專利名稱：一種制備高純度伊立替康的方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸伊立替康的純化方法，特別涉及原料及中間體純化，反應 后的低溫處理，用混合溶劑精制除雜等。
背景技術：
伊立替康是一種治療結直腸癌的首選藥物，由喜樹堿經過7位與10位修飾后形 成，具有較喜樹堿更強的抗腫瘤活性與較小的神經毒性。在歐美，日本等許多國 家注冊銷售，且價格昂貴。但是，伊立替康鹽酸鹽三水合物的水溶性與酯溶性較 差，其合成尤其在提純方面有待進一步改進和提高。
發明內容
為了解決上述現有技術中存在的技術難題，本發明從另一角度出發，通過提純 原料與反應中間體，低溫處理反應液，沖析于溶劑中去除吡啶，達到快速終止反 應的目的，以避免較復雜的副反應，再通過混合溶劑結晶除雜的方法，制備得到 高純度的鹽酸伊立替康三水合物。
本發明目的在于提供一種制備高純度伊立替康的工藝。為了達到這一目的，本 發明人經過深入地研究，采用了以下的技術方案將7-乙基喜樹堿通過加氫還原 后，再用合適的氧化劑氧化，所得7-乙基-10-羥基喜樹堿經過DMF溶解后，沖析 于乙醇中，過濾，所得產品純度約為95%左右，再經過氯仿/甲醇混合溶劑處理后， 純度能到達〉99%。
側鏈4-哌啶基-哌啶經過三光氣氯甲酰化后濃縮即得產物，但顏色較深成分 復雜。加入低極性溶劑根據甲苯，正己垸等析出4-哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽，為 白色晶體，該產物經TLC分析表明有較高的純度。7-乙基-10-羥基喜樹堿溶于吡 啶中，于2(TC以下滴加4-哌啶基哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液，反應1小時后，經 TLC檢測表明反應已完成，低溫濃縮，溶于二氯甲烷中，經碳酸氫鈉溶液洗滌，得 到游離堿。該游離堿經過成鹽后于丙酮/水中析晶，得到伊立替康粗品。粗品經過
一至二次重結晶后即得到單雜〈0. 1%，純度〉99%的高純度鹽酸伊立替康。 本發明的具體方法包括 1、 7-乙基-10-羥基喜樹堿的制備
7-乙基喜樹堿通過Pt02催化加氫，再氧化得到粗品7-乙基-10-羥基喜樹堿，
該粗品熱溶于溶解溶劑中，加入析晶溶劑放冷析晶，過濾得到棕黃色固體。將該 固體粉末置于回流溶劑根據鹵代烴，醇等混合溶劑回流半小時，放冷后過濾得到
淡黃色粉末7-乙基-10-羥基喜樹堿。HPLC純度〉99%。
<formula>formula see original document page 5</formula>溶解溶劑是DMF， 二甲亞砜或混合溶劑，優選DMF;析晶溶劑為乙醇，甲醇或 混合溶劑，優選乙醇。溶解溶劑與析晶溶劑的比例為任意比例，優選1: 5。回流 溶劑使用的鹵代烴為四氯化碳，氯仿或二氯甲烷，醇類為甲醇，乙醇，異丙醇，
正丙醇等，其混合溶劑比例為任意比例，最優選比例是10: 1。
2、哌啶基哌淀甲酰氯鹽酸鹽的制備
哌啶基哌啶與三光氣在鹵代烴溶液中低溫下反應同時惰性氣體保護下，得到哌
啶基哌啶甲酰氯鹽酸溶液，濃縮，加入低極性溶劑，得到4-哌啶基哌啶甲酰氯鹽 酸鹽結晶。
triphosgene
其中，卣代烴溶劑為四氯化碳，三氯甲垸，二氯甲烷；低極性溶劑為烷烴、醚 類溶劑或其混合物，根據苯，甲苯，正己垸，石油醚，乙醚等或其混合物。 3、伊立替康的制備
哌啶基哌淀甲酰氯鹽酸鹽與7-乙基-10-羥基喜樹堿于惰性氣體保護下，在吡 啶存在下，在含鹵代烴溶劑的溶液中反應，低溫濃縮沖析于沖析溶劑中得到粗品 鹽酸鹽。將該粗品溶于二氯甲烷中，碳酸氫鈉溶液洗滌，濃縮二氯甲垸，得粗品 堿
其中反應使用的鹵代烴溶劑為二氯甲烷，氯仿或其混合物。反應時間為30分 鐘到10小時，優選1小時。濃縮溫度為小于40°C，優選15 25°C。所用的沖析 溶劑為石油醚，乙醚，異丙醚等低極性溶劑。
進一步，步驟2、 3中反應過程均為氮氣或氬氣保護，并在避光條件下進行。 4、伊立替康的純化
將粗品堿用二氯甲烷溶解，用鹽酸乙醇調PH到2。濃縮得到鹽酸鹽溶液，加 入析晶溶劑析晶過夜。過濾，得到淡黃色固體粗品。將該固體用溶解溶劑加熱溶 解，濃縮后得到油狀物。該油狀物再用丙酮水=3: 1的混合溶劑析晶，干燥即得 高純度伊立替康三水合物。重復上述操作，于水中析晶，干燥后得精制產物。該 步驟中析晶溶劑為丙酮與水，可單獨或混合使用，其比例是任意的，最優選的比
例是3: 1;溶解鹽酸鹽粗品用的溶解溶劑是甲醇與水，比例是任意的，其最優選 比例是5: 1。
本發明相對于現有技術具有如下進步
1、 本發明提供了原料7-乙基-10-羥基喜樹堿和側鏈原料4-哌啶基哌啶甲酰
氯的提純方法。該方法簡便易操作，效果好，適合于工業化生產。
2、 經過反復優化實驗，發現了縮合步驟低溫處理是制備高純度伊立替康的一 個不可缺少的條件。
3、 反應液沖析于石油醚中，快速去除吡啶，終止反應，減少副反應的發生。
4、 取代了國外專利報道的粗品純化方法，即通過柱層析的方法提純。由于伊 立替康的吸附性強，柱層析洗脫困難，需要大量的溶劑和較長時間的洗脫，導致 生產周期長，工作量大。而本發明避免了上述缺陷，具備生產周期短，溶劑用量 少，可擴大生產等優點。
5、 本發明經過上述的方法處理后，伊立替康三水合物的單雜含量〈0. 1%，純 度>99. 5%。
具體實施例方式
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明 的技術方案，并非限定本發明的實質。
實施例1 7-乙基-10-羥基喜樹堿的制備
7-乙基喜樹堿38g溶于冰醋酸350ml中，加DMSO 215ml，投于1L高壓釜中， 加入Pt。26g，于70。C， 5bar下反應，轉速800rpm， 12小時后冷卻到25°C ，用氮 氣交換氫氣，過濾，濾餅用20ml冰醋酸洗滌，所得溶液加入110ml水，二乙酸碘 苯60g，于25'C攪拌15分鐘，濃縮，加入乙腈700ml，析出大量固體，于超聲波 中超碎至均勻，過濾，干燥得棕黃色粉末31.5g。
將上述固體熱溶于DMF240ml，沖析于1200ml乙醇中，冷卻到室溫后，過濾， 乙醇洗，得淡黃色固體25. 5g ，該固體用氯仿255ml，甲醇25. 5ml回流半小時后 冷卻至室溫，過濾，干燥后得23.8g。 HPLC:99.6%。
實施例2 4-哌啶基哌啶甲酰氯的制備
于反應瓶中，加入三光氣20.4g， 二氯甲烷140ml，攪拌至溶后，冰鹽浴冷卻 到0 5°C。滴加含有4-哌啶基哌啶llg，三乙胺28ml， 二氯甲烷140ml的混合液， 約1小時滴畢，控制反應溫度5'C以下，攪拌6小時。濃縮至約體積一半時，過濾。 用少許二氯甲垸洗滌濾餅，二氯甲垸層濃縮至體積約60ral，加入甲苯60ml，析出 白色固體，過濾，甲苯洗滌，干燥后得4-哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽15.7g。
實施例3伊立替康粗品的制備
于反應瓶中投入7-乙基-10-羥基喜樹堿15g，吡啶200ml， 二氯甲烷100ml， 攪拌，于15'C以下滴加4-哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽15. 7g與二氯甲烷50ml的溶 液，控制約半小時滴畢。于2(TC反應1小時。25°C以下濃縮10分鐘后沖析于400ml 石油醚中，過濾，石油醚洗滌，干燥得粉末狀固體。
將固體加二氯甲烷20ml溶解，用4N鹽酸乙醇調PH=1，濃縮干，加水60ml， 丙酮180ml，攪拌析晶過夜。次日過濾得淡黃色晶體17.5g。
將上述固體17.5g加甲醇90ml，水18ml加熱溶解后減壓濃縮，得油狀物，加 入水52.5ml，丙酮157.5ml，溶解后放置過夜。次日過濾，少許丙酮洗滌，干燥， 得鹽酸伊立替康三水合物15. 8g。 HPLC: 99. 5%，最大單雜0. 09%。
權利要求
1、一種制備高純度伊立替康的方法，包括如下步驟1)-乙基-10-羥基喜樹堿的制備7-乙基喜樹堿通過PtO2催化加氫，再氧化得到粗品7-乙基-10-羥基喜樹堿，重結晶，得到HPLC純度大于99％的7-乙基-10-羥基喜樹堿；2)啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽的制備在惰性氣體保護下，哌啶基哌啶與三光氣在鹵代烴溶液中低溫下反應，得到哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸溶液，結晶，得到4-哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽結晶；3)伊立替康的制備在惰性氣體保護下，哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽與7-乙基-10-羥基喜樹堿，在吡啶存在下，在含鹵代烴溶劑的溶液中反應，低溫濃縮沖析于低極性的沖析溶劑得到粗品鹽酸鹽，得其鹽酸鹽粗品，將鹽酸鹽粗品溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，濃縮二氯甲烷，得粗品堿；4)伊立替康的純化將3)步所得的粗品堿溶于二氯甲烷，加入鹽酸乙醇調PH到1～2，得其鹽酸鹽，重結晶，得到精制產物；其特征在于步驟3)中，鹵代烴溶劑為二氯甲烷、氯仿的任一種或其組合，沖析溶劑為低極性溶劑，所述的低極性溶劑選自石油醚、乙醚或異丙醚的任一種或其組合，反應時間為30分鐘到10小時，濃縮溫度不高于40℃。
2、根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟l)所述的重結晶操作如 下，將粗品熱溶于DMF、 二甲亞砜的任一種或其組合組成的溶解溶劑中，加入乙醇、 甲醇的任一種或其組合組成的析晶溶劑中，放冷析晶，過濾，所得棕黃色固體置 于回流溶劑回流0.5小時，放冷，過濾，得到淡黃色粉末7-乙基-10-羥基喜樹堿， 其中，所述溶解溶劑與析晶溶劑的比例為任意比例，優選為1: 5;所述回流溶劑 選自鹵代烴、醇的任一種或其組合，所述鹵代烴選自四氯化碳、氯仿、二氯甲垸 的任一種或其組合，所述醇類選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇的任一種或其組 合；當回流溶劑為鹵代烴和醇的混合溶劑時，其混合比例為任意比例，優選為10: 1。
3、 根據權利要求1所述的方法，其中，步驟2)的結晶操作為，將濃縮得到 哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸溶液加入低極性溶劑，得到4-哌啶基哌啶甲酰氯鹽酸鹽結 晶，其中，所述的鹵代烴溶液選自四氯化碳、三氯甲垸、二氯甲垸的任一種或其 組合，所述的低極性溶劑選自烷烴、醚類的任一種或其組合。
4、 根據權利要求3所述的方法，其中，步驟2)中所述低極性溶劑選自苯、 甲苯、正己烷、石油醚、乙醚的任一種或其組合。
5、 根據權利要求1所述的方法，步驟3)中反應時間為l小時。
6、 根據權利要求1所述的方法，步驟3)中濃縮溫度為15 25°C。
7、 根據權利要求1-6任一項所述的方法，其特征在于，步驟2)和3)的反 應過程中進行氮氣或氬氣保護，并在避光條件下進行。
8、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)中所述重結晶操作包 括，濃縮所得的鹽酸鹽溶液加入析晶溶劑析晶過夜，過濾，得到淡黃色固體粗品， 所得固體熱溶于溶解溶劑中，濃縮所得油狀物加入析晶溶劑再析晶，干燥，即得 高純度伊立替康三水合物，重復上述操作，于水中析晶，干燥后得精制產物(必 要時，可重復結晶操作，得其精制產物)；其中，所述析晶溶劑選自丙酮、水的任 一種或其組合，其混合比例是任意的；所述溶解溶劑選自甲醇、水的任一種或其 組合，其混合比例是任意的。
9、 根據權利要求7所述的方法，步驟4)中所述的析晶溶劑組成為丙酮水 為3: 1。
10、 根據權利要求7所述的方法，步驟4)中所述溶解溶劑的組成為甲醇水 為5: 1。
全文摘要
本發明提供了一種合成和純化伊立替康的方法。該方法通過對合成伊立替康中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿的純化，與鹽酸哌啶基哌啶甲酰氯的結晶除雜，制備純度較高的抗腫瘤化合物伊立替康，同時通過改進反應條件，特別是通過低溫濃縮沖析，減少了副反應，提高了產品的純度與收率，所得產品純度大于99.5％，單雜小于0.1％。另外，本發明方法避免了因柱層析純化產品所致周期長，溶劑量大等缺點，易于實現規模化生產。
文檔編號C07D491/22GK101337966SQ20071012812
公開日2009年1月7日 申請日期2007年7月6日 優先權日2007年7月6日
發明者孫飄揚, 王從站, 陳永江 申請人:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司