專利名稱：(6r,s)-5-甲酰-四氫葉酸的拆分及其成鹽的方法
(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸的拆分及其成鹽的方法發明領域本發明涉及有機藥物化學領域，具體而涉及到一種有機藥物 (6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸的拆分及其成鹽的方法。
技術背景(6S)-5-甲酰-四氫葉酸，化學名稱為N-5-甲酰基(6S)-5,6,7,8-四氫 葉酸，艮卩(6S)-5-CHO-THF，簡稱(6S)-亞葉酸，是天然存在(例如肝中) 的構型。其鈣鹽結構式如下目前，市場上供應的藥物亞葉酸鈣全是(6R,S)構型的亞葉酸的鈣 鹽，醫藥學研究表明化學合成的非對映體(6R,S)-亞葉酸鈣在治療癌 癥中是天然(6S)-亞葉酸鈣的一半,而毒性卻是二倍。(RM.Sirotanketal.， BioChemical Pharmacology 28,2993-2997， 1979;C.Temple etal"Cancer Treatment Reports 65,1117-1119,1981)。因此，在合成(6R,S)-5-CHO-THF-Ca時，拆分獲得與天然的活性 物質一致的(6S)-5-CHO-THF及其鹽的十分必要的。為了從(6R,S)-5-CHO-THF拆分得到(6S)-5-CHO-THF ，Hans.R.Muller等人(U.S. 5,010,194,1991)在(6R,S)-5-CHO-THF鹽水溶 液中加入無機酸或有機酸的水溶液或堿金屬，堿土金屬鹽或銨鹽后， 由占優勢的非對映體(6R)-5-CHO-THF鹽組成相應的 (6R)-5-CHO-THF鹽，將析出的相應的(6R)-5-CHO-THF鹽過濾除去， 再用離析方法將濾液中的(6S)-5-CHO-THF鹽得到固體 (6S)-5-CHO-THF鹽。而該專利中提到的"銨鹽？僅為吡咯烷鎗， 哌啶鐺和嗎啉錄鹽。
發明內容
本發明的目的是確立一種制備(6S)-5-CHO-THF Ca的簡單的和 適于工業上使用的方法。
令人驚奇地發現向(6R,S) -CHO-THF Ca水溶液中加入有機堿 S-(-)-a-苯乙胺，析出相應的(6S)-CHO-THF S-(-)-a-苯乙胺鹽沉淀， 將該鹽溶于環己烷用鹽酸(濃鹽酸:水=1:1)調pH到3 4,加入有機 溶劑環己烷。分取有機層(環己垸)，減壓蒸去環己垸，加入氯化韓水 溶液，乙醇離析,得到(6S)-5-CHO-THF鈣鹽。
另外也可以用R-(+)-a-苯乙胺將(6R,S) -CHO-THF Ca水溶液成 鹽，析出相應的(6R)-CHO-THF'R-(+)-a-苯乙胺鹽，過濾除去。在濾 液中加入環己烷用鹽酸(濃鹽酸:水=1: l)調pH到3 4，加入環己烷， 分取有機層(環己烷)，減壓蒸去環己垸，加入氯化鈣水溶液，用乙醇 離析，得到(6S)-5-CHO-THF鈣鹽。
進一步地，有機堿作為拆分劑還有(+)或(-)的N-乙基-2-氨甲基吡 咯烷二個的光學異構體。提取(6S)-5-CHO-THF的有機溶劑是甲苯，乙酸乙酯，或環己烷， 優選環己烷。
離析(6S)-5-CHO-THF鹽的醇類也可以使用甲醇，乙醇，異丙醇， 或乙二醇，優選乙醇。
同樣的方法，用Ca(OH)2,Mg2Cl,稀NaOH溶液也可以制成相應的 (6S)-5-CHO-THF鈣，鎂或鈉鹽。
本發明以(6S)-5-CHO-THF'Ca經還原反應后，即可制備治療老 年癡呆癥的藥物(6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣(6S-5-MTHF Ca)。
下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是,本發明 實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發明,而不是對本發明的限制, 在本發明的構思提前下對本發明制備方法的簡單改進都屬于對本發 明要求保護的范圍。除非另有說明,本發明中的百分數是重量百分數。實施例一
在反應瓶中加入(6R,S)-5-CHO-THF Ca 102.3g(0.2mo1)，水 300ml， S-(-)-a-苯乙胺28.0g(0.2mo1),加熱至70°C，使全溶，冷至 10°C，有結晶析出，過濾得到(6S)-5-CHO-THF S-(-)-a-苯乙胺鹽粗 品， 用50%乙醇重結 晶。
將上述6S S-(-)-a-苯乙胺鹽溶于300ml水中，再加入200ml環 己垸，用18X鹽酸調pH至3 4，分取環己烷層，減壓蒸去環己垸， 將濃縮液加入氯化鈣水溶液，加入活性炭過濾，冷至10°C ，加入200ml 乙醇離析，得到較純的(6S)-5-CHO-THF 'Ca，得量45.2g，收率44.2%, [a]20D=-15.0。(C=1 ,H20),純度(HPLC)》98.5% 。
實施例二
實驗操作同實施例一，以氫氧化鈣的水懸浮液代替氯化轉水溶 液，得到(6S)-5-CHO-THF Ca ，得量45.5g ，收率44.5 % ， [a]2°D=-15.1。(C=1.82,H20),純度(HPLC)》98.50/0。
實施例三
在反應瓶中加入(6R，S)-5-CHO-THF Ca 102.3g(0.2mo1)，水 300ml，R-(+)-a-苯乙胺28.0g(0.2mo1),加熱至70。C ，使全溶，冷至10°C ， 有結晶析出，過濾除去生成的(6R)-5-CHO-THF R-(+)-a-苯乙胺鹽。 將濾液用用18X鹽酸調pH至3 4，加入到300ml環己烷中，分取 環己垸層，減壓蒸去環己烷，將濃縮液加入氯化鈣水溶液，冷至l(TC， 加入200ml乙醇離析，得到較純的(6S)-5-CHO-THF 'Ca，得量43.6g， 收率42.6% ， [a]2。D;14.9。(C4,H20),純度(HPLC)》98.50/0。
權利要求
1.一種拆分(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸鹽的方法，其中使用光學活性有機堿作為拆分劑，使之成鹽，過濾，酸化，用有機溶劑提取，加入CaCl2或Ca(OH)2，Mg2Cl，NaOH水溶液濃縮，生成(6S)-5-甲酰-四氫葉酸鹽，用醇類離析結晶。
2. 根據權利要求1的方法，制備(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸有機鹽的拆 分劑是R-(+)-ot-苯乙胺或S-(-)-a-苯乙胺；或(+)N-乙基-2-氨甲基吡咯 烷或(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯垸。
3. 根據權利要求1的方法，提取(6S)-5-甲酰-四氫葉酸的有機溶劑是: 環己烷，甲苯，或醋酸乙酯。
4. 根據權利要求l的方法，(6S)-5-甲酰-四氫葉酸可以分別與CaCl2， Ca(OH)2,Mg2Cl，或NaOH水溶液成相應的鹽。
5. 根據權利要求l的方法，離析(6S)-5-甲酰-四氫葉酸鹽的醇類可以 使用乙醇，甲醇，異丙醇，或乙二醇。
全文摘要
本發明涉及一種拆分(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸及成鹽的方法，其中使用光學活性有機堿作為拆分劑，使之成鹽，經過過濾，酸化，用有機溶劑提取，濃縮，加入堿土金屬的氧化物或氯化物水溶液，成鹽，再用醇類離析結晶。
文檔編號C07D475/00GK101407518SQ20071013305
公開日2009年4月15日 申請日期2007年10月11日 優先權日2007年10月11日
發明者梅以成, 新 陳 申請人:南京萊爾生物化工有限公司