專利名稱：2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥中間體領域，涉及一種頭孢菌素類抗生素的中間體的合成方法，具 體涉及2- (2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯及制備方法。
頭孢卡品(S.1006)的特戊酰氧甲酯，由日本鹽野義公司開發，于1997年以Flomox
的商品名首次上市。頭孢卡品酯是第4代可口服頭孢類抗生素，藥理研究表明，好氧6+ 菌的MSSA的MIC80為3.13叩/ml，與頭孢替安、頭孢克洛相同、對肺炎鏈球菌的MIC80 幼.1yg/ml，優于頭孢克洛，與頭孢托侖相當，對耐青霉素(含中等程度耐藥)的肺炎鏈 球菌的活性很強，MIC80為0.78叩/ml。對G.菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏 普羅威登斯菌、粘膜炎布蘭漢氏球菌、粘質沙雷氏菌比頭孢托侖、頭孢替安強。對變形 桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強，與頭 孢特侖相當。對耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強的活性，MIC80為0.05jjg/ml。對厭氧 菌的活性是對比藥中最強的。頭孢卡品酯較現有可口服的頭孢類品種抗菌活性強，使用 劑量小。
生產頭孢卡品酯的主要原料是7-ACA與(Z)4(2-叔丁氧羰氨基噻唑4基)4戊烯酸。 (Z).2.(2-叔丁氧羰氨基噻唑.4-基)-2.戊烯酸的分子式為d3HMN204S，分子量298.36， CAS號 為86978.24.7。 (2).2.(2.叔丁氧羰氨基噻唑.4.基).2-戊烯酸是由2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-
基)-2.戊烯酸酯選擇性水解而得的。其具有下面的結構式
其中R為d.Ce的脂肪基，如甲基、乙基等。
美國專利US 5214037公開了 2.(2-叔丁氧羰氨基噻唑.4-基).2.戊烯酸酯的制備方法，該
方法通過鹵代乙酰乙酸乙酯與正丙醛醚化后與硫脲進行環合，以等摩爾的二碳酸二叔丁 酯與其反應進行保護氨基制備2.(2v叔丁氧羰氨基噻唑4基)-2-戊烯酸酯。但該方法前期中
間體分離困難，產品純度不高，給后期產品的提純帶來諸多不便，直接影響到最終的產
背景技術：
品的質量和收率。其典型的反應方程式如下:
<formula>formula see original document page 5</formula>其中X為CI， Br， Boc為' 另外，美國專利US 4500716公開了以2-(2.氨基噻唑.4.基)乙酸乙酯為原料，以2,0mo1 的二碳酸二叔丁酯為氨基保護基，進行氨基保護；在低于-50'C以四氫呋喃作為溶劑，與 強堿(如正丁基鋰等)反應，加入正丙醛制備2.(2v叔丁氧羰氨基噻唑4-基)4戊烯酸乙酯。 但在該方法中，由于正丁基鋰的正己垸溶液安全性原因不好操作，不易在實際生產中實 現，從而在一定程度上現實意義不大。典型的化學反應方程式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>其中B0C為f—BuOC一。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種提高收率，不使用高危險的正丁基鋰，提高 反應安全性的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法。
本發明2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法，其特征在于包括如 下步驟
(1) 2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯的制備在有機溶劑存在下，將l.Omol 的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯與1.0 1.5mol的二碳酸二叔丁酯，以0.01 0.05mol 的4-N， N-二甲基胺基吡啶作為催化劑，在0 80'C反應12 168小時生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯，有機溶劑與2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯的質量比為1 10:
1;
(2) 2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備在惰性有機溶劑中，加入 步驟(1)制備的1.0mo12-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯降溫至-60 0'C，加入 2.0 3.0mol的堿，形成一澄清溶液后，加入1.0 1.5mol的正丙醛，升溫至室溫，反 應6 48小時生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯，惰性有機溶劑與2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯的質量比為5 15: 1。
所述步驟(1)的有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯中的 一種或多種溶劑。
所述步驟(1)的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯為相應的C, C6的脂肪酯。 所述步驟(1)中的反應溫度優選為20 60'C,反應時間優選為18 36小時。 所述步驟(2)中的惰性有機溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。 所述步驟(2)中加入的堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、氫化鉀、氫化 鈉、氨基鉀和氨基鈉中的一種或多種。
所述步驟(2)中加入堿前優選降溫至-50 -3(TC。 所述步驟(2)中升至室溫后優選反應8 16小時。 以下為本發明典型的化學反應方程式
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中B0C為卜BuOC—。
相對于現有的技術，本發明具有如下優點和有益效果
1. 在步驟(1)中，加入適量的催化劑使反應時間縮短，二碳酸二叔丁酯的加入量減 少，收率提高；
2. 在步驟(2)中，不使用高危險的正丁基鋰，反應的安全性提高，后處理簡單，具 有一定的實用價值。
具體實施例方式
為了更好的理解本發明，下面結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明要求保 護的范圍并不局限于實施例表示的范圍。 實施例1:
(1) 2.(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4.基)乙酸乙酯的制備在一個安裝有溫度計、冷凝管、
磁力攪拌和通氮裝置的250ml反應瓶中氮氣保護下加入40g四氫呋喃，開啟攪拌，加入 18.6g (10Ommo1) 2.(2-氨基噻唑-4.基)乙酸乙酯、24.0g ("Ommol) 二碳酸二叔丁酯和0.12g (1mmo1) 4-N，N-二甲基胺基吡啶。在40'C攪拌反應24 h，減壓蒸餾回收溶劑。剩余的固 體用石油醚進行重結晶，過濾，濾餅真空干燥，得24,4g，收率85.4%。
(2) 2-(2.叔丁氧羰氨基噻唑-4.基).2.戊烯酸乙酯的制備在反應瓶中，通氮氣保護， 將28.6g (10Ommo1) 2-(2.叔丁氧羰氨基噻唑.4-基)乙酸乙酯加入到300g無水四氫呋喃中， 反應液體降溫至-45'C， 28.0g (240mmol)叔丁醇鉀加入到反應體系中，攪拌至反應體系 形成澄清溶液，在此溫度下加入7.0g C120mmo1)的正丙醛。反應體系慢ti升溫至室溫， 攪拌反應12h。
反應完畢后，用2N的HCI將反應體系的PH調節到4^5，減壓蒸餾四氫呋喃和反應
生成的叔丁醇。剩余的殘渣用二氯甲垸進行萃取，無水N32S04干燥有機相，減壓回收二
氯甲烷，得24.89油狀液體2.(2.叔丁氧羰氨基噻唑.4-基)-2-戊烯酸乙酯，收率76.3%。
實施例2
(1) 2.(2.叔丁氧羰氨基噻唑-4.基)乙酸甲酯的制備在一個安裝有溫度計、冷凝管、 磁力攪拌和通氮裝置的250ml反應瓶中在氮氣保護下加入172g丙酮，開啟攪拌，加入17.2g
(10Ommo1 )2.(2.氨基噻唑.4.基)乙酸甲酯、21.8g( 10Ommo1 )二碳酸二叔丁酯和0.60g( 5mmo1) 4-N，N-二甲基胺基吡啶。在0"C攪拌反應168 h后，減壓蒸餾回收溶劑。剩余的固體用正 己烷進行重結晶，過濾，濾餅真空干燥，得12,3g，收率45.4%。
(2) 2.(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯的制備在反應瓶中，通氮氣保護， 將27,2g (10Ommo1) 2.(2-叔丁氧羰氨基噻唑.4-基)乙酸乙酯加入到136g無水2.甲基四氫呋 喃中，反應液體降溫至.60°0。 28.8g (300mmol)叔丁醇鈉加入到反應體系中，攪拌至反 應體系形成澄清溶液，在此溫度下加入5.89 (10Ommo1)的正丙醛。反應體系慢慢升溫至 室溫，反應48h。
反應完畢后，依照實施例1中步驟(2)的處理方法，最終得17.8g油狀液體2-(2-叔 丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2.戊烯酸甲酯，收率57.2%。
實施例3
(1) 2-(2.叔丁氧羰氨基噻唑-4.基)乙酸乙酯的制備在一個安裝有溫度計、冷凝管、 磁力攪拌和通氮裝置的250ml反應瓶中在氮氣保護下加入186g二氯甲垸，開啟攪拌，加 入18.6g (10Ommo1) 2.(2.氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯、32.7g (150mmol) 二碳酸二叔丁酯和 0.36g (3mmo1) 4.N，N-二甲基胺基吡啶。在40'C攪拌反應24 h后，減壓蒸餾回收溶劑。剩 余的固體用石油醚進行重結晶，過濾，濾餅真空干燥，得21.6g,收率75.4%。
(2) 2-(2.叔丁氧羰氨基噻唑.4.基).2.戊烯酸乙酯的制備在反應瓶中，通氮氣保護， 將28,6g (10Ommo1) 2.(2.叔丁氧羰氨基噻唑.4-基)乙酸乙酯加入到429g無水四氫呋喃中， 反應液體降溫至0°C。 7.8g (200mmol)氨基鈉加入到反應體系中，攪拌至反應體系形成 澄清溶液，在此溫度下加入8.79 (150mmol)的正丙醛。反應體系慢慢升溫至室溫，攪拌 反應6h。
反應完畢后，依照實施例1中步驟(2)的處理方法，最終得22.3g油狀液體2-(2-叔 丁氧羰氨基噻唑-4-基卜2.戊烯酸乙酯，收率68.3%。 實施例4
(1) 2-(2.叔丁氧羰氨基噻唑.4-基)乙酸乙酯的制備在一個安裝有溫度計、冷凝管、 磁力攪拌和通氮裝置的250ml反應瓶中在氮氣保護下加入40g甲苯，開啟攪拌，加入18.6g
(10Ommo1 )2-(2-氨基噻唑.4.基)乙酸乙酯、28.3g( 130mmol )二碳酸二叔丁酯和0.24g( 2mmo1) 4-N,N-二甲基胺基吡啶。在80'C攪拌反應12 h后，減壓蒸餾回收溶劑。剩余的固體用石 油醚進行重結晶，過濾，濾餅真空干燥，得23,5g，收率82.1%。
(2) 2.(2.叔丁氧羰氨基噻唑-4.基)-2-戊烯酸乙酯的制備在反應瓶中，通氮氣保護， 將28,6g (10Ommo1) 2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑.4-基)乙酸乙酯加入到300g無水四氫呋喃中， 反應液體降溫至.40°(:。 4.8g (200mmol)氫化鈉加入到反應體系中，攪拌至反應體系形成 澄清溶液，在此溫度下加入7.0g (120mmol)的正丙醛。反應體系慢慢升溫至室溫，攪拌 反應12h。
反應完畢后，依照實施例1中步驟(2)的處理方法，最終得19.1g油狀液體2-(2-叔 丁氧裁氨基噻唑.4-基).2.戊烯酸乙酯，收率58.6%。
權利要求
1、一種2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯的制備在有機溶劑存在下，將1.0mol的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯與1.0～1.5mol的二碳酸二叔丁酯，以0.01～0.05mol的4-N，N-二甲基胺基吡啶作為催化劑，在0～80℃反應12～168小時生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯，有機溶劑與2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯的質量比為1～10∶1；(2)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備在惰性有機溶劑中，加入步驟(1)制備的1.0mol2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯降溫至-60～0℃，加入2.0～3.0mol的堿，形成一澄清溶液后，加入1.0～1.5mol的正丙醛，升溫至室溫，反應6～48小時生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯，惰性有機溶劑與2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯的質量比為5～15∶1。
2、 根據權利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法， 其特征在于所述步驟(1)的有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、二氯甲垸、氯仿、乙腈、甲 苯中的一種或多種溶劑。
3、 根據權利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法， 其特征在于所述步驟(1)的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯為相應的d C6的脂 肪酯。
4、 根據權利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法， 其特征在于所述步驟(1)中的反應溫度為20 60'C,反應時間為18 36小時。
5、 根據權利要求1所述的2-(2-叔丁氧撥氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法， 其特征在于所述步驟(2)中的惰性有機溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
6、 根據權利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法， 其特征在于所述步驟(2)中加入的堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、氫化鉀、 氫化鈉、氨基鉀和氨基鈉中的一種或多種。
7、 根據權利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法， 其特征在于所述步驟(2)中加入堿前降溫至-50 -30°C。
8、根據權利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備方法， 其特征在于所述步驟(2)中升至室溫后反應8 16小時。
全文摘要
2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯及制備方法，是由有機溶劑存在下，將2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯與二碳酸二叔丁酯，以4-N，N-二甲基胺基吡啶作為催化劑，在0～80℃反應生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯；然后將2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯在惰性有機溶劑中降溫至-60～0℃，加入堿，形成一澄清溶液后，加入正丙醛，升至室溫，反應6∽48小時生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯。本發明加入了適量的催化劑使反應時間縮短，二碳酸二叔丁酯的加入量減少，收率提高；不使用高危險的正丁基鋰，具有一定的實用價值。
文檔編號C07D277/00GK101182314SQ200710114778
公開日2008年5月21日 申請日期2007年11月30日 優先權日2007年11月30日
發明者剛 劉, 濱 孫, 王光政, 趙鴻富, 鄭庚修, 郭方水 申請人:山東金城醫藥化工有限公司