專利名稱：：亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種制藥領域，具體來說，涉及一種抗菌消炎藥亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯及其制備方法。
背景技術：
：亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯(又叫蓮必治)是將一種從中藥穿心蓮中提取的藥用活性成分——穿心蓮內酯與亞硫酸氫納加成后制得的水溶性磺酸鹽。藥理研究及臨床應用表明具有抗菌、抗病毒等作用，臨床對菌痢、腮腺炎、喉炎、扁桃體炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎及上呼吸道感染等有很好的療效，被譽為天然抗生素藥物。目前，亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯生產的具體工藝為1)取穿心蓮內酯100g，加95%乙醇1500ml加熱溶解；2)取lmol/L的Na2S04400ml,加2。/。H2S04480ml混合，加水至800ml;3)將穿心蓮內酯溶液倒入步驟2)的溶液中，搖勻，加熱回流30分鐘后，力Q2n/。H2S04使PH為6-7，回收乙醇至無醇味，用等體積氯仿提取3次，分出水層，并蒸出水至小體積。加醇1000ml，溶解并過濾，濾液減壓回收醇至至干，真空干燥，得白色加成物。但是，這種方法制備的蓮必治輸液在儲存中不穩定，防止一段時間后PH值會有明顯下降，從而影響療效。為此，本領域曾進行了許多研究。例如，申請號為200310111332和申請號200310112722的兩個中國專利申請，幾乎同時提出了通過將蓮必治制成凍干粉針制劑，從而解決了制劑穩定性的問題。但是，凍干粉針雖然便于保藏，但是在生產中提高了成本，臨床上也增加了操作的難度。
發明內容鑒于
背景技術：
存在的問題，本發明的目的之一是提供一種雜質少、純度高、穩定性好，又不降低療效的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的制備方法。本發明采用了如下的技術方案一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的制備方法，包括以下步驟1)取穿心蓮內酯Akg，6SA^12，優選8^\$10，更優選A-IO,并加入95%的乙醇120—165L加熱攪拌溶解，并保持在70~85°C;2)取亞硫酸氫鈉BKg，2.2^B^3.2,優選B-2.5，加水至73L86L，攪拌溶解；3)將步驟l)的穿心蓮內酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到65~85°C;然后回流2336分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于rC9"C的冷庫中冷藏12~48小時，并用適量氯仿萃取多次，優選4次，過濾后將濾液真空濃縮；4)將步驟3)的濃縮液置于結晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3。C19。C下攪拌并靜置結晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯加成物。其中，步驟4)中的結晶鍋帶有攪拌漿，并且其中所述的攪拌為攪拌漿攪拌。本發明的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的制備方法，與傳統的工藝相比，具有如下的技術效果所制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯雜質少、純度高、穩定性好，具體來說，本發明制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯純度在99.5%以上，以前的工藝制造的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯純度僅為90%以下。圖1顯示了采用原有技術制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的色譜圖。圖2顯示了本發明的實施例之一制造的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的色譜圖。具體實施方式以下結合實施例對本發明作進一步地說明，以便對本發明作更詳細地的了解。以下所述僅為用以解釋本發明的優選實施例，并非據以對本發明作任何形式上的限制，故凡是在本發明的創作精神基礎上所作的任何形式修飾或變更，皆應屬于本發明的保護范疇。實施例1稱取穿心蓮內酯6kg，并加入95%的乙醇120L，加熱攪拌溶解，并保持在70。C;然后取亞硫酸氫鈉2.2Kg，加水至73L，攪拌溶解；將步驟1)的穿心蓮內酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到70。C;然后回流36分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于1°C~9°C的冷庫中冷藏1248小時，并用適量氯仿萃取3次，過濾后將濾液真空濃縮；將步驟3)的濃縮液置于有攪拌漿結晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3。C19。C下攪拌漿攪拌并靜置結晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，即得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯加成物。采用液相色譜法測量可知其純度為99.6%。實施例2稱取穿心蓮內酯10kg,并加入95%的乙醇145L，加熱攪拌溶解，并保持在80。C;然后取亞硫酸氫鈉2.5Kg，加水至80L，攪拌溶解；將步驟l)的穿心蓮內酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到85°C;然后回流30分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于rC9'C的冷庫中冷藏12~48小時，并用適量氯仿萃取4次，過濾后將濾液真空濃縮；將步驟3)的濃縮液置于有攪拌漿結晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3"C19'C下攪拌漿攪拌并靜置結晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯加成物。采用液相色譜法測量可知其純度為99.8%。實施例3稱取穿心蓮內酯12kg，并加入95%的乙醇165L，加熱攪拌溶解，并保持在85。C;然后取亞硫酸氫鈉3.2Kg，加水至86L，攪拌溶解；將步驟l)的穿心蓮內酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到65。C;然后回流36分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于rC9"C的冷庫中冷藏1248小時，并用適量氯仿萃取4次，過濾后將濾液真空濃縮；將步驟3)的濃縮液置于有攪拌漿結晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3t:19t:下攪拌漿攪拌并靜置結晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯加成物，采用液相色譜法測量可知其純度為99.74%(如圖2所示)。通過液相色譜法對獲得的白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的色譜圖進行測試，測試條件如下使用儀器類型液相色譜法；梯度方式恒流；積分方法面積歸一法；儀器型號LC-10ATVP;檢測器紫外；波長220nm;柱溫30。C;柱型號Shimpack-VPODS。圖1是采用原有技術制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的色譜圖，其對應分析結果示于表1中。圖2是本發明的實施例3所制造的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的色譜圖，其對應分析結果示于表2中。通過對比兩者可知，原由技術制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯純度最高僅約為77.43%(對應于12.915的保留時間)；而本發明方法一實施例制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的純度高達99.74%(對應于約相同的保留時間12.865)。表1對應于原有技術所制備的硫酸氫鈉穿心蓮內酯的色譜圖的分析<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權利要求1、一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的制備方法，包括以下步驟1)取穿心蓮內酯Akg，6≤A≤12，并加入95％的乙醇120-165L加熱攪拌溶解，并保持在70～85℃；2)取亞硫酸氫鈉BKg，2.2≤B≤3.2，加水至73L～86L，攪拌溶解；3)將步驟1)的穿心蓮內酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到65～85℃；然后回流23～36分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于1℃～9℃的冷庫中冷藏12～48小時，并用適量氯仿萃取多次，過濾后將濾液真空濃縮；4)將步驟3)的濃縮液置于結晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在8℃～19℃下攪拌并靜置結晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯。2、如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟l)中的A為8SAS10。3、如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟I)中的A等于IO。4、如權利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，B=2.5。5、如權利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，步驟3)中的氯仿萃取多次為萃取4次。6、如權利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，步驟4)中所述的結晶鍋帶有攪拌漿，并且其中所述的攪拌為攪拌漿攪拌。全文摘要本發明提供一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，該方法通過將亞硫酸氫鈉水溶液加入到穿心蓮內酯的乙醇溶液中，均勻混合后再加熱回流，回收乙醇直至無醇味，并在冷庫中冷藏，再用適量氯仿萃取多次，過濾后將濾液真空濃縮，并對濃縮液結晶，抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯加成物。該亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯雜質少、純度高、穩定性好，易于運輸、同時又不降低療效，有很廣泛的用途。文檔編號C07D307/58GK101148441SQ20071011097公開日2008年3月26日申請日期2007年6月12日優先權日2007年6月12日發明者吳凌云,冰夏,克孫申請人:孫克;吳凌云;夏冰