專利名稱：一種雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的制備方法
技術領域：
本發明屬天然活性產物的合成及制備技術領域，特別涉及一種由 2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐醇和雙-(2,3-二溴-4，5-二甲氧基芐基)-醚生成 雙-(2,3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚的制備方法。
背景技術：
經檢索，目前國內外在專利、非專利文獻上尚未見報道2，3-二溴 -4，5-二甲氧基芐醇，雙-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐基)-醚及雙-(2，3-二溴 -4，5-二羥基芐基)-醚的制備方法。而上述三種物質在現實中具有廣泛 的應用價值和前景。
發明內容
本發明的目的在于提供一種原料易得，工藝科學，操作簡便，成本低，收率高的工業化制備化合物雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的 工藝方法。
為了實現上述目的，本發明涉及的雙-(2,3-二溴-4，5-二羥基芐基)曙 醚的制備方法的內容和步驟依次為香蘭素與溴素進行溴代反應，生 成3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(B物質)，在催化劑存在下繼續溴代 生成2,3-二溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(C物質)，滴加硫酸二甲酯進 行甲基化反應，生成2，3-二溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(D物質)，在堿 性條件下同硼氫化鉀反應，生成2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐醇(E物質)， 滴加三溴化磷生成23-二溴-4，5-二甲氧基芐基溴(F物質)；E物質和 F物質在堿性條件下經催化生成雙-(2，3-二溴-4,5-二甲氧基芐基)-醚 (G物質)，經三溴化硼脫甲基后生成最終產物雙-(2,3-二溴-4,5-二羥 基芐基)-醚(A物質)；溴代反應將香蘭素在0—4(TC溶于冰醋酸中反 應，滴加理論溴素量的100%—120%,反應時間l一3小時，制備生成 3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛；催化溴代反應在70^10(TC中進行，滴
加理論溴素量的100%—150%，加入催化劑量的還原鐵粉，回流反應 8—12小時，制備生成2，3-二溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛；在無水碳酸 鉀存在下，甲基化反應在40—8(TC下滴加理論硫酸二甲酯量的100% 一120%，反應時間24—48小時，制備生成2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯 甲醛；還原反應在還原釜中加入pH=8的緩沖溶液和2，3-二溴-4,5-二 甲氧基苯甲醛，在20—5(TC下，將滴加配制好的20—40%硼氫化鉀 溶液，反應時間l一2小時，制備生成2，3-二溴-4,5-二甲氧基芐醇； 醇羥基的溴代反應在0—4(TC下滴加理論三溴化磷量的100%— 120%，反應時間l一3小時，制備生成2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐基溴； Williamson醚合成反應中，在氫氧化鈉及相轉移催化劑存在下，E物 質和F物質于60—80。C下回流反應6—10小時，生成雙-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐基)-醚；脫甲基反應用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反應溫 度-30—(TC，時間2—4小時，生成最終產物雙-(2,3-二溴-4，5-二羥基節基)-醚。本發明涉及苯環上具有諸多取代基的鹵化反應，在溴代反應中的 溴原子取代苯環5位上的氫原子生成結構產物3-溴-4-羥基-5-甲氧基 苯甲醛(B物質)；在催化溴代反應中的溴原子取代苯環2位上的氫 原子生成2,3-二溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(C物質)；對C物質結構 中的酚羥基進行甲基化保護生成2,3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(D物 質)；將苯甲醛的羰基進行還原合成2,3-二溴-4，5-二甲氧基芐醇(E 物質)；再對芐醇中的羥基進行溴代反應，生成2,3-二溴-4,5-二甲氧 基芐基溴(F物質)；然后將E物質和F物質用Williamon醚合成法 生成雙-(2,3-二溴-4，5-二甲氧基芐基)-醚(G物質)；經脫甲基后生成 最終產物雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚(A物質)。本發明在溴代及催化溴代反應中，由于苯環上的定位基比較多 (羰基、甲氧基、羥基)，其定位效應并不一致；采用緩和的反應條 件使第一個溴原子優先進入5位，然后再催化溴代使第二個溴原子進 入2位；對于4位上的酚羥基，由于其易被氧化的特點，且具有一定 的反應活性，為避免其在后面的反應中參與反應，在生成芐醇前對其
進行甲基化保護；G物質雙-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐基)-醚是一個對 稱醚，按傳統的方法可用分子間脫水的方法制備，并需要減壓的條件 和采用傳統的Williamon醚合成法獲得了良好的收率；在脫甲基生成 最終產物的過程中，選用適當的脫甲基試劑可快速有效的脫去甲基， 生成最終產物。本發明涉及的雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的制備方法用分 子結構式表示的內容和步驟依次為A物質本發明具有以下優點 一是所得雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚產品，純度均大于99.0%; 二是溴代反應中，條件緩和，副產物少， 避免了同分異構體難于分離的問題；三是第一步溴代反應結束后可以 直接進行催化溴代，不需要分離，操作簡便；四是甲基化反應中加入 碳酸鉀，不但避免產物被氧化，同時減少廢酸排放量，消除環境污染; 五是用Williamon醚合成法合成對稱醚，避免了分子間脫水成醚時需 要的減壓條件，簡化工藝，利于工業化生產。
具體實施例方式下面結合實施例作進一步描述。本發明實施時，香蘭素與溴素反應生成B物質3-溴-4-羥基-5-甲 氧基苯甲醛，添加還原鐵粉，繼續滴加溴素進行催化溴代反應生成C 物質2，3-二溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，用硫酸二甲酯進行甲基化反 應生成D物質2,3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，經還原反應生成E物質 2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐醇，用三溴化磷進行醇羥基的溴代反應生成 F物質2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐基溴，由E物質和F物質在堿性條件 下，并在相轉移催化劑存在下生成G物質雙-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基 芐基)-醚，經三溴化硼脫甲基后生成A物質雙-(2，3-二溴-4,5-二羥基芐 基)-醚。溴代反應在0"4(TC將香蘭素溶入冰醋酸中反應，滴加理論 溴素量的100%—120%,反應時間1_3小時。催化溴代反應在 70—10(TC中進行，滴加理論溴素量的100%—150%，加入催化劑量 的還原鐵粉，回流反應8—12小時。甲基化反應在40—80'C下滴加 理論硫酸二甲酯的100%—120%，反應時間2448小時。還原反應 在還原釜中加入pH=8的緩沖溶液和2，3-二溴-4,5-二甲氧基苯甲酸， 在20—5(TC下，將滴加配制好的20一0%硼氫化鈉溶液，反應時間 l一2小時。醇羥基的溴代反應在0^4(TC下滴加三溴化磷理論量的 100%—120%，反應時間l一3小時。Williamson醚合成反應中，在氫 氧化鈉存在下，E物質和F物質于60—8(TC下回流反應6_10小時。 脫甲基反應用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反應溫度-30—0。C，時間 2~4小時，經后處理得到雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚。 實施例1:溴代反應在酸溶釜中計量投入冰醋酸160L，香蘭素50Kg，滴加 溴素50Kg，溫度25。C，時間1小時，生成B物質，投入50g還原鐵 粉，升溫至80°C，繼續滴加溴素50 Kg，反應時間8小時，生成C 物質，經過濾、結晶得溴代化合物C物質27.5 Kg，收率27.1%。甲 基化反應仍是在酸溶釜中反應，加入50Kg無水碳酸鉀，滴加45Kg 硫酸二甲酯，反應溫度55。C，反應時間30小時，生成D物質，經結 晶得甲基化產物21.6Kg收率75.4%。向還原釜中投入pH=8的磷酸鹽 緩沖溶液30Kg，滴加配置好的25%硼氫化鉀溶液100 L，在室溫下 反應1.5小時，經酸化、萃取、蒸餾、結晶得還原產物E物質18.8Kg， 收率86.2%。向反應釜中投入100L乙醚，滴加15Kg三溴化磷，反 應時間1小時，得到溴代產物F物質21.7 Kg，收率97.2%。將E物 質加入反應釜中，投入100L乙腈，50L25。/。氫氧化鈉溶液，攪拌反應 1小時后加入F物質，投入20克相轉移催化劑溴化四丁基銨，反應 溫度6(TC，反應時間5小時，得到G物質24.2Kg，收率68.0%。將 9 Kg三溴化硼溶于二氯甲垸迅速加入到反應釜中，在-15'C下攪拌反 應2小時，減壓蒸餾、結晶得最終產物A物質18.7Kg，色譜分析含
量99.51%，熔點14(TC，收率85.2%，總收率9.8%。 實施例2:溴代反應在酸溶釜中計量投入冰醋酸160L,香蘭素50Kg，滴加 溴素50Kg，溫度4(TC，時間2小時，生成B物質，投入50g還原鐵 粉，升溫至95。C，繼續滴加溴素50 Kg，反應時間12小時，生成C 物質，經過濾、結晶得溴代化合物C物質27.5 Kg，收率27.1%。甲 基化反應仍是在酸溶釜中反應，加入50Kg無水碳酸鉀，滴加45Kg 硫酸二甲酯，反應溫度8(TC，反應時間48小時，生成D物質，經結 晶得甲基化產物21.6Kg收率75.4%。向還原釜中投入pH=8的磷酸鹽 緩沖溶液30Kg，滴加配置好的40y。硼氫化鉀溶液70L，在室溫下反 應1.5小時，經酸化、萃取、蒸餾、結晶得還原產物E物質18.8Kg， 收率86.2%。向反應釜中投入100L乙醚，滴加15Kg三溴化磷，反 應時間2小時，得到溴代產物F物質21.7 Kg，收率97.2%。將E物 質加入反應釜中，投入100L乙腈，40L35。/。氫氧化鈉溶液，攪拌反應 2小時后加入F物質，投入20克相轉移催化劑溴化四丁基銨，反應 溫度75r，反應時間8小時，得到G物質24.2Kg，收率68.0%。將 9 Kg三溴化硼溶于二氯甲烷迅速加入到反應釜中，在-5t:下攪拌反應 4小時，減壓蒸餾、結晶得最終產物A物質18.7 Kg，色譜分析含量 99.51%，熔點140。C，收率85,2%，總收率9.8%。
權利要求
1.一種雙-(2，3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚的制備方法，其特征在于香蘭素與溴素進行溴代反應，生成3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，在催化劑存在下繼續溴代生成2，3-二溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，滴加硫酸二甲酯進行甲基化反應，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在堿性條件下同硼氫化鉀反應，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐醇，滴加三溴化磷生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐基溴；2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐醇和2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐基溴在堿性條件下經催化生成雙-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐基)-醚，經三溴化硼脫甲基后生成最終產物雙-(2，3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚。
2. 根據權利要求1所述的雙-(2,3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚的制備方法，其特征在于溴代反應將香蘭素在0—4(TC溶于冰醋酸中反應，滴加理論溴素量的100%—120%,反應時間1_3小時，制備生成3-溴 _4_羥基_5_甲氧基苯甲醛。
3. 根據權利要求1所述的雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的制備 方法，其特征在于催化溴代反應在70—10(TC中進行，滴加理論溴素 量的100%—150%,加入催化劑量的還原鐵粉，回流反應8—12小時， 制備生成2,3-二溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛。
4. 根據權利要求1所述的雙-(2，3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的制備 方法，其特征在于在無水碳酸鉀存在下，甲基化反應在40—8(TC下 滴加理論硫酸二甲酯量的100%—120%，反應時間24—48小時，制 備生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛。
5. 根據權利要求1所述的雙-(2，3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚的制備 方法，其特征在于還原反應在還原釜中加入pEN8的緩沖溶液和2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在20—5(TC下，將滴加配制好的20—40% 硼氫化鉀溶液，反應時間1—2小時，制備生成2,3-二溴-4，5-二甲氧基芐醇。
6. 根據權利要求1所述的雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的制備 方法，其特征在于醇羥基的溴代反應在0—40。C下滴加理論三溴化磷 量的100%—120%，反應時間1_3小時，制備生成2，3-二溴-4,5-二甲氧基芐基溴。
7. 根據權利要求1所述的雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的制備 方法，其特征在于Williamson醚合成反應中，在氫氧化鈉及相轉移催 化劑存在下，2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐醇和2,3-二溴-4,5-二甲氧基芐 基溴于60—80'C下回流反應6—10小時，生成雙-(2，3-二溴-4,5-二甲 氧基芐基)-醚。
8. 根據權利要求1所述的雙-(2，3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚的制備 方法，其特征在于脫甲基反應用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反應溫度 -30_0°C，時間2—4小時，生成最終產物雙-(2,3-二溴-4，5-二羥基芐 基)-醚。
9. 根據權利要求1所述的雙-(2，3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的制備 方法，其特征在于E物質2，3-二溴-4,5-二甲氧基芐醇、F物質2,3-二 溴-4，5-二甲氧基芐基溴和A物質雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基芐基)-醚的 結構式分別為E物質<formula>formula see original document page 3</formula> F物質<formula>formula see original document page 3</formula> A物質<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
本發明屬天然活性產物的合成及制備技術領域，涉及一種由2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐醇和雙-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐基)-醚生成雙-(2，3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚的制備方法，香蘭素與溴素進行溴代反應，生成3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，在催化劑存在下繼續溴代生成2，3-二溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，再進行甲基化反應，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在堿性條件下同硼氫化鉀反應，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐醇，滴加三溴化磷生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐基溴；再經催化生成雙-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基芐基)-醚，并經三溴化硼脫甲基后生成最終產物雙-(2，3-二溴-4，5-二羥基芐基)-醚；工藝簡單，原理可靠，無環境污染，生產效率高，成本低，利于工業化生產。
文檔編號C07C43/00GK101157599SQ20071011420
公開日2008年4月9日 申請日期2007年11月12日 優先權日2007年11月12日
發明者張立新, 范建超 申請人:青島大學