pH7.0-8.0范圍的-爰沖鹽溶液或水。本發明的液體氣霧劑配方可以包括-作為備選成分的藥物可4妄受載體，稀釋劑，增溶劑或乳化劑，表面活性劑和賦形劑。本實施方案的配也可以包括用于維持pH,穩定溶液，或調節滲透壓的其他試劑。試劑的例子包括，但不限于鹽，如氯化鈉，或氯化鉀，和碳水化合物，如葡萄糖，乳糖或甘露糖等等。氣霧劑干4分配方同樣受到關注的本氣霧劑配方可以作為干粉配方制備，其中包括細分的本發明的化合物或藥物組合物的粉末形式和分散劑。用于從粉末吸入器裝置分散的配方可以包括含有本發明的化合物或藥物組合物的細分干粉，也可以包括蓬松劑，如乳糖，山梨醇，蔗糖，或甘露醇，量為簡化從裝置分散粉末的量，例如50到90%的配方的重量。本發明的化合物或藥物組合物應該最優選地制備成顆粒形式，平均顆粒大小小于10微米，最優選地0.5-5孩￡米，用于最有效地給藥到肺的遠側。在另一個實施方案中，干4分配方可以包括含有本發明的化合物或藥物組合物的細分干粉，分散試劑和疏松試劑。用于與本配方結合使用的疏;NH式劑包括的試劑如乳津唐，山梨醇，蔗糖，甘露醇，量為簡化粉末從裝置分散的量。經皮給藥對于藥物的經皮給藥，例如經皮的膏藥，多種多樣的方法是本領域已知的。經皮的膏藥殺又述在例如，1995年2月18日4受予Rolando等人的美國專利編號5,407，713;1994年11月4日授予Fallon等人的美國專利編號5，352,456;1994年8月9日授予D'Angelo等人的美國專利編號5,332，213;1994年8月9日授予Sibalis的美國專利編號5,336,168;1994年3月1日授予Farhadieh等人的美國專利編號5，290,561;1993年11月19日授予Tucker等人的美國專利編號5，254,346;1992年11月17曰授予Berger等人的美國專利編號5，164，189;1992年11月17日授予Sibalis的美國專利編號5，163,899;1992年2月18曰授予Sibalis的美國專利5，008，977和5,087,240;1991年4月16日授予Benecke等人的美國專利編號5，008,110;和1990年5月1日授予Sibalis的美國專利編號4,921，475,各個公開物全文引入作為參考。令人滿意的是經皮的給藥途徑可以利用皮滲透增強劑增強，例如美國專利編號5，164,189(出處同上)，美國專利5，008,110(出處同上)，和1989年11月7日授予Aruga等人的美國專利4，879，119中所述的增強劑，各個7>開物引入作為參考。另外，本發明的化合物或藥物組合物可以局部給藥。例如，化合物可以與藥膏載體混合形成可以在皮膚涂^末的組合物。或者，本發明的化合物可以溶解于已知能滲透進入皮膚的溶劑。這樣的溶劑的特定例子是二曱亞石風(DMSO)。凝月交配方也受到關注。口月良給藥在本文中也受到關注的是固體劑量形式，這通常在Remington藥物科學，第18版，1990年89章(Mack出版^>司，EastonPA18042)中有彿又述，引入作為參考。固體形式包括例如片劑，膠嚢，丸劑，錠劑或糖錠，扁嚢劑或藥丸。同樣，脂質體或類蛋白包嚢也可以用于配制本發明的化合物或藥物組合物(例如，美國專利4，925，673中才艮道的類蛋白微球體)。可以利用脂質體包嚢，可以用各種多聚體派生脂質體(例如，美國專利5，013，556)。治療用途的可能的固體劑量形式的4又述在Marshall,K.:iE見代醫藥，G.S.Banker和C.T.Rhodes編輯，第IO章，1979年中有敘述，引入作為參考。配方可以包括本發明的化合物或藥物組合物和允許保護胃環境和在腸中釋》文生物活性物質的惰性成分。同樣，特別受關注的是本發明的化合物的口服劑量形式，其中化合物可以進^f亍化學^多飾，〗吏書f生物有效給藥。通常，受到關注的化學修飾是在成分分子本身至少附著一種成分，其中的附者成分允許(a)抑制蛋白質水解；和(b)從胃腸吸收進血液。同樣需要的是增強本發明的化合物的整體穩定性，和增長在體內的循環時間。這樣的成分的例子包4舌聚乙二醇，乙二醇和丙二醇的共聚物，羧曱基纖維素，葡聚糖，聚乙烯乙醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis,1981年，"可溶多聚物-酶加合物"，作為藥4勿的酶，Hocenberg和Roberts,Wiley-Interscience,纟丑約，NY,367-383頁；Newmark,等人，1982年，應用生物化學雜志，4巻185-189頁。可以利用的其它多聚物是聚-1,3-二氧戊環和聚-1,3，6-三氧戊環。上述藥物中優選利用的是聚乙二醇成分。對于本發明的化合物，釋放的位置可以是胃，小腸(十二指腸，空腸，或回腸)，或大腸。本領域的一個技術人員可以制備在胃中不溶解的，j旦仍然在十二指腸或腸的其它i也方釋放本發明的化合物的配方。優選地，釋放能避免不利的胃環境影響。通過保護化合物或在胃環境以外釋放生物活性物質，如小腸中。為了保證完全抵抗胃，需要至少對pH5.0不可滲透的包衣。(CAT)羥苯曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)，HPMCP50,HPMCP55，聚乙烯乙酸鄰苯二曱酸鹽(PVAP),Eudragit6L30D,Aquateric，乙酸纖維素鄰苯二曱酸酯(CAP),EudragitL,EudragitS,和Shellac。這些包衣可以用作混合月交片。包衣或包衣混合物也可以用在片劑上，這不用于4氐抗胃的4呆護。這可以包括4唐包衣，或4吏片劑容易吞咽的包衣。月交嚢可以包括蟲會藥干治療劑，即粉末的硬殼(如明膠)，對于液體形式，可以利用軟的明膠殼。扁嚢劑的殼物質可以是厚的淀粉或其他可食的紙。對于丸劑，錠劑，制沖莫的片劑或片劑研制劑，可以利用潮濕聚集技術。本發明的化合物例如可以包括在顆粒大小約1毫米的膠嚢或片劑形式中作為樣么細多顆的配方。用于月交嚢給藥的物質的配方也可以是粉末，輕微壓縮的栓或甚至是藥片。同樣，本發明的化合物或藥4勿ia合物可以壓縮制備。色劑和調p未劑都可以包4舌在內。例^口，可以(例如通過脂質體或孩"求體包嚢)配制化合物，然后進一步包含在可食的產品內，如含有色劑和調p未劑的冷凍々大料。可以用惰性物質稀釋或增加本發明的化合物或藥物《且合物的體積。這些稀釋劑可以包括》暖水化合物，特別是甘露醇，a-乳糖，水合乳糖，纖維素，蔗糖，修飾的葡聚糖和淀粉。有些無才幾鹽也可以用作真充物，包括三磷酸釣，碳酸鎂和氯化鈉。一些能購買得到的稀釋劑是Fast-Flo，Emdex，STA畫Rxl500，Emcompress和Avicell。崩解劑可以包4舌在制成固體劑量形式的本發明的藥物組合物的配方中。用作崩解劑的物質包括但不限于，淀粉，包括購買得到的基于淀粉，Explotab的崩解劑。乙醇酸淀粉鈉，Amberlite,羧曱基纖維素，天然海綿和膨潤土都可以利用。崩解劑的另一形式是不溶的陽離子交換樹脂。粉末化的樹膠可以用作崩解劑，和作為結合物，并且這些可以包括粉末膠如瓊脂，Karaya或黃氏糖。海藻酸和它的鈉鹽也可以用作崩解劑。結合物可以用于將本發明的化合物或藥物組合物聚集在一起形成硬的片劑，并且結合物含有來自天然產物的物質如阿拉伯膠，黃氏糖，淀粉和明膠。其它包括曱基纖維素(MC),—級纖維素(EC)和羧甲基纖維素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基曱基纖維素(HPMC)都可以用于酒精溶液中將治療劑顆粒化。抗摩4察試劑可以包括在本發明的藥物組合物的配方中，防止在配制過程中黏附。潤滑劑可以用作治療劑和干的壁之間的層，這些可以包括，但不限于硬脂酸，包括它的鎂和鈣鹽，聚四氟乙烷(PTFE)，液體石蠟，蔬菜油和石蠟。可溶的潤滑劑也可以利用，如十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂，各種分子量的聚乙二醇，Carbowax4000和6000。可以加入在配制過程中提高本發明的化合物的流動特性和在壓縮過程中輔助重排的Glidant。Glidant可以包括淀粉，滑石，熱硅和水合珪鋁酸鹽。潛在地增強口服給藥時本發明的化合物的吸收的添加劑是例如，月旨肪酸，油酸，亞油酉吏和亞麻酸。控制釋放口服配方是需要的。藥物可以摻入允許擴散或滲出機制釋放的惰性基質例如膠。慢慢變性的基質也可以摻入配方中。一些腸包衣也具有4,遲釋i文的效果。控制釋放本發明的化合物的另一形式是通過基于Oros治療系統(AlzaCorp.)，即藥物包括在允許水進入并由于滲透效應將藥物推出單個的小開口的半滲透膜的方法。其4也包衣可以用于配方中。這些包括可以用于包衣盤中的各種灃唐。本發明的4匕合物也可以在包衣藥片的月交衣中，這時利用的物質可以是例如，分成兩組。第一組是非腸物質，包括曱基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，曱基羥基-乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基-甲基纖維素，羧基-曱基纖維素鈉，providone和聚乙二醇。第二組包括腸物質，是常見的鄰苯二曱酸的酯。這些物質的4匕合物可以用于提供最佳的膠包衣。3交包衣可以在包衣盤中或在流化床或通過壓縮包衣進行。制備方法如上所述的通式I的化合物可以通過任何適當的方法制備，例如通過將需要的化合物Q(特別是，有機胺，氨基酸或氨基酸酯)與具有下面結構的CombretastatinA-4磷酸("CA4P游離酸”)接觸OCH:兩者的量足以得到本發明的通式I的單-或雙-有才幾胺鹽，單-或雙氨基酸或單或雙-氨基酸酯鹽(例如，1:l摩爾比例得到l:1的單-有才幾胺鹽或單氛基酸鹽，或適當溶劑(例如，選擇需要的pKa的溶劑)中過量摩爾的有才幾胺得到雙有才幾胺鹽)。如實施例如上所述，從CA4P二鈉鹽可以得到CA4P游離酸。可以例如在適當的熔劑中(優選地，d-C6乙醇如異丙醇或其水溶液混合物)反應化合物Q如有才幾胺或氨基酸，和CA4P游離酸，優選地4妻著通過例如過濾的方法以結晶化合物回收通式I的化合物。術i吾"溶劑"包4舌單一的溶劑，或混合或乂又相;容劑混合物的兩種或多種溶劑的混合物。如果需要，可以鹽的形式加入化合物Q,優選地加入藥物可接受鹽，如上面的實施例所述。所以，本發明擴展到制備具有通式I的結構的化合物:(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中-OR1或-OR2中的一個是-CTQH+，另一個是羥基或-OQH+，并且Q是(A)至少含有一個氮的有機胺，氮和質子一起形成四價銨陽離子QH+;(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和質子一起形成四價陽離子QH+;或(C)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子和質子一起形成四價陽離子QH+,并且其中另外，氨基酸的所有羧酸基團是酯的形式。本發明的這才羊的方法包括步驟將在溶劑中的具有下面結構的CA4P游離酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>與Q接觸，其中Q是(A)至少含有一個能夠與質子一起形成四價銨陽離子QH+的氮原子；(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子與質子一起形成四價銨陽離子QH+;或(C)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子與質子一起形成四價銨陽離子QH+,并且其中另外，氨基酸的所有羧酸基團是酯形式。或者，用本文所述的方法制備的本發明的化合物可以從溶劑中以結晶形式沉淀。另外，本發明擴展到制備具有通式I的結構的化合物的方法如上所述，該方法包括步驟將CA4P游離酸在溶劑中與優選的化合物Q(如組氨酸，甘氨酸d，6烷基酯，或最優選地氨丁三醇)接觸，然后從溶劑中以結晶形式回收得到的CA4P組氨酸，甘氨酸d-6烷基酯或最優選地氨丁三醇鹽。當然，如上所述，在本發明的方法中可以利用許多溶劑。特別的例子包括但不限于C廣C6醇，如異冰醇或其水溶液混合物。在本發明的優選的實施方案中，本文所述的方法產生了4匕合物CA4P單氨丁三醇("CA4P的單-TRIS鹽"或"CA4P單TRIS鹽")。在本發明的另一個l尤選的實施方案中，本文所述的方法產生了化合物CA4P單-L-組氨酸。優選地在溶液中人水溶液中的化合物Q(有機胺，氨基酸或氨基酸酯)和CA4P游離酸的混合物也受到本文的關注，如本發明的實施方案所述。所以，本發明進一步提供混合包括面化合物的化合物形成的組合物(a)具有下面結構式的CA4P游離酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>和(b)化合物Q,其中Q是(A)至少含有一個與質子一起形成四價銨陽離子QH+的氮原子的有才幾胺；(B)至少含有兩個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子與質子一起形成四i介陽離子QH+;或(C)含有一個或多個氮原子的氨基酸，其中一個氮原子與質子一起形成四價銨陽離子QH+,并且另外，氨基酸的所有羧基基團是酯形式。或者本發明的化合物可以另外含有藥理可^妄受的載體。本發明參考下面的非限制實施例可以更好地理解。它們是提供作為本發明的例證的。4旦是，他們不應該構成如對本發明的廣義范圍的限制。實施例1CA4P前體藥物單氨丁三醇鹽在本發明的實施方案中，CA4P單氨丁三醇鹽是如本發明的化合物的非限制實施例所述。在本文所述的信息中，通過與下面所述類似的方法，在CA4P游離酸中加入需要有機胺，本領i或的普通4支術人員可以容易地產生各種CA4P前體藥物單-或雙-有才幾胺鹽，所有這些包括在本發明和附加的根據權利要求中。i式劑和方法從商業來源得到所有試劑和化學物，不進一步而使用Tris(羥曱基)氨曱烷(TRIS)(AldrichChemicalCo.99.9+%標記，糸匕次弁01404PU),異丙基乙醇(B&JBrand,高純度溶劑級)。在BrukerDRX400光i普4義上i己錄多核NMRi普。對于四曱基石圭烷，用ppm記錄&和"CNMR化學位移。利用曱醇("MeOH，，)作為內部標準確定13CNMR的化學位移)。13CNMR語是用解藕的質子(111〉得到的。為了輔助針對結構分配'H和"CNMR信號，進行了2DNMR實驗(HMQC(雜核多量子相關光譜，是確定分子的哪個^與"C核(或其他X核)結合的逆化學位移相關實驗)；和HMBC(雜核多鍵相關光譜，是適于確定遠程^屮C關系以及分子的結構和"H和"C派定的》務改版)。"CA4P二鈉鹽"是具有下面結構的4匕合物OCH3(參見上面^是到的美國專利編號5,561,122)。CA4P單-氨丁三醇鹽IPATRIS水溶液(0.19M).通過在7毫升的去離子水中溶解1.61克TRIS(13.3毫摩爾)制備0.19MTRIS溶液，并且在得到的水溶液中加入63毫升異丙醇("IPA")。在異丙醇中的CA4P游離酸儲備液(0.19M)。將CA4P二鈉鹽(12.15g,27.6mmo1)溶解于70毫升的去離子水中。快速才覺拌，在得到的溶液中加入乙酸乙酯(250毫升)和飽和的氯化^內水溶液(150毫升)。形成白色糕。逐步加入0.5N的鹽酸溶液(325毫升)溶解糕(水溶液的最后pH約為l(pH紙))。分離有才幾^目。用乙酸乙酯(3X200毫升)提取水相。合并有機相，用無水Na2S04過濾干燥。過濾和溶劑蒸發(Rotavapor,水浴溫度=40度)產生溶解于100毫升IPA的厚的CA4P游離酸薄膜。用下面的滴定方法，通過^NMR確定得到的溶液的濃度為0.19M:吸取4毫升L-組氨酸溶液(0.17M)和30樣i升CA4P游離酸溶液在4毫升的HPLC小瓶中。用Rotavapor蒸發溶劑到干燥。在0.7mLD20中溶解干燥的固體，通過^NMR分析得到1:0.75比例的組氨酸對CA4P游離酸。總共得到19亳摩爾CA4P游離酸(69。/。產量)。CA4P單-TRIS鹽用70毫升如上所述制備的CA4P游離酸溶液(0.19M,13.3mmo1)加入200毫升的圓底燒瓶中。將70毫升如上制備的IPATRIS溶液(0.19M,13.3mmo1)快速攪拌逐步加入CA4P游離酸溶液中。在室溫下攪拌得到的白色漿液18小時(過夜)，接著冷卻到0度(冰浴)30分鐘。通過Whatman弁54濾紙吸收過濾，用冷的異丙醇洗滌，分離結晶固體，在空氣流中干燥5小時，然后在真空中(真空干燥器)113小時，產生7.01g白色固體CA4P單-TRIS鹽。HNMR分析的結果表示，最后的產物含有殘留溶劑IPA(約0.9wt%)(13.4mmol,定量的產量)。CA4P單-TRIS鹽具有通式I的結構，而連接核心的苯基成分的烯烴基團如CombretastatinA-4磷酸起始物質是順式構型。CA4P單TRIS鹽的特征NMR和元素分神斤NMR(400MHz，D20)53.52(s,6H，C(15)H3和C(17)H3),3.56(s,6H，C(20)H2,C(21)H2，C(22)H2)，3.59(s,3H,C(16)H3),6.38(d,J=11.72Hz，1H,C(8)H)，6.46(d，J=11.7Hz,1H,C(7)H)，6.48(s,2H,C(10)HandC(14)H),6.79(d,J=8.8Hz，1H,C(3)H),6.85(broadd，J=8.8Hz,1H,C(4)H),7.06(broads,1H,C(6)H);13CNMR(100MHz,{^},D20)S56.9(2C,C10,C14)，U3.9(C3),122.6(d:JPC=3.1Hz，C6),125.9(C4)，130.0(C8),130.8(C7),131.2(C5),134.7(C9),136.8(C12),142.2(d,JPC=7.7Hz，CI),150.6(d,JPC=6.1Hz,C2)，153.2(2C,CllandC13).C^H^NOuP的計算l直C,51.06;H,6.23;N，2.70;P5.98.實際值C,51.07;H，6.39;N,2.58;P,5.93.吸濕性發現本實施例的CA4P的單TRIS鹽在25度，大氣和高濕度條件下確實是非吸濕的。這是出乎意料的結果，因為CA4P游離酸的其他鹽形式在相似的條件下是吸濕的。圖l表示了CA4P單TRIS鹽的吸濕圖i普。可變的相關濕度-X書1"射("RH-XRD")實-驗已經顯示，4分末的圖i普在4秦觸25度時的不同濕度后仍然未變。多形性對本實施例的CA4P單TRIS鹽的單一結晶X射線研究i正明它是非手性的純凈形式(N-l),不含有任何溶劑位點，并且它具有一個中央對稱的單斜晶體結構。在室溫下的單斜單一晶體結構中精確的原子參數派生的類似的4分末圖譜是與觀察到的粉末圖譜一致的。根據&NMR,差示掃描量熱法(DSC)，熱重量分才斤法(TGA)和粉末X衍射(p-XRD)，發現從IPA/水制備的幾個批次的單TRIS鹽是可再生的。在幾種不同的溶劑中如乙醇，異丙醇，丙酮，乙腈和水中，開始在70-75度5到10分鐘，然后在室溫過夜可以將CA4P單TRIS鹽糖漿化。通過DSC,TGA和p-XRD分析得到的固相。與"類似"的物質比較，在這些樣品中的任4可物質中，DSC熱圖和p-XRD圖譜(參見圖2)沒有差異。這表明N-l形式是相對穩定，單一的多形性形式。其他物理化學特性CA4P單TRIS鹽的DSC熱圖顯示是在196度時的單一溶體吸熱(圖3)。熱重力分析在低于150度下沒有發現由于揮發而丟失<壬<可重量。CA4P單TRIS鹽在25度時的平衡水溶液溶解度確定為3.37mg/ml(pH4.8)。水溶液的溶解度隨著pH的提高而提高，在pH8.2時達到191亳克/毫升。這特別適用于制備pH范圍8-9的本實施例的化合物的劑量形式(包括，但不限于直接對病人纟會藥的溶液("準備使用的溶液")，或用于凍干的分批溶液)用于靜脈內給藥。CA4P單TRIS鹽的pH溶解圖語表示在圖4中。在固態與大氣和溫度和濕度加速條件接觸時，單TRIS鹽也展示了良好的化學穩定性。所以本實施例的CA4P單TRIS鹽具有良好的用于藥物配方如打算口月良或腸胃外給藥的物理化學特性。不象本文不涉及的CA4P的其它鹽形式，單TRIS鹽在固態時，特別是在實踐中的非吸濕行為中顯示了出乎意料的優越特性。從TRIS的水溶解度程度來看，這是特別驚人的。CA4P單氨丁三醇鹽(放大)IPA中的CA4P游離酸溶液用機械攪拌器和其他漏斗裝備12升的3頸圓底燒瓶。在燒瓶中加入1.5升去離子水和乙酸乙酯(2.0升)中的CA4P二4內鹽的溶液(99.92g，0.227mol)通過Pft帶的漏斗快速攪拌慢慢加入鹽酸溶液(0.5N，950毫升，0.475mol)(水相的最后pH約為1(pH紙))。分離有才幾相。用乙酸乙酯4是取水相(5X1.6L)。在Na2S04上干燥合并的有機相。旋轉蒸發乙酸乙酯形成溶解于IPA(800毫升)的厚的油。CA4P單-TRIS鹽在12升的三頸圓燒瓶中加入800毫升去離子水中的TRIS(25g，0.206mo1)溶液。通過附帶的漏斗，快速攪拌慢慢加入上面制備的IPA中的CA4P游離酸溶液。在加入后，用CA4P單-TRIS鹽滴加得到的溶液，在RT機械攪拌1小時。然后，在漿液中慢慢加入更多的IPA(2.0L),繼續攪拌1小時。通過吸收過濾分離結晶白色固體，用IPA(800毫升)洗滌，在真空40度干燥4天，得到101.55gCA4P單TRIS鹽。對最后產物的HNMR分4斤的結果顯示，它含有作為殘留溶劑的IPA(0.4wt%)(0.196mol，全部重量的86%)。C22H32NOUP的計算結果是C，51.06;H，6.23;N，2.70;P，5.98.發現結果是C，50.95;H,6.14;N,2.69;P，5.82.實施例2CA4P前體藥物單-氨丁三醇鹽TRIS配方如下制備了實施例1的化合物(CA4P單TRIS鹽)的水溶液和凍干(即，冷凍干燥的)藥物纟且合物。在注射用的水USP中，以濃度60毫克/毫升溶解化合物，加入足夠量的TRIS(氨丁三醇堿)得到pH8.5制備實施例1的化合物的水溶液。在避光的條件下進行溶解。通過下面的過程;彈到凍干壽分。將上面形成的溶液通過0.24鼓米的過濾器過濾，并在無菌的3皮璃小并瓦中等分。在VirtisLyophilizer中，在高度真空下，在-35度凍干溶液，時間24到72小時，然后繼續在5度，在高度真空中千燥24到48小時產生凍干粉。才艮據這些方法可以制備含有實施例1的化合物的其他藥物纟且合物。例3口，3口上戶斤述，在上面的溶液中可以力口入發u+止劑(侈'J^口，氨基酸如精氨酸，賴氨酸，糖如蔗糖，乳糖，甘露醇，多聚物如聚乙烯吡咯烷酮或葡聚糖，等等)。例如，通過在注射的水，USP中溶解化合物，濃度為30毫克/毫升，加入適當的疏+>劑甘露醇，葡聚糖或他們的結合和足夠量的TRIS(氨丁三醇堿)得到pH8.6制備實施例1的化合物的水溶液。在避光的條件下進4亍溶解。然后，通過下面的方法得到凍干粉。通過適當的0.2孩么米的無菌過濾器過濾上面形成的溶液，在無菌玻璃瓶中等分。在VirtisLyophilizer中，在-10度下，在適當的真空中凍干;容液24到72小時，然后在5度高真空中進一步干燥24到48小時產生凍干4分。如上解釋，任何適當的有機胺，包括但不限于二乙胺，葡并唐胺，N甲基葡糖胺，乙二胺，和2-(4-咪唑)乙胺可以容易i也用如上所述制備的氨丁三醇取^產生本發明的化合物或組合物。也可以才EH以i也形成通式I中的Q具有其他定義的《且合物。實施例3CA4P單-L-組氨酸鹽前體藥物在本發明的實施方案中，CA4P單-L-組氨酸如本發明的4t合物的非限制實施例所述。根據本文的資料，本領域的普通技術人員可以容易地生產各種CA4P單或雙氨基酸鹽前體藥物，如通過與下面所述相類似的方法在CA4P游離酸中加入需要的氨基酸生產，這些都包括在本發明和附加的才艮據權利要求中。試劑和方法購買4尋到下面的^式劑和4匕學物，不進一步純〗匕而利用L-纟且氨酸(AldrichChemicalCo.98%才示記，批次弁04821JR)，異丙醇(B&JBrand,高純溶解級)。"CA4P二鈉鹽，，是具有下面的結構的化合物OCH3(參見上面提到的美國專利編號5，561,122)在BrukerDPX300和DRX400光譜儀上記錄多核NMRi普。對于四甲,圭烷，以ppm記錄111和^CNMR化學位移(13CNMR化學4立移是用甲醇，如外部標準確定的)。對于85。/。的H3P04，以ppm報道"PNMR化學位移(外部標準)。用解藕的質子^H》獲取13C和31PNMR譜。為了輔助在結構上派定，H和13CNMR,進行了2DNMR實驗(HMQC和HMBC)。在DSC/2920差示掃描計量器，TA儀器上進行DSC。CA4P單-L-組氨酸水合鹽L-組氨酸水溶液A者備液(0.2M)在10毫升去離子氷中〉容解L陽組氨酸(0.3167g，2.0mo1)，形成0.2M溶液。在甲醇中的CA4P游離酸々者備液(0.6M)在5.0毫升的去離子水中溶解CA4P二鈉鹽(1.9194g)。在得到的溶液中加入氯化鈉飽和水溶液(40毫升)。沉淀白色固體。加入乙酸乙酯(50毫升)，》茲攪拌得到的漿液，用0.5N鹽酸酸化直到雙相混合物變4尋純清(水相是酸的(pH紙))。分離有機相。用乙酸乙酯(2X50毫升)提取有才幾相。合并有才幾相，在Na2S04上干燥。過濾禾口蒸發溶劑(旋轉蒸發，水浴溫度=37度)產生厚的CA4P游離酸膜，用10毫升曱醇吸收。旋轉蒸發甲醇(37度)得到米色泡沫，；容解于MeOH(4.79毫升)，產生希望濃度0.8M的溶液。將100微升0.2M的組氨酸溶液(20微摩爾)與25微升CA4P游離酸溶液混合進一步i正實了上面測定的濃度。旋轉蒸發4尋到的溶液的溶劑到干燥。通過^NMR分析固體表明了組氨酸CA4P游離酸的摩爾比例為1:0.75。所以，計算的CA4P游離酸的濃度為0.6M。(這一結果表明，CA4P游離酸的泡沫含有溶劑)。CA4P單-L-組氨酸水合鹽在4毫升HPLC小弁瓦中加入L-組氨酸(900孩i升，0.2M,18(M效摩爾)，CA4P游離酸(30(H效升，0.6M,180微升)，和異丙醇(1.0毫升)。旋轉蒸發得到的溶液(水浴溫度=39-40度)，將體積減少到約1.5毫升。再加入1.0毫升異丙醇，再將體積減少到1.5毫升。在溶液中觀察到小的結晶。終止蒸發過程，在小弁瓦上加蓋，允許在大氣溫度下保留5小時。通過Whatman#54濾紙過濾5小時分離結晶固體，用異丙醇洗滌(約2毫升)，在氮氣流中過夜干燥，得到82.7mgCA4P單-L-組氨酸白色固體。得到的CA4P單-L-組氨酸鹽前體藥物是結晶固體；KarlFisher分析固體表明水含量是4.66%,這是對每個鹽分子水合1.5個水分子的結晶固體U43摩爾，79%產量)計算的'HNMR(300MHz，D20)S3.33(d，J=6.59Hz，2H，C(21)H2)，3.67(s，6H,C(15)H3andC(17)H3)，3.74(s,3H,C(16)H3),3.82(s，3H，C(18)H3)，4.01(t，J=6.50Hz,1H,C(20)H),6.53(d,J=12.25Hz,1H,C(8)H)，6.62(d,J-12.25Hz,1H,C(7)H),6.62(s，1H，C(6)H),7.37(s,1H,C(23)h,8.63(s,1H,C(24)H);13CNMR(lOOMHz，[H},D20)S26.12(C21),53.93(C20)，56.26(2C,C15，C17)，56.35(C18)，61.32(C16),106.86(2C,C10，C14),113.26(C3),118.03(C23),122.04(d,JPC=2.3Hz,C6),125.52(C4),127.80(C22)，129.40(C8)，130.05(C7),130.57(C5),133.99(C9),134.34(C24)，136.18(C12),141.37(d,JPC=6.90Hz,Cl)，150.01(d，JPC=4.60Hz,C2)，152.52(2C,C11andC13)，172.87(C19);31PNMR(121MHz，{121MHz，^H)，D20〉S-2.61(s).C24H30N3O10P.H2O的計算值C，49.83;H，5.75;N,7.26.實際值C,50.13;H，5.78;N,7.26.本方法中對產物的KarlFisher和元素分析表明結晶是倍半水合物。DSC分析顯示有一個在158.6degC有熔體吸熱的主要結晶形式(參見圖5)。從這一物質得到的粉末X衍射數據表示在圖8，頂上的圖i普。在室溫下，作為對結晶混合物的總體積的CA4P游離酸毫摩爾的函數觀察多形性的差異。在上面的方法中，每毫升結晶總體積使用0.2mmo1的CA4P游離酸。4叚如CA4P單-L-組氨酸鹽形式中每分子鹽具有1.8分子的水，修改上面的方法，每毫升結晶總體積《吏用0.03mmol的CA4P游離酸(參見圖6,才羊品大小3.8500mg:DSC分析表明，一個結晶形式在184.9degC有一個熔體吸熱。NMR分析表明，CA4P:組氨酸-l:1)。圖8表示了從這一物質得到的粉末X衍射數據，底部的圖鐠。假如CA4P單-L-組氨酸鹽形式的混合物中，一個中每個鹽分子具有1.5分子的水，另一個中每個鹽分子中具有1.8個水分子，同樣修改上面的方法，每毫升結晶混合物的總體積使用0.07毫摩爾CA4P游離酸(參見圖7，樣品大小4.4500mg;對這一混合物的KarlFisher和元素分沖斤表明結晶鹽是倍半水合物)。DSC分析說明了兩種結晶形式。吸熱分別和圖5和6相似。DSC和粉末X書f射凄t據表明，上面形成的1.5:1和1.8:1(水和鹽)是兩種不同的結晶形式。正如上面注意到的，這兩種形式的混合物是容易得到的。通過滴加，每種形式都可以制成純凈4犬態。在存在水時也可以得到半七水合物CA4P單-L-組氨酸鹽形式。但是，這一形式轉換成了倍半水合物CA4P單-L-組氨酸鹽形式。正如上面解釋的，各種天然或非天然氨基酸包括但不限于鳥氨酸，賴氨酸，精氨酸，和色氨酸可以容易地用如上所述的組氨酸耳又,產生本發明的^f匕合物。CA4P單-L-組氨酸水合鹽(放大)L-組氨酸儲備液(0.2M)將L-組氨酸(L90g,12.0mmo1)溶解于60毫升去離子水中形成0.2M的溶液。(這一溶液可以當時制備)。在異丙醇(IPA)中的CA4P游離酸儲備液(0.17M)CA4P游離酸可以在下面的方法中制備。可以將酸等當物減少到2.1;不需要加入氯化鈉。下面的過程是例子將CA4P二鈉鹽(8.94g,20.3mmo1)溶解于50毫升去離子水中。在得到的溶液中加入乙酸乙酯(200毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(100毫升)，快速4覺拌。形成白色的糕。逐步加入0.5N的鹽酸溶液(220毫升)溶解糕(最后水相的pH約為1(pH紙))。分離有才幾相。用乙酸乙酯(1X200毫升，然后2X150毫升)提耳又水相。合并有機相，在Na2S04上干燥。過濾和蒸發溶劑(旋轉蒸發，水浴溫度=40度)產生溶解于100毫升IPA的CA4P游離酸厚膜。通過NMR，得到的溶液的濃度確定為0.17M。為了證實上面測定的濃度，在4毫升HPLC小弁瓦中吸入60樣t升組氨酸溶液(0.2M)和70微升CA4P游離酸溶液。旋轉蒸發溶劑到干燥。將固體溶解于0.7ml的D20,并通過'HNMR分析，得到結果是組氨酸與CA4P游離酸的比例是1:1。總共得到17毫摩爾的CA4P游離酸(84%的產量)。CA4P單-L-組氨酸水合鹽(放大)在250毫升的圓底燒并瓦中力口入70.6ml的CA4P游離&復溶液(0.17M,12.0mmo1)和50毫升的IPA。在CA4P游離酸溶液中逐步加入L-組氨酸溶液(60毫升，0.2M，12.0mmo1),快速攪拌。在40度下攪拌得到的白色漿液30分鐘，在大氣溫度下攪拌3小時，接著冷卻到0度(冰浴)停留1小時。通過在Whatman#54濾紙上吸收過濾分離結晶固體，用冷的異丙醇洗滌，在真空中干燥88小時，得到6.07克CA4P單-L-組氨酸白色固體。對固體的KarlFisher分析表明水含量是4.48%，這是對每個鹽分子1.5個水分子的水合結晶固體(10.5mmol,87%產量)計算4尋到的NMR(300MHz，D20)53.32(d,J=6.6Hz,2H,C(21)H2),3.68(s，6H,C(15)H3andC(17)H3),3.74(s,3H,C(16)H3),3.82(s,3H,C(l鵬)，4.00(t，J=6.6Hz，lH,C(20)H),6.53(d,J=12.1Hz,1H,C(8)H)，6.62(d,J=12.1Hz，1H,C(7)H),6.64(s,2H，C(10)HandC(14)H)，6.95(d,J=8.3Hz,1H，C(3)H),7.02(d，J=8.3Hz，1H,C(4)H),7.20(broads,lH:C(6)H),7.36(broads,1H,C(23)H，8.62(d,J=1.3Hz,lH,C(24)H);13CNMR(100MHz,{!H}，D20)S26.11(C21),53.92(C20)，56.22(2C,C15,C17)，56.32(C18),61.28(C16),106.82(2C,C10，C14)，U3.20(C3),118.03(C23),122.01(d,JPC=2.3Hz,C6)，125.48(C4)，127.78(C22),129.38(C8),129.97(C7),130.54(C5),133.92(C9),134.31(C24),136.16(C12)，141.38(d，JPC=6.1Hz，CI),149.98(d，JPC=5.4Hz,C2),152.48(2C，CllandC13)，172.86(C19).C24H30N3O10P.1.5H2O:C,49.82;H，5.75;N,7.26;P,5.35。另外，利用差示掃描量熱法，測定化合物主要在158度吸熱，在174度也有少量吸熱。在本方法中，可以容易地取代任何適當的天然或非天然氨基酸，產生本發明的其他化合物。當CA4P單-L-組氨酸鹽在室溫下結晶時，通常能得到水合物。在高于室溫的溫度，特別是高于70度時進行結晶，得到的無水鹽。可以將組氨酸鹽水合物轉換成無水結晶形式(特別是，在210度下熔4匕)，方法例如，通過在乙醇，甲醇，異丙國事，或丙酮溶劑中，在如40度的溫度下(如2天)糖漿化水合物，接著過濾，洗滌，并在室溫如40度(如過夜)真空干燥。實際非吸濕的無水形式是優選的。CA4P單-L-組氨酸無水鹽在200毫升的圓底燒瓶中加入L-組氨酸(0.2620g，1.65mmo1)和16.5ml的去離子水。在74-76度(油浴溫度)加熱得到的溶液，》茲攪拌。加入CA4P游離酸溶液(8.7ml，IPA中0.19M,1.65mmo1)*接著加入異丙醇(90毫升)。在約1分鐘內，得到的溶液變成奶狀。繼續在75-76度下攪拌2小時，然后在室溫下l小時。通過在Whatman弁4濾紙上吸收過濾分離針狀結晶固體，在空氣流(吸收)中干燥過夜(19.5小時)，在真空干燥器中24小時，產生C).7788gCA4P單-L-纟且暗示白色固體(1.41mmo1,86%產量)mp211.49度(DSC);'HNMR(400MHz,D20)S3.30(d,J=6.5Hz,2H,H-21),3.65(s，6H,H-15andH-17),3.72(s,3H,H-16),3.80(s,3H,H-18),3.99(t,J=6.5Hz,1H,H-20),6.50(d,J=12.3Hz,1H，H=8),6.59(d,J=12.3Hz，1H，H-7)，6.60(s,2H,H-10andH-14)，6.92(d,J=8.5Hz，1H,H-3),6.97(broadd,J=8.5Hz,1H，H-4),7.19(broads,1H,H-6),7.33(broads,1H,H-23)，8.58(broads,1H，H-24);13CNMR(lOOMHz,{'H}，D20)S27.11(C-21)，54.88(C-20)，57.17(2C,C-15，andC-17)，57.24(C-18),62.24(C-16)，107.77(2C，C曙10andC-14),114.17(C-3),118.90(C-23),122.93(d，JPC=2.3Hz,C-6),126.40(C-4)，128.88(C-22)，130.29(C-8),131.00(C-7),131.47(C-5),134.93(C-9)，.135.32(C-24),137.08(C-12)，142.31(d,JPC=6.1Hz，C-l),150.91(d，JPC=4.6Hz，C畫2)，153.45(2C，C-llandC-13),173.84(C-19)。C24H3。N3010P的計算值是C,52.27;H,5.48;N,7.62;P,5.61。實際值是:C，52.03;H,5.43;N,7.57;P,5.57。CA4P單-L-組氨酸無水鹽(力丈大)在200毫升的三頸圓底燒弁瓦上裝備機械攪拌器，500毫升的漏斗，與控制熱套的Therm-O-WatchL7-1100SA/28T連接的熱電藕。在燒弁瓦中加入L-組氨酸(3.42g,21.6mmol),，接著加入216毫升去離子水。在74-80度加熱得到的溶液，攪拌。通過漏斗，以維持溶液溫度73-74度的速度加入CA4P游離酸(120毫升，在IPA中0.18M,21.6毫摩爾)，接著加入IPA(1176毫升)(需要14分鐘)。在加入IPA后，用CA4P單-L-組氨酸無水鹽(痕量)點得到的清澈溶液。將溶液溫度提高到80度，約在點后的3分鐘產生了結晶。在30分鐘內溫度慢慢下降到74度，并且往常在73-74度再1.5小時。允許在3.5小時內^f吏反應混合物冷卻到31度。在Whatman#4濾紙上吸收過濾4十狀結晶，用IPA(100毫升)洗滌，在氣流(吸收)中干燥，過夜(16小時)，并在真空干燥器中21.5小時，得到10.11gCA4P單-L-組氨酸無水鹽白色固體(18.3mmo1,85%產量)mp213.65度(DSC);NMR(楊MHz,D20)53.30(d,J=6.5Hz,2H，H-21),3.65(s，6H，H-15andH-17),3.72(s,3H,H-16),3.80(s,3H,H國18),3.99(t,J=6.5Hz，1H,H-20)，6.49(d,J=12.0Hz,1H，H-8),6.58(d,J=12.0Hz,lH，H-7),6.59(s,2H，H-10andH-14),6.91(d，J=8.5Hz,1H，H-3),6.97(dd，J=8.3，1.7Hz，1H,H畫4)，7.19(broad,J=1.7Hz，1H,H-6),7.34(broads,1H，H-23)，8.60(d,J=1.4Hz，lH,H-24);13CNMR(100MHz,^H},D2O)527.07(C-21)，54.86(C-20)，57.18(2C,C-15andC-17),57.26(C-18),62.24(C-16)，107.78(2C，C-10andC-14),114.18(C-3),118.94(C-23),122.95(d，JPC=2.3Hz,C-6),126.43(C-4),128.79(C-22),130.31(C-8),130.98(C-7)，131.49(C-5),134.91(C-9)，135.29(C-24),137.10(C-12),142.31(d,JPC=6.9Hz,C-l),150.92(d,JPC=4.6Hz,C畫2)，153.45(2C,C-llandC-13),173.82(C-19).C24H30N30n)P的計算值C,52.27;H，5.48;N,7.62;P，5.61.實際值C，52.23;H，5.35;N，7.60;P,5.55.可以可再生地將CA4P單-L-組氨酸無水鹽制備成單一的結晶形式。圖IO表示了DSC(樣品大小2.3600mg);圖11表示了這一物質的粉末X書1"射^t據。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>實施例4制備順式CA4P單甘氨酸曱酯鹽下面的從CA4P二鈉制備CA4P單甘氨酸甲基酯的方法是有利的。該方法中在存在N,N-二異丙基乙胺時直接使用甘氨酸曱基酯鹽酸，提供了與用甘氨酸曱基酯游離堿制備比較提高的穩定性。另外，在中和時利用濃縮的碌b酸(而不是例如，稀釋的鹽酸)明顯改進了CA4P游離酸的制備(結果，利用例如，乙酸乙酯提取，不需要蒸發)。在這個改良的方法中避免了反式CA4P游離酸的形成。試劑和方法購買獲得下面的試劑和化學物，不需要進一步純化使用異丙醇(IPA)(B&JBrand,高純度溶劑級)，石克酸(EMScience,95-98%,批次#35310),甘氨酸甲基酯鹽酸(AldrichChemicalCo.99%標記，批次弁03214MU)，N,N-二異丙基乙胺(AldrichChemicalCo.99.50/0才示^己，糸匕;欠弁02819ER)。在BrukerDRX400光譜^f義上記錄H和^CNMR化學物位移(用MeOH作為外部標準測定13CNMR的化學物4立移)。為了輔助將‘H和13CNMR信號分派給結構，進行了2DNMR實驗(HMQC(雜核多量相關光譜，確定分子的哪個與哪個13C核(或其他X核)連接的逆化學位移實驗)；和HMBC(雜核多鍵夏管光鐠，適于測定遠程的相關性以及分子的結構和jH和13C分配的修改版HMQC)。在DSC2920差示掃描量熱計，TA4義器上進行差示掃描量熱法(DSC)。順式-CA4P單甘氨酸曱基酯鹽將順式CA4P二鈉鹽(2.866g,6.51mmol)和IPA(30毫升)加入100毫升的圓底燒^f瓦。在室溫下》茲^;拌得到的漿液。在漿液中逐步加入IPA(60毫升)中的辟L酸溶液(0.365毫升，6.51mmol)。連續4覺拌混合物約10分4中，用Whatman#l濾紙吸4史過濾。用IPA(10毫升)洗滌固體(在IPA中不溶的Na2S04)。在另一100毫升的圓底燒瓶中合并含有CA4P游離酸的過濾物和洗液。在合并的溶液中加入甘氨酸曱基酯鹽酸(0.826g，6.51mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.254ml,7.16mmol)。在油浴中加熱得到的混合物，/磁攪拌。在60度混合物變成清潔的溶液。在65度，溶液變成漿液。在78度，漿液溶解形成清潔的溶液。終止加熱，允i午溶液在油浴中慢慢冷卻。在60度，在溶液中加入順式CA4P單甘氨酸曱基酯的鹽的點形成漿液。繼續從60度到室溫攪拌1小時，然后在室溫過夜。通過Whatman#l濾紙吸收過濾分離白色結晶，用IPA(3X10毫升)洗滌，在氣流中干燥6小時，得到2.609g順式CA4P單甘氨酸曱基酯鹽(5.38mmol,82.6%產量)^NMR(400MHz,D20)53.52(s,6H，H-15andH-17),3.61(s,3H,H-16),3.71(s,3H，H-18),3.77(s,3H,H-21)，3.87(s,2H,H-20),6.26(d，J=12.1Hz，1H,H國8)，6.42(s,2H,H-lOandH-14),6.43(d,J=12.1Hz,1H,H-7),6.70(d，J=8,8Hz,1H，H-3),6.79(broad,J=8.8Hz,1H,H-4)，7.16(broads,1H，H-6);13CNMR(10OMHz,{!H}，D2O)S41.27(C-20),54.58(C-21)，56.99(2C,C-15,andC-17)，57.21(C-18),62.09(C-16),107.60(2C，C-10andC-14),113.89(C-13),122.98(C-6),126.22(C-4),130.25(C-8)，130.69(C-7),131.37(C-5),134.61(C-9)，137.09(C-12)，142.42(d，2JPC=6.9Hz,C扁l),150.89(d,3JPC=4.6Hz，C-2),153.33(2C,C國llandC-13)，169.95(C-19).C21H28NO10P的計算1直是C,51.96;H,5.81;N，2.88;P，6.38。實際值C,51.74;H，5.79;N,2.87;P,6.30。108(注意如上所述的計凄史系統，這才羊的計凄t系統如本文所示，只是為了方《更，可以禾口IUPAC命名系統不一致)。順式CA4P單甘氨酸甲基酯鹽(樣品大小3.7400mg)的DSC如圖12所示；圖13表示了這一物質的粉末X衍射數據(2批)。實施例5CA4P游離酸的甘氨酸酯鹽的制備在HPLC小瓶中加入乙酸乙酯(2毫升)，CA4P異丙醇溶液(150微升的0.42M溶液，63微摩爾)和甘氨酸乙酯甲基^又丁基醚溶液(800樣i升0.08M溶液，64微摩爾)，劇烈攪拌約3分鐘。用另一個實驗的漿液滴—點得到的清潔溶液，允許混合物在室溫下過夜。形成的白色固體在顯微鏡觀察下不表現成結晶，所以，允許混合物在室溫下保留3天多。加入曱基叔丁基醚(1毫升)，攪4半混合物約10分鐘。得到的混合物的顯孩i:鏡4企測表明，固體已經轉換成結晶針。通過真空過濾分離針體，干燥成CA4P的甘氨酸乙酉旨(22.4mg,66.M。/o產量)。質子NMR分析表明，甘氨酸乙酯與CA4P的比例是1.7:1。CA4P甘氨酸乙酯的'HNMR數據是NMR(300MHz，D2O)S1.20(t，J=7.2Hz，3H,CH3)，3.60(s，6H,H-15andH-17),3.66(s，3H,H-16)，3.74(s，3H,H-18),3.79(s,2H，CH2N)，4.21(q，J=7.2Hz，2H,CH2CH3),6.44(d,J=12.2Hz,1H,H-7),6.57(s，2H,H-10andH-14),6.80(d,J=8.7Hz,1H,H-3)，6.85(broad,J=8.7Hz,1H，H-4),7.23(broad,s,1H,H-6)。本發明不限于本文所述的特定的實施方案的范圍。確實，本發明的各種修飾，除了已經敘述的那些是可以從前面的敘述中被本領域的技術人員理解的。這樣的修改是在附加的根據權利要求的范圍內的。本文引i正了各種7>開物和專利文件，這些/>開物以全文引入作為參考。權利要求1.一種藥物制劑，包括(a)具有如下分子式的化合物和(b)一種藥學上可接受的載體的口服給藥固體劑量形式。2.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中固體劑量形式選自片劑、膠嚢、丸藥、含片、菱形片、扁嚢劑、或顆粒劑。3.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中使用包嚢來配制所述化合物。4.根據權利要求3所述的藥物制劑，其中所述包嚢是脂質體或類蛋白質。5.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，通過向所述化合物本身附著至少一種成分來化學修飾該化合物，其中，該成分允許(a)抑制蛋白質水解；和(b)從胃或腸吸收入血液中。6.根據權利要求5所述的藥物制劑，其中，該成分選自聚乙二醇，乙二醇的共聚物，丙二醇的共聚物，羧甲基纖維素，葡聚并唐，聚乙烯乙醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。7.根據權利要求1所述的藥物制劑，其中，所述固體劑量形式具有至少乂于pH5.0不可'滲透的包衣。8.#4居權利要求7所述的藥物制劑，其中，所述包衣由選自乙酸纖維素苯三酸，羥苯曱基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥苯曱基纖維素鄰苯二曱酸酯50，羥苯曱基纖維素鄰苯二曱酸酯55,聚乙烯乙酸鄰苯二曱酸鹽，EudragitL30D,EudragitS,和Shellac的成分所組成。9.根據權利要求8所述的藥物制劑，其中，所述成分作為混合膜被使用。10.—種藥物制劑，包括(a)具有如下分子式之一的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(b)—種藥學上可接受的載體的口服給藥固體劑量形式。11.根據權利要求10所述的藥物制劑，其中，所述固體劑量形式選自片劑、膠嚢、丸藥、含片、菱形片、扁嚢劑、或顆粒劑。12.根據權利要求10所述的藥物制劑，其中使用包嚢來配制所述化合物。13.根據權利要求12所述的藥物制劑，其中所述包嚢是脂質體或類蛋白質。14.根據權利要求10所述的藥物制劑，其中，通過向所述化合物本身附著至少一種成分來化學修飾該化合物，其中，該成分允許(a)抑制蛋白質水解；和(b)從胃或腸吸收入血液中。15.根據權利要求14所述的藥物制劑，其中，該成分選自聚乙二醇，乙二醇的共聚物，丙二醇的共聚物，羧甲基纖維素，葡聚并唐，聚乙烯乙醇，聚乙烯吡p各烷酮和聚脯氨酸。16.根據權利要求10所述的藥物制劑，其中，所述固體劑量形式具有至少只tpH5.0不可;參透的包衣。17.根據權利要求16所述的藥物制劑，其中，所述包衣由選自乙酸纖維素苯三酸，羥苯曱基纖維素鄰苯二曱酸酯，羥苯甲基纖維素鄰苯二甲酸酯50,羥苯曱基纖維素鄰苯二曱酸酯55,聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸鹽，EudragitL30D,EudragitS，和Shellac的成分所組成。18.根據權利要求17所述的藥物制劑，其中，所述成分作為混合膜被使用。19.一種藥物組合物，包4舌(a)具有如下分子式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>;和(b)—種藥學上可接受的載體，其中，調整組合物的pH值來提高化合物的溶解度。20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其中，調整pH值大于721.才艮據權利要求19所述的藥物組合物，其中，調整pH值大于8。22.才艮據權利要求19所述的藥物組合物，其中，調整pH值到大約8.5。23.根據權利要求19所述的藥物組合物，其中，調整pH值大于9。24.才艮據權利要求19所述的藥物組合物，其中，調整pH值到大約10.5。25.4艮據權利要求19所述的藥物組合物，其中，該組合物是一種凍干制劑，其中，在冷凍過程中預防pH值下降，從而提供了更加穩定的凍干制劑。26.才艮據權利要求25所述的藥物組合物，其中，通過添加pH調節劑預防pH值下降。27.才艮據權利要求26所述的藥物組合物，其中，pH調節劑是除了氫氧化鈉之外的試劑。28.才艮據權利要求26所述的藥物組合物，其中，pH調節劑是氫氧化鈉或TRIS。29.#4居權利要求19所述的藥物組合物，其中，該組合物是口月良固體制劑形式。30.固體狀態下分離的化合物，具有結構:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>;其中每個重量的化合物中的水分重量小于1%。31.根據權利要求30所述的化合物，其中，每個重量的化合物中的的水分小于0.5%。32.根據權利要求30所述的化合物，其中該化合物是非吸濕的。33.—種藥物組合物，包括權利要求30的化合物和一種要學上可才妄受的載體。34.根據權利要求33所述的藥物組合物，其中每個重量的化合物中的的水分小于0.5%。35.#4居權利要求33所述的藥物組合物，其中化合物是非吸濕的。36.根據權利要求30所述的藥物組合物，該組合物是一種口服固體劑量形式。37.固體狀態下分離的化合物，具有4壬一如下結構:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中每個重量的化合物中的水分重量小于1%。38.根據權利要求37所述的化合物，其中，每個重量的化合物中的的水分小于0.5%。39.根據權利要求37所述的化合物，其中該化合物是非吸濕的。40.—種藥物組合物，包括4又利要求37的化合物和一種要學上可接受的載體。41.根據權利要求40所述的藥物組合物，其中每個重量的化合物中的的水分小于0.5%。42.4艮據權利要求40所述的藥物組合物，其中化合物是非吸濕的。43.根據權利要求37所述的藥物組合物，該組合物是一種口服固體劑量形式。44.一種化合物的結晶形式，該化合物具有結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>45.才艮據權利要求44所述的結晶形式，其中，該化合物的烯烴是順式構型。46.才艮據權利要求44所述的結晶形式，其中，每個重量的化合物中的水分重量小于1%。47.根據權利要求44所述的結晶形式，其中，該形式是不包含任何溶劑位點的非手性的純凈形式(N-l)。48.#4居權利要求44所述的結晶形式，差示量熱掃描法顯示是在196度時的單一熔體吸熱。49.根據權利要求44所述的結晶形式，其中熱重力分析在低于150度下沒有發現重量損失。50.根據權利要求44所述的結晶形式，其中25度時，pH值為4.8時的平衡水溶液溶解度確定為3.37mg/ml。51.根據權利要求44所述的結晶形式，其中該結晶形式具有如圖4所示的pH-溶解度曲線。52.根據權利要求44所述的結晶形式，其中，該結晶形式具有如圖1所示的濕度吸收/釋》文曲線。53.—種化合物的結晶形式，該4t合物具有^f壬意一種下述結構54.#4居權利要求53所述的結晶形式，其中，該化合物的烯烴是順式構型。55.根據權利要求53所述的結晶形式，其中，每個重量的化合物中的水分重量小于1%。全文摘要本文提供的是新的，有用的combretastatinA-4前體藥物鹽，能夠增強combretastatinA-4的可溶性，在正常的生理條件下容易地在體內再生combretastatinA-4，combretastatinA-4再生的結果是產生了生理可耐受的產物。文檔編號C07DGK101156861SQ20071013988公開日2008年4月9日申請日期2001年9月12日優先權日2000年9月14日發明者拉維德里·W·泰吉瓦尼,曼尼莎·M·戴利,曼達·V·戴利,查爾斯·E·達赫爾海姆,約翰·J·維尼特,黃嚴德申請人:布里斯托-美爾斯奎比公司