脂氧素a的制作方法

專利名稱：脂氧素a的制作方法
技術領域：
本發明涉及脂氧素A4類似物，它們在治療炎性與自體免疫疾病和肺與呼吸道炎癥中的應用，和包含所述類似物的藥物組合物以及它們的制備方法。
背景技術：
脂氧素類，和白三烯類、前列腺素類和血栓烷類一起組成一組總稱為廿烷類的生物活性氧合脂肪酸。廿烷類都是通過酶的花生四烯酸級聯由膜磷酯從頭合成的。自它們最早于1984年被發現以來，明顯看出脂氧素類作為結構獨特的一類廿烷類，具有有效的抗炎性能，這提示它們可能具有治療潛力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等，Kidney Int.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；和Serhan，C.N.，Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。尤其令人感興趣的是脂氧素類拮抗白三烯及其他炎性因子(inflammatory agent)如血小板活化因子、FMLP、免疫復合物和TNFα的炎癥前期功能的能力。因此脂氧素類是有效的抗嗜中性白細胞(PMN)劑，它們抑制PMN趨化性、同型聚集、粘附、遷移通過內皮和上皮細胞、著邊/血細胞滲出和組織浸潤(Lee，T.H.等，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686；Papyianni，A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.等，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A.等，Kidney Intl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。此外，脂氧素類能夠向下調節內皮P-選擇蛋白表達和對PMN的粘附性(Papyianni，A.等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)、支氣管和血管平滑肌收縮、系膜細胞收縮和粘附性(Dahlen，S.E.等，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie，P.E.等，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；和Brady，H.R.等，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)和嗜曙紅細胞趨化性和脫粒(Soyombo，O.等，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。
脂氧素類，特別是脂氧素A4的這種獨特的抗炎模式已激起了開發它們作為治療炎性或自體免疫疾病和肺與呼吸道炎癥的治療劑的潛力的興趣。這些表現出顯著的炎性浸潤的疾病和炎癥尤其令人感興趣，且它們包括皮膚病如銀屑病，和類風濕性關節炎，和呼吸疾病如哮喘。
關于其它內源性廿烷類，天然存在的脂氧素類是不穩定的產物，它們快速地代謝和失活(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137)。這已限制了脂氧素研究領域的發展，特別是在脂氧素類的抗炎模式的體內藥理學評價方面。幾項已授權的美國專利涉及具有脂氧素A4的活性位點，但具有較長組織半衰期的化合物。例如參見美國專利5,441,951和5,648,512，本文全部引入它們的內容作為參考。這些化合物保留了天然脂氧素類的脂氧素A4受體結合活性和有效的體內與體外抗炎性能(Takano，T.等，J.Clin.Invest.(1998)，Vol.101，pp.819-826，Scalia，R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1997)，Vol.94，pp.9967-9972；Takano，T.等，J.Exp.Med.(1997)，Vol.185，pp.1693-1704，Maddox，J.F.等，J.Biol.Chem.(1997)，Vol.272，pp.6972-6978，Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.14609-14615)。
所有本文引述的參考資料，包括公開的專利申請和期刊論文，全部引入本文作為參考。

發明內容
本發明涉及有效的選擇性和代謝/化學穩定的脂氧素A4類似物和它們在治療哺乳動物，特別是人的炎性或自體免疫疾病和肺或呼吸道炎癥中的應用。
在一方面，本發明涉及式(I)或式(II)的化合物 其中各個R1、R2和R3獨立地為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環雜環結構 或者R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雙環雜環結構 (其中q為0-3，p為1-4，而各個R15為氫、烷基、芳烷基或芳基)；各個R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；
各個R5為芳基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；各個R7獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基；R8獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或環烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個R9獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個R10獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈炔基鏈或亞環烷基；各個R11獨立地為-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、-S(O)2OR7、-S(O)2N(H)R7或四唑；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈或亞環烷基；且R14為烷基、芳基或芳烷基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物、立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽。
在另一方面，本發明涉及用于治療哺乳動物，特別是人的炎性或自體免疫疾病的藥物組合物，其中所述組合物包含一種或多種藥學可接受的賦形劑和治療有效量的上述式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本發明涉及用于治療哺乳動物，特別是人的肺或呼吸道炎癥的藥物組合物，其中所述組合物包含一種或多種藥學可接受的賦形劑和治療有效量的上述式(I)或式(II)的化合物。
在另一方面，本發明涉及治療哺乳動物，特別是人的炎性或自體免疫疾病的方法，其中所述方法包括給予需要其的哺乳動物治療有效量的上述式(I)或(II)的化合物。
在另一方面，本發明涉及治療哺乳動物的肺或呼吸道炎癥的方法，其中所述方法包括給予需要其的哺乳動物，特別是人治療有效量的式(I)或式(II)的化合物。
具體實施例方式
A.定義除非上下文另外明確地指出，本文所用的單數形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數指示物。例如，“一個化合物”指一個或多個這種化合物，而“所述酶”包括一種具體的酶及本領域技術人員已知的它的其它家族成員和等同物。而且，除非有相反的具體說明，說明書和所附權利要求中所用的以下術語具有下述含義“烷基”指僅由碳和氫原子組成、不含不飽和現象、具有1-8個碳原子并通過單鍵連接到分子的剩余部分的直鏈或支鏈烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非說明書另外特別指出，所述烷基基團可以任選被一個或多個選自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個R6和R9如以上在發明概述中定義，且各個R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應該理解這種取代可以發生在所述烷基的任何碳上。
“亞烷基鏈”指僅由碳和氫組成、不含不飽和現象并具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。
“烯基”指僅由碳和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有2-8個碳原子并通過單鍵連接到分子的剩余部分的直鏈或支鏈一價烴鏈基團，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非說明書另外特別指出，所述烯基基團可以任選被一個或多個選自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個R6和R9如以上在發明概述中定義，且各個R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應該理解這種取代可以發生在所述烯基的任何碳上。
“亞烯基鏈”指僅由碳和氫組成、含有至少一個雙鍵并具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞乙烯基、亞丙-1-烯基、亞丁-1-烯基、亞戊-1-烯基、亞己-1，4-二烯基等。
“炔基”指僅由碳和氫原子組成、含有至少一個叁鍵、具有2-8個碳原子并通過單鍵連接到分子的剩余部分的直鏈或支鏈一價烴鏈基團，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。除非說明書另外特別指出，所述炔基基團可以任選被一個或多個選自以下的取代基取代氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個R6和R9如以上在發明概述中定義，且各個R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應該理解對于以下定義的包含取代的炔基的基團，所述取代可以發生在所述炔基的任何碳上。
“亞炔基鏈”指僅由碳和氫組成、含有至少一個叁鍵并具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞乙炔基、亞丙-1-炔基、亞丁-1-炔基、亞戊-3-炔基、亞己-1，4-二炔基等。
“烷氧基”指式-ORa的基團，其中Ra為以上定義的烷基基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“氨基”指-NH2基團。
“芳基”指苯基或萘基基團。除非說明書另外特別指出，術語“芳基”或前綴“芳”(例如在“芳烷基”中)意為包括可以任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基基團烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個R6和R9如以上在發明概述中定義，且各個R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應該理解這種取代可以發生在所述芳基的任何碳上。
“芳烷基”指式-RaRb的基團，其中Ra為以上定義的烷基基團，而Rb為以上定義的芳基基團，例如芐基等。所述芳基基團可以任選如上述被取代。
“羧基”指-C(O)OH基團。
本文所用“可商購的”化合物可以從標準商業來源獲得，包括AcrosOrganics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括SigmaChemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、AvocadoResearch(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Comwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、ParishChemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover.Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
本文所用的“本領域技術人員已知的方法”可以通過多種參考書和數據庫來確定。具體描述用于制備本發明的化合物的反應物的合成或提供描述該制備的論文引用的適宜的參考書和論文例如包括“Synthetic OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，“OrganicFunctional Group Preparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992。特定和類似的反應物還可以通過在大部分的公共和大學圖書館以及經在線數據庫得到的美國化學會化學文摘服務社特制的已知化學物質索引來確定(可以聯系the American Chemical Society，Washington，D.C.，www.acs.org獲得進一步的細節)。已知但在目錄中不可商購得到的化學物質可以通過定制化學合成機構制備，其中許多標準化學物質供應機構(例如上列機構)提供定制化學合成服務。
本文關于實施合成步驟所用的“適宜條件”在本文中清楚地提供，或者可以通過參考涉及用于有機合成化學的方法的出版物來了解。具體描述用于制備本發明的化合物的反應物的合成的上述參考書和論文還將提供用于實施本發明的合成步驟的適宜條件。
本文所用的“包合物”指將氣體、液體或化合物固定成包合配合物，以使所述配合物可以固體形式被處理，而所包含的組分(或“客體”分子)隨后通過溶劑作用或通過熔解釋放。術語“包合物”在本文中可與短語“包合分子”或與短語“包合配合物”互換使用。本發明中所用的包合物由環糊精制備。環糊精公知具有與多種分子形成包合物(即包合化合物)的能力。例如參見Inclusion Compounds，J.L.Atwood，J.E.D.Davies編著，和D.D.MacNicol，London，Orlando，Academic Press，1984；Goldberg，I.，“TheSignificance of Molecular Type，Shape and Complementarity in ClathrateInclusion”，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.2-44；Weber，E.等，“Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Like andRoof-Shaped Host Molecules”，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.45-135；和MacNicol，D.D.等，“Clathrates and Molecular InclusionPhenomena”，Chemical Society Reviews(1978)，Vol.7，No.1，pp.65-87。已知轉化成環糊精包合物增加某些化合物的穩定性和溶解度，從而有利于它們作為藥劑的應用。例如參見Saenger，W.，“Cyclodextrin Inclusion Compoundsin Research and Industry”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1980)，Vol.19，pp.344-362；美國專利4,886,788(Schering AG)；美國專利6,355,627(Takasago)；美國專利6,288,119(Ono Pharmaceuticals)；美國專利6,110,969(Ono Pharmaceuticals)；美國專利6,235,780(Ono Pharmaceuticals)；美國專利6,262,293(Ono Pharmaceuticals)；美國專利6,225,347(OnoPharmaceuticals)；和美國專利4,935,446(Ono Pharmaceuticals)。
“環糊精”指由至少6個通過α(1-4)鍵連接在一起的吡喃葡萄糖單元組成的環狀寡糖。寡糖環與位于螺環的狹窄端的葡萄糖殘基的伯羥基形成螺環。吡喃葡萄糖仲羥基位于較寬端。已表明環糊精通過將分子結合到它們的空腔中而與水溶液中的疏水分子形成包合配合物。這些配合物的形成保護“客體”分子不發生蒸發損失，不受氧、可見光和紫外光的攻擊，和不發生分子內和分子間反應。這些配合物還用于“固定”揮發性物質，直至所述配合物遇到溫暖潮濕的環境，此時所述配合物會溶解并解離成客體分子和環糊精。為本發明的目的，含有6個葡萄糖單元的環糊精稱為α-環糊精，而具有7個和8個葡萄糖殘基的環糊精被分別稱為β-環糊精和γ-環糊精。環糊精命名的最常見的另一選擇是將這些化合物稱為環直鏈淀粉(cycloamylose)。
“環烷基”指僅由碳和氫原子組成、具有3-10個碳原子且是飽和的并通過單鍵連接到分子的剩余部分的穩定的一價單環或二環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫化萘基等。除非說明書另外具體指出，術語“環烷基”意在包括任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的環烷基烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、-R9-OR6、-R9-N＝N-O-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R6)2、-R9-N(R6)C(O)OR16、-R9-N(R6)C(O)R6、-R9-S(O)tOR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tR6(其中t為0-2)、-R9-S(O)tN(R6)2(其中t為0-2)，其中各個R6和R9如以上在發明概述中定義，且各個R16為氫、烷基或芳烷基。除非說明書另外特別指出，應該理解這種取代可以發生在所述環烷基的任何碳上。
“亞環烷基”指僅由碳和氫原子組成、具有3-10個碳原子且是飽和的并通過兩個單鍵連接到分子的剩余部分的穩定的二價單環或二環烴基，例如亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞十氫化萘基等。除非說明書另外具體指出，術語“亞環烷基”意在包括任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的亞環烷基部分烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基和羧基。
“鹵代”指溴代、氯化、碘代或氟代。
“鹵代烷基”指被一個或多個以上定義的鹵代基團取代的以上定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“鹵代烷氧基”指式-ORc的基團，其中Rc為以上定義的鹵代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“哺乳動物”包括人和馴養動物，例如貓、狗、豬、牛、羊、山羊、馬、兔等。
“任選的”或“任選地”意指其后所述的環境事件可能出現或可能不出現，且這種描述包括所述事件或環境出現的情形和不出現的情形。例如，“任選取代的芳基”意指所述芳基可能被取代或可能未被取代，且此描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“藥學可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽。
“藥學可接受的酸加成鹽”指保持游離堿的生物效力和性能、不是生物學或其它方面不期望的并且是與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等及有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等形成的那些鹽。
“藥學可接受的堿加成鹽”指保持游離酸的生物效力和性能、不是生物學或其它方面不期望的那些鹽。這些鹽通過無機堿或有機堿加成到所述游離酸而制備。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺、胺包括天然存在的取代的胺在內的取代的、環胺和堿性離子交換樹脂如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等的鹽。特別優選的有機堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽堿和咖啡因。
“前藥”意指可以在生理條件下或通過溶劑解而被轉化成本發明的生物活性化合物的化合物。因此，術語“前藥”指藥學可接受的本發明的化合物的代謝前體。前藥在給予需要其的受試者時可以是無活性的，但在體內被轉化成本發明的活性化合物。前藥一般在體內快速轉化，得到本發明的母體化合物，例如通過在血液中水解進行轉化。前藥化合物通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動物生物體內延時釋放的優點(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。
在以下文獻中提供了前藥的討論Higuchi，T.等，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Bioreversible Carriersin Drug Design.，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，本文全部引用這兩篇文獻作為參考。
術語“前藥”還意在包括在將這種前藥給予哺乳動物受試者時在體內釋放本發明的活性化合物的任何共價結合的載體。本發明化合物的前藥可以通過以這樣的方式修飾本發明化合物中存在的官能團，該方式使該修飾通過常規的處理或在體內裂解成本發明的母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基連接到任何如下基團上的本發明的化合物，當將本發明的化合物的前藥給予哺乳動物受試者時，所述基團分別裂解形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限于本發明化合物中的醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“穩定的化合物”和“穩定結構”意指對從反應混合物分離至有用的純度和配制成有效治療劑足夠耐受的化合物。
“治療有效量”指這樣的本發明化合物的量，它在給予需要其的哺乳動物，特別是人時，足以實現對炎性或自體免疫疾病或肺或呼吸道炎癥的如下定義的治療。構成“治療有效量”的本發明化合物的量將隨所述化合物、所述炎性或自體免疫疾病或者肺或呼吸道炎癥以及它的嚴重程度和待治療的哺乳動物的年齡而變，但可以由本領域技術人員考慮他的知識和本文的內容來常規地確定。
本文所用的“治療(treating)”或“治療(treatment)”覆蓋治療哺乳動物，優選人的炎性或自體免疫疾病，或者治療哺乳動物，優選人的肺或呼吸道炎癥，且包括(i)預防哺乳動物中所述疾病或炎癥的發生，特別是在這種哺乳動物易于患所述疾病但仍未被診斷患有所述疾病時；(ii)抑制所述疾病或炎癥，即阻止它的發展；或者(iii)緩解所述疾病或炎癥，即導致所述疾病或炎癥消退。
本發明的化合物，作為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者作為立體異構體的外消旋混合物；或者作為其環糊精包合物，或者作為其藥學可接受的鹽，可以包含一個或多個不對稱中心，并因此可以產生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式，它們可以按絕對立體化學被定義為(R)-或(S)-或者對氨基酸而言定義為(D)-或(L)-。本發明意在包括所有這些可能的異構體以及它們的外消旋形式和光學純形式。旋光(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑制備，或者使用常規技術拆分。當本文所述的化合物包含烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另外指出，所述化合物意在包括E和Z兩種幾何異構體。同樣地，還意在包括所有的互變異構體形式。
本文所用的命名法是I.U.P.A.C.命名系統的修改形式，其中本發明的化合物在本文中被命名為十六碳部分(hexadecanoic moiety)的衍生物。例如，以下式(I)的化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6(其中R6為氫)；R4為-R9-O-R10-R11(其中R9為直接鍵，R10為亞甲基且R11為-C(O)OH)；而R5為在4位被氟取代的苯基，即， 在本文中被命名為(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸。除非所述命名法另外指出，化合物名稱意在包括任何單一立體異構體、對映異構體、外消旋物或它們的混合物。
為本發明的目的，在那些其中R1和R2與它們所連接于的碳一起形成以下雜環結構的本發明的化合物中 應該理解所述結構包括以下相反結構 B.本發明化合物的效用本發明的化合物為具有類似于天然脂氧素A4的生物活性，但對代謝降解耐受性增強的脂氧素A4類似物。因此，本發明的化合物用于治療哺乳動物，特別是人的炎性或自體免疫疾病。具體而言，本發明的化合物用于抑制由嗜中性白細胞、嗜曙紅細胞、T淋巴細胞、NK細胞或其它有助于炎性、免疫或自體免疫疾病發病機制的免疫細胞介導的急性或慢性炎癥或者炎性或自體免疫反應。所述化合物也用于治療增殖性疾病，包括但不限于與炎性或免疫反應中的紊亂有關的疾病如癌癥。所述化合物也用作癌癥發病機制中的血管生成反應抑制劑。
因此，所述化合物可以用于治療哺乳動物，特別是人的以下炎性或自體免疫疾病過敏性反應、變應性反應、變應性接觸性皮炎、變應性鼻炎、化學和非特異性刺激性接觸性皮炎、蕁麻疹、特應性皮炎、銀屑病、感染性休克或內毒素性休克、失血性休克、休克樣綜合征、由癌癥免疫治療導致的毛細血管漏綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、創傷性休克、免疫和病原體誘導的肺炎、免疫復合物介導的肺損傷和慢性阻塞性肺病、炎性腸病包括潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎和手術后創傷、胃腸潰瘍、與局部缺血-再灌注損傷有關的疾病包括急性心肌缺血和梗死形成、急性腎衰竭、缺血性腸病和急性出血性或缺血性中風、免疫復合物介導的腎小球腎炎、自體免疫疾病包括胰島素依賴性糖尿病、多發性硬化、類風濕性關節炎、骨關節炎和系統性紅斑狼瘡、急性和慢性器官移植排斥、移植物動脈硬化和纖維化、心血管疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、動脈瘤、危急性腿缺血、外周動脈閉塞性疾病和雷諾綜合征、糖尿病并發癥包括糖尿病腎病、神經病變和視網膜病、眼病包括黃斑變性和青光眼、神經變性疾病包括延時的中風神經變性、阿爾茨海默病、帕金森病、腦炎和HIV癡呆、炎性和神經性疼痛包括關節炎疼痛、牙周病包括齦炎、耳感染、偏頭痛、良性前列腺增生、癌癥包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑素瘤、腎癌、頭和頸腫瘤和結腸直腸癌。
所述化合物還用于治療由實體瘤治療中所用的表皮生長因子(EGF)或表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑誘導的毛囊炎。臨床試驗表明毛囊炎(表現為面部、胸部和上背部的嚴重痤瘡樣皮疹的毛囊炎癥)是這種治療的主要劑量限制性副作用。這種毛囊炎與嗜中性白細胞的浸潤有關，這表明激活的嗜中性白細胞分泌的產物是所述炎癥的病因。本發明的脂氧素A4類似物抑制嗜中性白細胞或嗜曙紅細胞介導的炎癥，并因而用于治療這種毛囊炎，借此改善所治療的癌癥患者的生活質量，并允許增加EGF抑制劑或EGFR激酶抑制劑的劑量或治療持續的時間范圍，導致目標抑制劑療效的改善。
所述化合物還用于治療肺和呼吸炎癥，包括但不限于哮喘、慢性支氣管炎、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎(包括機化性肺炎的閉塞性細支氣管炎)、呼吸道過敏性炎癥(包括鼻炎和鼻竇炎)、嗜曙紅細胞肉芽腫、肺炎、肺纖維化、結締組織病的肺表現、急性或慢性肺損傷、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征和其它特征為嗜曙紅細胞浸潤的非傳染性炎性肺病。
例如，本發明的化合物用于抑制嗜曙紅細胞介導的肺或組織炎癥；嗜中性白細胞介導的肺炎癥；淋巴細胞介導的肺炎癥；細胞因子和趨化因子產生，包括白介素-5、白介素-13和嗜酸細胞活化趨化因子；脂質調節劑產生，包括前列腺素E2和半胱氨酰白三烯類；氣道高反應性；和氣道與血管炎癥。
C.本發明化合物的測試炎癥的標志是嗜中性白血胞、嗜曙紅細胞和其它炎性細胞粘附和遷移通過內皮。觀察到類似的過程是發生在肺、胃腸道和其它器官中的細胞遷移通過極化的上皮細胞。這些過程的細胞培養物模型是可獲得的，并已用于表明脂氧素A4和穩定的脂氧素A4類似物抑制人嗜中性白細胞遷移通過人內皮細胞和上皮細胞，包括人腸上皮細胞系T84。因此，本領域技術人員可以通過進行類似于在Colgan，S.P.等，J.Clin.Invest.(1993)，Vol.92，No.1，pp.75-82和Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14609-14615中所述的測定來測試本發明的化合物抑制人嗜中性白細胞和嗜曙紅細胞遷移通過人內皮細胞和上皮細胞的能力。
氣囊模型和/或小鼠酵母聚糖誘導的腹膜炎模型可以用于評價本發明的化合物治療炎癥反應的體內效力。這些模型是急性實驗性炎癥模型，其特征在于炎性細胞滲透進入局部區域。例如參見the in vivo assays describedin Ajuebor，M.N.等，Immunology(1998)，Vol.95，pp.625-630；Gronert，K.等，Am.J.Pathol.(2001)，Vol.158，pp.3-9；Pouliot，M.等，Biochemistry(2000)，Vol.39.pp.4761-4768；Clish，C.B.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)，Vol.96，pp.8247-8252；和Hachicha，M.等，J.Exp.Med.(1999)，Vol.189，pp.1923-30。
動物模型(即體內測定)還可以用于測定本發明的化合物治療哮喘及肺與呼吸道的相關疾病，包括但不限于哮喘的效力。例如參見在De Sanctis，G.T.等，Journal of Clinical Investigation(1999)，Vol.103，pp.507-515和Campbell，E.M.等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，pp.7047-7053中所述的測定。
D.本發明化合物的給藥可以通過任何可接受的給藥模型或實現類似效用的試劑完成本發明化合物的給藥，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物，或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽，為純的形式或在適宜的藥物組合物中。因此，例如給藥可以是口服、鼻、腸胃外、肺、局部、經皮或直腸給藥，其形式為固體、半固體、凍干粉末或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬明膠膠囊、散劑、溶液劑、混懸劑、氣霧劑、貼劑(patch)等，優選為適于簡單給予精確劑量的單元劑型。所述組合物包含常規的藥用載體或賦形劑和作為活性成分的本發明的化合物，此外還可以包含其它藥用試劑、制藥試劑、載體、助劑等。
一般地，根據目標給藥方式，藥學可接受的組合物包含大約0.1wt％至大約99.9wt％的本發明化合物(所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽)以及99.9wt％-1.0wt％的適宜的藥用賦形劑。優選組成是大約5wt％至75wt％的本發明化合物(所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽)，剩余部分為適宜的藥用賦形劑。
優選的給藥途徑為口服，使用方便的每日劑量方案，它可以根據待治療的病癥的嚴重程度進行調整。對于這種口服給藥，包含本發明的化合物(所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽)的藥學可接受的組合物通過引入一種或多種常規使用的藥學可接受的賦形劑如藥用級甘露糖醇、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等形成。這些組合物采用溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、持續釋放制劑等形式。
優選這些組合物采用膠囊、囊片或片劑的形式，因而還包含稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如交聯甲羧纖維素鈉或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；和粘合劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
本發明的化合物或其藥學可接受的鹽還可以配制成栓劑，例如使用大約0.5％至大約50％分布在在體內緩慢溶解的載體如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)中的活性成分。
例如，液體給藥組合物可以通過以下方法制備將本發明的化合物(大約0.5％至大約20％)(所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽)和任選的在載體如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中的藥學可接受的助劑溶解、分散等，借此形成溶液或懸浮液。
如果需要的話，本發明的藥物組合物還可以包含少量輔助物質，例如潤濕或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇一月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羥基甲苯等。
制備這種劑型的實際方法是已知的，或者對于本領域技術人員來說是顯而易見的；例如參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。待給藥的組合物在任何情況下均包含治療有效量的本發明的化合物，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物，或者為其環糊精包合物；或者為其藥學可接受的鹽，用于根據本發明的教導治療以炎癥為特征的病癥。
本發明的化合物或它們的藥學可接受的鹽以治療有效量給藥，此治療有效量隨多種因素而變，包括所用的特定化合物的活性；所述化合物的代謝穩定性和作用時長；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；給藥的時間和模式；排泄速率；藥物組合；特定病癥的嚴重程度；和接受治療的宿主。一般地，治療有效的日劑量為大約0.14mg至大約14.3mg/kg體重/天的本發明化合物(所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽)；優選為大約0.7mg至大約10mg/kg體重/天；并最優選為大約1.4mg至大約7.2mg/kg體重/天。例如，對于向70kg的人給藥，劑量范圍為大約10mg至大約1.0克/天的本發明化合物(所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽)，優選的范圍為大約50mg至大約700mg/天，最優選為大約100mg至大約500mg/天。
E.優選實施方案在以上發明概述中所述的本發明的化合物中，特別優選若干組化合物。
因此，一組優選的本發明的化合物是式(I)的化合物 其中R1、R2和R3各自獨立地為鹵素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各個R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5為芳基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個R6獨立地為氫、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各個R7獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R8獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；
各個R9獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個R10獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或亞環烷基；各個R11獨立地為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈或亞環烷基。
在這組化合物中，一小組優選的化合物是以下小組的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地為鹵素、-OR6或-SR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R7獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或亞環烷基；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這小組化合物中，一類優選的化合物是以下一類化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R7獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵；
R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈或者直鏈或支鏈亞炔基鏈；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這類化合物中，優選的化合物選自以下化合物(5S，6R，，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
另一組優選的本發明的化合物是一組式(II)的化合物 其中R1、R2和R3各自獨立地為鹵素、-OR6、-SR6或-N(R7)R8；各個R4為-R9-R12、-R9-R13-R11、-R9-O-R10-R11、-R9-O-R12、-R9-C(O)-R10-R11、-R9-N(R7)-R10-R11、-R9-S(O)t-R10-R11(其中t為0-2)或-R9-C(F)2-R9-R11；R5為芳基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個R6獨立地為氫、烷基、芳烷基、-C(O)R7或-C(O)OR7；各個R7獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R8獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7)；各個R9獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；各個R10獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或亞環烷基；
各個R11獨立地為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2；R12為芳基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(被-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2取代并任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R13為支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈或亞環烷基。
在這組化合物中，一小組優選的化合物是以下一小組化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地為鹵素、-OR6或-SR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)或芳烷基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R7獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或亞環烷基；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這小組化合物中，一類優選的化合物是以下一類化合物，其中R1、R2和R3各自為-OR6；R4為-R9-O-R10-R11；R5為芳基(任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基)；R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R7獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R9為直接鍵；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈或者直鏈或支鏈亞炔基鏈；且R11為-C(O)OR7或-C(O)N(R7)2。
在這類化合物中，優選的化合物選自以下化合物(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；和(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
在如以上在發明概述中所述的本發明的化合物的應用方法中，所述化合物的優選應用是治療人的銀屑病、特應性皮炎、多發性硬化或急性出血性或缺血性中風。所述化合物的另一優選的應用是治療人的哮喘。
F.本發明化合物的制備在以下的說明中可以理解，所述分子式的取代基和/或變量的組合是允許的，只要這種組合有助于導致穩定的化合物。
本領域技術人員也會理解，在以下所述的方法中，中間產物化合物的官能團可能需要用適宜的保護基保護。這些官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。適宜的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。適宜的1，2-二羥基的保護基包括縮酮形成基團和縮醛形成基團。適宜的氨基、脒基和胍基保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基等。適宜的巰基保護基包括-C(O)-R(其中R為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。適宜的羧酸保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
可以根據本領域技術人員已知和本文所述的標準技術加入或除去保護基。
保護基的應用如在以下文獻中詳述Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley-Interscience。所述保護基還可以是聚合樹脂如王樹脂(wang resin)或2-氯三苯甲基氯樹脂。
本領域技術人員還會理解，雖然以上在發明概述中所述的式(I)和式(II)的化合物的這些受保護的衍生物可能本身不具有藥理學活性，但可以將它們給予患有炎性或自體免疫疾病或肺與呼吸道炎癥的哺乳動物，然后它們在體內代謝形成具有藥理學活性的本發明的化合物。因此將這些衍生物描述為“前藥”。所有式(I)和(II)的化合物的前藥均包括在本發明的范圍內。
為方便的目的，在以下反應路線中僅描述其中R9為鍵而R1、R2和R3為羥基的本發明的化合物。但是，還應理解，本領域普通技術人員在以下包括制備和實施例的內容以及化學合成領域的普通技術人員已知的信息的啟發下能夠制備其它本發明的化合物。
1.式(D)的化合物的制備式(D)的化合物是本發明制備中的中間產物。它們如以下在反應路線1中所述制備
反應路線1 式(A)和式(Aa)的化合物可商購得到，或者可以根據本領域普通技術人員已知的方法制備。
一般地，式(D)的化合物通過以下方法制備首先用式(Aa)的酮，在酸，優選硫酸存在下，在室溫下將式(A)的化合物處理大約30分鐘至大約2小時，優選大約1.5小時。然后用適宜的堿將所得反應混合物的pH調節至大約pH 7.0。隨后通過標準分離技術如過濾和濃縮從反應混合物中分離式(B)的化合物。
然后用適宜的還原劑，優選硼氫化鈉，在大約0℃至5℃的溫度下處理在質子溶劑，優選水中的式(B)的化合物。將反應混合物攪拌大約1小時至大約2小時，優選大約2小時，然后加入弱酸以消耗存在的過量還原劑并調節pH至大約pH 6.0。將所得反應混合物冷卻至大約0℃至5℃。然后將二醇裂解劑如高碘酸鈉加到所述混合物中。將所得反應混合物于室溫下攪拌大約1小時至大約2小時，優選大約2小時。然后通過標準分離技術如有機萃取和濃縮從反應混合物中分離式(D)的化合物。
或者，其它烷基、芳基和芳烷基酮可以代替式(Aa)的酮使用，形成式(B)的酮。此外，適宜的醛可以代替式(Aa)的酮使用，形成對應的縮醛，其可以進一步如本文所述經處理，形成式(D)的化合物。關于1，2-二醇的多種保護基的描述，參見Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups inOrganic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley-Interscience。
2.式(M)的化合物的制備式(M)的化合物是本發明化合物制備中的中間產物。它們如以下在反應路線2中所述制備，其中R7a為烷基、芳基或芳烷基，R10如以上在發明概述中所述，各個R14獨立地為氫或烷基，R14a為氫或烷基，而X1和X2各自獨立地為鹵素
反應路線2 式(E)、式(Ee)、式(H)和式(K)的化合物可商購得到，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。
一般地，式(M)的化合物通過以下方法制備如果需要，首先通過標準技術從式(E)的化合物中除去水。然后用式(Ea)的化合物，在酸催化劑如dl-10-樟腦磺酸存在下，在室溫下處理在非質子無水溶劑如丙酮中的式(E)的化合物，此時各個R14為甲基而R14a為氫。將反應混合物攪拌大約2小時至大約4小時，優選大約3小時，然后通過加入堿如氨氣使之變成堿性。隨后通過標準分離技術如過濾、濃縮、有機萃取和濃縮從反應混合物中分離式(F)的化合物。
隨后用還原劑，優選在水中的冷硼氫化鈉處理式(F)的化合物的水溶液。將所得反應混合物攪拌大約3小時至大約6小時，優選大約5小時，然后用酸，優選乙酸處理以除去過剩的硼氫化物并調節pH至大約6.0。通過標準技術如萃取水層并將其濃縮而從反應混合物中分離式(G)的化合物。
然后用式(H)的化合物，在堿，優選氫氧化鈉存在下處理式(G)的化合物。將反應混合物攪拌大約6小時至大約24小時，優選大約12小時。通過標準分離技術從反應混合物中分離式(J)的化合物，并將其溶于非質子溶劑，優選二甲基甲酰胺(DMF)中。然后將式(K)的化合物加到所述溶液中，并將所得混合物攪拌大約6小時至大約24小時，優選大約12小時。然后通過標準分離技術如鹽洗滌、萃取和濃縮從反應混合物中分離式(L)的化合物。
用二醇裂解劑如高碘酸鈉處理在水和極性非質子助溶劑如丙酮中的式(L)的化合物。通過標準分離技術如萃取、鹽洗滌和濃縮從反應混合物中分離式(M)的化合物。
3.式(Q)的化合物的制備式(Q)的化合物是本發明化合物制備中的中間產物。它們如以下在反應路線3中所述制備，其中Ph為苯基而PG1為叁鍵保護基，例如苯基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基
反應路線3 式(N)的化合物可商購得到，并可以根據本領域技術人員已知的方法制備。
一般地，式(Q)的維悌希試劑通過以下方法制備首先通過用有機金屬化合物，優選正丁基鋰，在-30℃至-15℃的溫度下，優選大約-20℃的溫度下處理而將式(N)的化合物脫氫。然后在標準保護基產生條件下將保護基，優選三甲基甲硅烷基加到所述化合物上。通過標準分離技術如有機層萃取和濃縮從反應混合物中分離式(O)的受保護的化合物。
然后用溴化劑如N-溴琥珀酰亞胺，在三苯基膦存在下，在大約-10℃至大約0℃的溫度下處理在非質子溶劑，優選二氯甲烷中的式(O)的化合物。使反應混合物升溫至室溫，并攪拌大約1小時至大約3小時，優選大約2小時。通過標準分離技術如濃縮和用惰性有機溶劑如己烷研制而從反應混合物中分離式(P)的化合物。
隨后用微過剩摩爾量的三芳基膦或三烷基膦，優選三苯基膦，在標準維悌希試劑形成條件下處理式(P)的化合物，形成式(Q)的磷內鎓鹽(維悌希反應試劑)。
4.式(W)的化合物的制備式(W)的化合物是本發明化合物制備中的中間產物。它們如以下在反應路線4中所述制備，其中PG1為保護基，X1為鹵素，R10如以上在發明概述中所述，而R7a和R7b各自獨立地為烷基、芳基或芳烷基反應路線4 式(D)和式(Q)的化合物通過本文公開的方法制備。式(S)的化合物可商購得到，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。
一般地，式(W)的化合物通過以下方法制備首先用微過剩摩爾量的式(Q)的化合物在標準維悌希反應條件下處理式(D)的化合物，形成式(R)的化合物，并通過標準分離技術將其從反應混合物中分離。
然后用式(S)的化合物，在非質子溶劑如四氫呋喃(THF)中，在強堿如氫氧化鈉存在下，并在大約50℃至大約70℃，優選大約63℃的溫度下處理式(R)的化合物。將反應混合物冷卻至室溫。通過標準分離技術如有機萃取和濃縮從反應混合物中分離式(T)的化合物。
用元素碘，在室溫和標準條件下處理在非質子溶劑如二氯甲烷中的式(T)的化合物。通過標準分離技術從反應混合物中分離式(U)的幾何異構體。
然后在標準脫保護和水解條件下將在非質子溶劑如THF中的式(U)的化合物脫保護并水解成式(V)的化合物。通過標準分離技術如萃取和濃縮從反應混合物中分離式(V)的化合物。
然后用酯化劑如三甲基甲硅烷基重氮甲烷，在標準酯化條件下處理在非質子溶劑中的式(V)的化合物，形成式(W)的化合物，并通過標準分離技術如萃取、濃縮和色譜純化從反應混合物中分離。
5.式(Ta)和式(Ua)的化合物的制備式(Ta)和式(Ua)的化合物是本發明化合物制備中的中間產物，并可以如以下在反應路線5中所述制備，其中R7a為烷基、芳基或芳烷基，R10如以上在發明概述中所述，R14為烷基而R14a為氫或烷基
反應路線5 式(Q)和式(M)的化合物根據本文公開的方法制備。
一般地，式(Ua)的化合物通過以下方法制備首先用微過剩摩爾量的式(Q)的化合物，在標準維悌希反應條件下處理式(M)的化合物，形成式(Ta)的化合物，然后用元素碘在與上述相似的條件下處理式(Ta)的化合物，形成式(Ua)的化合物。隨后以與以上關于式(U)的化合物所述類似的方式處理式(Ua)的化合物，形成對應的上述式(W)的化合物。
6.式(DD)的化合物的制備式(DD)的化合物是本發明化合物制備中的中間產物。它們如以下在反應路線6中所述制備，其中R5如以上在發明概述中所述，而X2為鹵素
反應路線6 式(X)的化合物，N，O-二甲基羥胺、乙炔基溴化鎂和3，5-二硝基苯甲酰氯可商購得到，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。
一般地，式(DD)的化合物通過以下方法制備首先用過剩摩爾量的酰鹵試劑，優選草酰氯，在室溫下處理在非質子溶劑，優選二氯甲烷中的式(X)的化合物。將反應混合物攪拌大約6小時至大約24小時，優選大約12小時。通過標準分離技術如真空濃縮從反應混合物中分離式(Y)的化合物。
然后用羥胺，優選N，O-二甲基羥胺或1，2-噁唑烷，在堿碳酸鉀存在下，在標準胺酰化條件下處理式(Y)的化合物。通過標準分離技術如有機萃取和濃縮從反應混合物中分離式(Z)的化合物。
然后用適宜的格氏試劑如HC≡CMgBr，在標準條件下處理在非質子溶劑，優選THF中的式(Z)的化合物，形成式(AA)的化合物，并通過標準分離技術如有機溶劑萃取、過濾和濃縮從反應混合物中將其分離。然后用手性還原劑，在標準還原條件下處理式(AA)的化合物，形成式(BB)的化合物，并通過標準分離技術如過濾、濃縮和快速色譜法純化從反應混合物中以對映異構體的混合物形式將其分離。可以通過手性分析HPLC測定對映異構體過量。
通過重結晶由以下方法形成的芳基酯而改善對映異構體過量用過剩摩爾量的芳酰鹵，優選3，5-二硝基苯甲酰氯，在大約-5℃至0℃的溫度下，在堿，優選三乙胺和活化量的二甲氨基吡啶(DMAP)存在下處理在非質子溶劑，優選二氯甲烷中的式(BB)的化合物。將反應混合物在室溫下攪拌大約30分鐘至1小時，優選40分鐘。通過標準分離技術如萃取、過濾和重結晶從反應混合物中分離式(BBa)的化合物，并通過分析HPLC測定具有大于98％的對映異構體過量。
用堿，優選碳酸鉀處理在質子溶劑，優選甲醇中的式(BBa)的化合物。將反應混合物攪拌大約3小時至大約5小時，優選大約3.5小時，然后通過加入酸，優選乙酸終止反應。通過標準分離技術如過濾和濃縮濾液從反應混合物中分離98％對映異構體過量的式(BB)的化合物。
然后用鹵化劑，優選N-溴琥珀酰亞胺，在催化劑如硝酸銀存在下，在室溫下處理式(BB)的化合物。然后通過標準分離技術如真空濃縮、過濾和用有機溶劑洗脫從反應混合物中分離式(CC)的化合物。
然后在標準的叁鍵氫化條件下，例如用還原劑，優選氫化鋰鋁和氯化鋁的混合物處理而將式(CC)的化合物氫化，形成式(DD)的化合物，并通過標準分離技術從反應混合物中將其分離。
7.式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物的制備式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物是本發明的化合物。它們如以下在反應路線7中所述制備，其中R5和R10如以上在發明概述中所述，而R7b為烷基、芳基或芳烷基
反應路線7 式(DD)和式(W)的化合物通過本文公開的方法制備。或者，可以將由式(Ua)的化合物制備的對應于式(W)化合物的化合物用于以上反應路線，以產生對應的本發明的化合物。
一般地，式(Ia)、式(Ib)和式(IIa)的化合物通過以下方法制備首先用在非質子溶劑，優選THF中的式(W)的化合物，在標準Sonogashira偶聯條件下，例如在碘化銅、胺堿和鈀催化劑存在下，處理在非質子溶劑，優選THF中的式(DD)的化合物。將反應混合物于室溫下攪拌大約30分鐘至大約1小時，優選大約45分鐘。通過標準分離技術如過濾、用有機溶劑洗脫和色譜純化從反應混合物中分離式(EE)的化合物。
用酸，優選鹽酸處理在質子溶劑，優選甲醇中的式(EE)的化合物。將反應混合物于室溫下攪拌大約12小時至大約48小時，優選大約48小時。通過標準分離技術如調節反應混合物的pH至pH 7.0并通過反相色譜純化從反應混合物中分離式(IIa)的化合物。
然后通過Helv.Chim.Acta.(1987)所述的方法將在質子溶劑，優選甲醇中的式(IIa)的化合物還原成式(Ia)的化合物。然后在標準堿性水解條件下將式(Ia)的化合物水解成式(Ib)的化合物。
此外，然后可以在標準堿水解條件下將在質子溶劑，優選甲醇中的式(IIa)的化合物水解，形成式(IIa)的化合物，這里R7b為氫。
8.式(IIb)的化合物的制備式(IIb)的化合物是本發明的化合物。它們如以下在反應路線8中所述制備，其中q、p、R5、R10和R15如以上在發明概述中所述，而R7b為烷基、芳基或芳烷基
反應路線8
反應路線8續
反應路線8續 式(E)、(FF)、(Q)和(Sa)的化合物可商購得到，或者可以根據本文公開的方法或本領域普通技術人員已知的方法制備。
一般地，式(IIb)的化合物通過以下方法制備首先在氮氣氛下攪拌在式(FF)的化合物中的式(E)的化合物和硫酸銅的混合物，同時將強酸如硫酸加到反應混合物中。使所得反應混合物升溫至室溫，優選至大約29℃，并攪拌大約8小時至16小時，優選大約12小時的時間。將反應混合物過濾，并用有機溶劑，優選乙酸乙酯洗滌所得的濾液。然后用堿，優選氫氧化銨處理所述濾液，并通過過濾除去所得固體。通過標準分離技術如用有機溶劑萃取并進一步過濾從濾液中分離式(GG)的化合物。
然后將在質子溶劑如甲醇中的過剩摩爾量的還原劑如硼氫化鈉冷卻至大約0℃，然后用在質子溶劑如甲醇中的式(GG)的化合物處理。將所得反應混合物攪拌大約4小時至大約8小時，優選大約4小時。然后在完成目標反應后，將酸，優選乙酸加到反應混合物中以消耗過剩的還原劑，并調節反應混合物的pH至大約pH 6。然后通過標準分離技術如過濾、濃縮固體、用有機溶劑萃取和沉淀從反應混合物中分離式(HH)的化合物。
然后攪拌在非質子溶劑如甲苯中的式(HH)的化合物和式(Sa)的化合物的混合物，同時加入堿如在水中的氫氧化鈉。將相轉移催化劑如四丁基硫酸銨加到反應混合物中，并將反應混合物攪拌大約8小時至16小時，優選大約12小時的時間。通過標準分離技術如用堿性有機溶劑萃取、濃縮和色譜法從反應混合物中分離式(JJ)的化合物。
然后用過剩摩爾量的在水中的高碘酸鹽處理在極性有機溶劑如丙酮中的式(JJ)的化合物。然后將所得反應混合物在氮氣氛下劇烈攪拌大約4小時至大約8小時，優選大約4小時的時間。在真空和室溫下除去溶劑。通過標準分離技術如用有機溶劑萃取和濃縮有機層從反應混合物中分離式(KK)的化合物。
將在非質子溶劑，優選THF中的式(Q)的化合物于無水條件下冷卻至大約-30℃，然后逐漸用強堿，優選正丁基鋰處理。使反應混合物升溫至大約0℃，并攪拌大約15分鐘至1小時，優選大約15分鐘。然后將反應混合物冷卻至大約-30℃，然后用在非質子溶劑，優選THF中的等摩爾量的式(KK)的化合物處理。在大約-30℃的溫度下將所得反應混合物攪拌大約30分鐘至2小時，優選大約1小時。通過加入適宜的酸如磷酸鉀終止反應。通過標準分離技術如鹽洗滌、濃縮和沉淀從反應混合物中分離式(LL)的化合物。
以與以上在反應路線4中式(T)的化合物的處理類似的方式處理式(LL)的化合物，得到式(MM)的化合物，然后以與以上在反應路線4中式(U)的化合物的處理類似的方式對其進行處理，得到式(NN)的化合物。
然后用式(DD)的化合物以與以上在反應路線7中式(W)的化合物的處理類似的方式處理式(NN)的化合物，得到式(IIb)的化合物。
9.式(IIc)和(IId)的化合物的制備式(IIc)和(IId)的化合物與以上所述的式(IIa)的化合物相同，只是制備它們的原料，即式(IIb)的化合物通過不同于式(IIa)的化合物的原料的合成制備。因此，式(IIc)和(IId)的化合物如以下在反應路線9中所述制備，其中q、p、R5、R10和R15如以上在發明概述中所述，而R7b為烷基、芳基或芳烷基反應路線9 式(IIb)的化合物如以上在反應路線8中所述制備。
一般地，式(IIc)和(IId)的化合物通過以下方法制備首先用酸如乙酸，優選乙酸，優選用有機溶劑如乙酸乙酯稀釋的乙酸，在大約50℃至大約60℃，優選大約50℃的溫度下將式(IIb)的化合物處理大約10小時至大約20小時的時間，優選20小時的時間。通過真空蒸餾除去有機試劑和溶劑。通過標準分離技術如用有機溶劑萃取并濃縮從反應混合物中分離式(IIc)的化合物。然后在水解條件下處理式(IIc)的化合物，然后通過標準分離技術如色譜法從反應混合物中分離式(IId)的化合物。
除了上述的反應路線和以下的制備與實施例以外，本發明的其它化合物可以根據本領域普通技術人員已知的方法制備。
例如，其中R1為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8(其中R6、R7和R8為氫)的本發明的化合物可以通過以下方法制備用適宜的羥基保護劑處理式(EE)的化合物或式(U)的化合物(如上述)以保護游離羥基，然后用適宜的酸處理受保護的式(EE)的化合物或式(U)的化合物以裂解縮酮。然后可以在標準酸水解條件下處理所得二羥基化合物，形成對應的內酯。然后可以將游離羥基衍生，形成適宜的離去基團，并接著用適宜取代的硫醇或胺進行取代，隨后進行酸水解，形成本發明的化合物，其中R1為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8。
其中R3為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8的本發明的化合物可以通過以下方法制備將式(EE)的化合物的游離羥基衍生，形成適宜的離去基團，然后使衍生的化合物與適宜取代的親核試劑反應。
其中R2為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8的本發明的化合物可以通過以下方法制備如上述制備內酯，然后如上述保護游離羥基。然后可以在標準酸水解條件下處理所得化合物，形成對應的酸。然后可以將游離羥基衍生，形成適宜的離去基團，并接著用適宜取代的親核試劑進行取代，隨后進行脫保護，形成本發明的化合物，其中R2為-SR6、-S(O)tR7或-N(R7)R8。
其中R4為-R9-N(R7)-R10-R11的本發明的化合物可以通過以下方法制備用適宜取代的胺，在標準還原胺化條件下處理上述式(F)的化合物，然后以與上述類似的方式處理所得化合物，形成對應的本發明的化合物。其中R4為-R9-S(O)t-R10-R11的本發明的化合物可以通過以下方法制備將上述式(G)的化合物的伯羥基衍生，形成適宜的離去基團，然后使所得化合物與適宜的硫醇醇鹽反應，形成目標產物，并可以進一步在標準氧化條件下氧化，形成目標亞磺酰基和磺酰基化合物。
其中R1和R2與它們所連接于的碳一起形成選自以下的單環雜環結構的本發明的化合物 可以通過以下方法制備用適宜的酰化劑如光氣，在酸性條件下處理上述式(Ia)或(IIa)的化合物，其中R1和R2獨立地選自羥基、硫醇或胺。
其中R4為-R9-R13-R11的本發明的化合物可以根據類似于Rodriguez，A.R.等，Tetrahedron Letters(2001)，Vol.42，pp.6057-6060中公開的方法制備。
其中R4為-R9-R12的本發明的化合物可以通過以下方法制備將上述式(G)的化合物衍生以在伯羥基上形成適宜的離去基團，然后用適宜的羥基保護劑處理所得化合物以保護剩余的羥基。然后可以用適宜的芳基銅酸鹽或格氏試劑置換所述離去基團。
其中R4為-R9-O-R10-R11的化合物可以根據本文所述的方法，使用適宜取代的鹵代鏈烷酸鹽、鹵代鏈烯酸鹽、鹵代鏈炔酸鹽或鹵代環烷酸鹽制備。或者，其中R10為亞環烷基的化合物可以通過用適宜的烷基二鹵化物將對應的含亞烯基的化合物烷基化而制備。
其中R4為-R9-O-R12的本發明的化合物可以通過用適宜的鹵代芳烷基(其中鹵素在烷基鏈上)，在取代條件下處理式(G)的化合物而制備。
其中R4為-R9-C(O)-R10-R11的本發明的化合物可以通過以下方法制備在標準氫化條件下，將其中R4為-R9-R13-R11，而R13為亞烯基鏈的對應的本發明化合物氫化，形成對應的醇，然后將所述醇氧化成對應的酮。
其中R4為-R9-N(R7)-R10-R11或-R9-S(O)t-R10-R11的本發明的化合物可以按與以上關于其中R1和R2為-SR6、-S(O)t-R7和-N(R7)R8的化合物所述類似的方式制備。
其中R4為-R9-C(F)2-R9-R11的本發明的化合物可以由對應的酮，使用適宜的氟化劑如(二乙氨基)三氟化硫(DAST)制備。
其中R6為烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14或-C(S)OR14的本發明的化合物可以通過使式(Ia)或(IIa)的化合物與適宜的鹵化物在持續的取代條件下反應而制備。其中R6為-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8的本發明的化合物可以通過使式(Ia)或(IIa)的化合物與適宜取代的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應而制備。
以上制備的以游離堿或酸形式存在的所有本發明的化合物均可以通過用適宜的無機或有機堿或酸處理而轉化為它們的藥學可接受的鹽。以上制備的化合物的鹽可以通過標準技術轉化為它們的游離堿或酸形式。應該理解，本發明化合物的所有多晶型物、無定形形式、脫水物、水合物、溶劑化物和鹽均意在本發明的范圍之內。
為了制備本發明的環糊精包合物，可以將如以上在發明概述中定義的式(I)和式(II)的脂氧素A4類似物或在美國專利5,441,951、美國專利5,079,261、美國專利5,648,512和美國專利6,048,897中描述和請求保護的脂氧素A4類似物溶于藥理學可接受的溶劑中，例如溶于醇，優選乙醇，溶于酮，例如丙酮，或者溶于醚，例如乙醚，并與α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精，優選α-環糊精的水溶液，在20℃至80℃下混合；或者可以將以上在發明概述中定義的作為它們的鹽(例如Na-或K-鹽)的水溶液形式的脂氧素A4類似物的酸與環糊精混合，然后與等量的酸(例如HCI或H2SO4)的溶液混合，得到對應的環糊精包合物。
此時或在冷卻之后，結晶形式的對應的環糊精包合物分離出。但是，還可以通過在室溫下進行相當長時間的攪拌(例如攪拌1小時至14天)，通過用環糊精水溶液處理而將如以上在發明概述中定義的油狀和結晶的式(I)和/或式(II)的化合物轉化成對應的環糊精包合物形式。然后可以通過抽吸掉溶劑并干燥而將所述包合物作為固體、自由流動的結晶分離出。
用于本發明的環糊精可商購得到，例如可以自Aldrich Chemical Co.商購得到，或者可以通過本領域技術人員已知的方法制備。例如參見Croft，A.P.等，“Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins”，Tetrahedron(1983)，Vol.39，No.9，pp.1417-1474。適宜的環糊精包括多種產生上述式(I)和式(II)的化合物的包合物的環糊精。例如參見J.E.F.Reynolds(ed.)Martindale，The Extra Pharmacopoeia 28th ed.The Pharmaceutical Press，London 1982，p.333和389-390以及O.-A.Neumueller(ed.)，RoemppsChemie-Lexikon，8.Aufl.Franckh′sche Verlagshandlung，Stuttgart 1981，p.763-764，841，1053-1054。
通過選擇適量的環糊精和水，可以獲得含有可重復含量有效物質的化學計量組成的新包合物。所述包合物可以無水吸濕的形式或含水但吸濕性較小的形式應用。環糊精與式(I)的化合物或式(II)的化合物的典型的摩爾比為2∶1(環糊精∶化合物)。
提供以下特定的制備和實施例作為幫助實施本發明的指導，其不意在限制本發明的范圍。
制備1式(B)和(D)的化合物A.室溫下攪拌在丙酮(500mL)中的D-核糖(50g，0.33mol)的漿并加入濃硫酸(1.25mL)。將反應混合物攪拌30分鐘，得到澄清溶液，然后再攪拌1小時。用氫氧經鈣(～7.0g)將反應混合物的pH調節至大約pH 7。用硅藻土(celite)濾墊過濾所得漿。濃縮濾液，得到64.8g D-呋喃核糖-3，4-丙酮化合物，式(B)的化合物，為一種淺色油，NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.47(s，3H)2.05(s，1)，3.7(m，3H)，4.38(m，1H)，4.56(d，1H)，4.80(d，1H)，4.96(d，1H)，5.38(d，1H)ppm。
B.以類似的方式可以制備對應于式(B)的化合物的化合物。
C.在冰浴中冷卻在水(0.75L)中的硼氫化鈉(10.7g，0.34mol)的漿，并用在水(1.25L)中的D-呋喃核糖-3，4-丙酮化合物(64.6g，0.34mol)處理。將反應混合物攪拌大約2小時，然后加入乙酸(～23mL)以消耗過量的硼氫化物，并調節pH至大約pH 6。在冰浴中冷卻反應混合物，然后分部分加入高碘酸鈉(72.7g，0.34mol)。將反應混合物于室溫下攪拌大約2小時，減壓濃縮并用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯溶液，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到47.4g(3，4-異亞丙基)赤蘚糖，式(D)的化合物，為一種無色粘性油NMR(DMSO)δ1.22(s，3H)，1.32(s，3H)，3.28(d，1H)，3.78(m，2H)，4.38(d，1H)，4.76(m，1H)，5.12(m，1H)ppm。
D.以類似的方式可以制備其它式(D)的化合物。
制備2式(F)、式(G)、式(L)和式(M)的化合物A.將固體L-鼠李糖水合物(100g，0.55mol)懸浮在丙酮和甲苯的1∶1混合物(1L)中并濃縮。用濃度逐漸增大的甲苯重復此過程三次。將燒瓶置于高度真空下以除去痕量的甲苯。將無水殘余物溶于丙酮(600mL)并用甲氧基丙烯(68mL，0.71mol)、甲苯磺酸吡啶鎓(3g)和dl-10-樟腦磺酸(3g)處理。將反應物于室溫下攪拌大約3小時。通過鼓入氨氣堿化反應混合物，并通過過濾除去所得固體。濃縮濾液，將漿狀液體溶于水，并用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(2x)和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮，得到102g(3，4-異亞丙基)鼠李糖，式(F)的化合物，為一種粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.32(m，6H)，1.45(s，3H)，3.92(m，1H)，4.05(m，1H)，4.59(d，1H)，4.87(m，1H)，5.2(s，1H)ppm。
B.在冰浴中將在水(600mL)中的硼氫化鈉(52g，1.4mmol)的漿冷卻，并用在水(900mL)中的(3，4-異亞丙基)鼠李糖(78g，0.38mmol)處理。將反應混合物攪拌大約5小時，然后加入乙酸以消耗過量的硼氫化物并調節pH至大約pH 6(大約130mL)。在減壓下濃縮水層。用乙酸乙酯(3x)萃取(在最少量水中的)殘余物。干燥合并的有機層，并濃縮，得到70g 5-(羥甲基)-4-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環，式(G)的化合物，為一種無色粘性油；1H NMR(CD3OD)δ1.23(d，3H)，1.34(s，3H)，1.47(s，3H)，3.37(m，1H)，3.7(m，3H)，4.21(m，1H)，4.42(m，1H)ppm。
C.用固體氫氧化鈉(16g，0.35mol)處理4-(羥甲基)-5-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(63g，0.33mol)和碘乙酸鈉(75g，0.36mol)在水中的溶液。將反應混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯和乙醚洗滌。濃縮水層。將所得殘余物溶于DMF(20mL)，并用碘甲烷(37mL，0.6mol)處理。將所得反應混合物攪拌過夜。用二體積的鹽水稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯(6x)萃取。干燥合并的有機層，并濃縮，得到20g 2-[[(4S，5R)-5-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(L)的化合物，為一種無色粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H)，1.38(s，3H)，1.48(s，3H)，3.57(m，1H)，3.77(s，3H)，3.8(m，2H)，4.13(m，2H)，4.4(m，2H)ppm。
D.用水(400mL)稀釋2-[[(4S，5R)-5-(1，2-二羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯(20g，72mmol)在丙酮(20mL)中的溶液，并用固體高碘酸鈉(26.13g，122mmol)處理。反應通過TLC分析并在攪拌1小時后完成。用乙酸乙酯(3x)萃取反應混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮，得到12.6g 2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(M)的化合物，為淺黃色粘性油；1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.57(s，3H)，3.75(m，2H)，3.7(s，3H)，4.08(m，2H)，4.42(m，1H)，4.54(m，1H)，9.64(d，1H)ppm。
E.以類似的方式，制備以下式(M)的化合物2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；
2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，叔丁酯；和2-[2-[(4S，5S)-5-甲酰基-2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，叔丁酯。
制備3式(O)、式(P)和式(Q)的化合物A.在氮氣氛下，在3.0L 4頸圓底燒瓶中機械攪拌戊-2-烯-4-炔-1-醇(58g，0.7mol)在無水四氫呋喃(THF)(1.0L)中的溶液，并在干冰/2-丙醇浴中冷卻，同時以保持溫度低于-20℃的速率加入正丁基鋰在己烷中的溶液(0.35L，2M，0.77mol)。20分鐘后，加入純氯三甲基硅烷(93g，0.77mol)。20分鐘后，以保持溫度低于-20℃的速率加入正丁基鋰在己烷中的溶液(0.35L，2M，0.77mol)。10分鐘后，加入純氯三甲基硅烷(93g，0.77mol)。使反應物經1小時升溫至室溫。用飽和氯化鈉處理反應物，并用己烷稀釋。用己烷洗滌水層。用水和鹽水洗滌合并的有機萃取液，干燥并濃縮。將殘余物溶于THF(～690mL)，用1N鹽酸(75mL)處理，并攪拌過夜。分離水層，并用乙醚洗滌。用水(3x)和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮，得到106g油。將殘余物于真空下蒸餾通過15cm夾套柱，得到72.6g 5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔-1-醇，式(O)的化合物，為接近無色的油b.p.71-77℃/0.4mmHg；1H-NMR(300mHz，CDCl3)δ0.18(s，9H)，1.7(bs，1H)，4.18(d，2H)，5.75(d，1H)，6.29(dm，1H)ppm。
B.在氮氣氛下，將N-溴琥珀酰亞胺(85.3g，0.48mol)分部分加到三苯基膦(128.2g，0.49mol)和5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔-1-醇(72.5g，0.47mol)在二氯甲烷(600mL)中的接近均一的溶液中，并在干冰/2-異丙醇浴中冷卻至低于-20℃的最初溫度。通過調節加入速率使反應混合物的內部溫度在整個加入過程中保持在-10℃至0℃。使此浴升溫至室溫。2小時后，完成反應。真空下將反應混合物濃縮至濃稠的糊，并用己烷(250mL)研制殘余物。將懸浮液過濾，并用己烷(10×150mL)沖洗固體和硅膠。在真空下濃縮濾液(30℃/60mtorr)，得到44g(89％收率)的1-溴-5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔，式(P)的化合物，為一種淡黃色油1H-NMR(300mHz，CDCl3)δ0.19(s，9H)，3.95(d，2H)，5.75(d，1H)，6.31(dt，1H)ppm。
C.將三苯基膦(64.1g，0.244mol)加到1-溴-5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔(44.26g，0.204mol)在甲苯(204mL)中的溶液中。在室溫和氮氣氛下攪拌混合物。3天后，用甲基叔丁基醚(408mL)稀釋懸浮液，在室溫下攪拌1小時，并通過過濾收集沉淀。用甲基叔丁基醚洗滌濾餅，并在真空和30℃下干燥，得到79g 5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基鏻溴化物，式(Q)的化合物，為一種灰白色粉末1H-NMR(300mHz，CDCl3)δ0.14(s，9H)，5.08(dd，2H)，5.91(dt，1H)，6.22(dd，1H)，7.6-8.0(m，15H)；C26H28BrPSi的分析計算值要求C65.13，H5.89，Br16.66，P6.46；實測值C64.95，H5.78，Br16.96，P6.31。
D.以類似的方式，可以制備其它式(Q)的化合物。
制備4式(R)、式(T)、式(U)、式(V)、式(L)、式(MM)和式(NN)的化合物A.在氮氣氛下攪拌5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基鏻溴化物(115g，0.24mol)在THF(1L)中的漿，在干冰/2-丙醇浴中冷卻，并通過滴加正丁基鋰在己烷中的溶液(2M，120mL，0.24mol)處理。大約5分鐘后，除去冷卻浴，并使反應混合物的溫度升至＜0℃(內部)。將反應混合物再次置于干冰/2-丙醇浴中。攪拌反應混合物，同時滴加(2，3-異亞丙基)赤蘚糖(36.6g，0.23mol)在200mL THF中的溶液。使反應混合物過夜升溫至室溫。然后用干冰/2-丙醇冷卻反應混合物，并用飽和NH4Cl處理。用乙酸乙酯洗滌所得水層。合并有機層，并用水和鹽水溶液洗滌，干燥，用硅膠處理并濃縮。將己烷/乙酸乙酯(3∶1)加到混合物中以沉淀雜質，并將溶液過濾和濃縮。用乙醚和己烷(1∶1)、硅膠處理所得殘余物，過濾并濃縮，得到50g產物。通過硅膠色譜法純化，使用在己烷中的乙醚梯度，得到13.9g(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥甲基)-1，3-二氧戊環和(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥甲基)-1，3-二氧戊環，式(R)的化合物的混合物，僅(1Z，3E)異構體的NMR1H NMR(CDCl3)δ0.1(s，9H)，1.22(s，3H)，1.38(s，3H)，1.6(m，1H)，3.36(m，2H)，4.12(m，1H)，4.93(m，1H)，5.4(t，1H)，5.51(d，1H)，6.03(t，1H)，6.67(dd，1H)ppm。
B.在冰浴中冷卻(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥甲基)-1，3-二氧戊環和(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-4-(羥甲基)-1，3-二氧戊環(14g，50mmol)的混合物和溴乙酸叔丁酯(9.6mL，65mmol)在150mL THF中的溶液，并用固體氫化鈉(60％，2.5g，65mmol)處理。使漿過夜升溫至室溫。反應通過TLC分析，并完成大約40％。然后在63℃油浴中將反應物加熱大約7小時。使反應混合物冷卻，并將其傾入冰、乙酸乙酯和飽和氯化銨的混合物中。用乙酸乙酯(2x)洗滌水層。用水和鹽水溶液洗滌合并的有機層，干燥，用硅膠處理并濃縮。通過硅膠色譜法處理，使用在己烷中的乙醚梯度，得到5.2g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯，式(T)的化合物的混合物；僅(1Z，3E)異構體的NMR1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)，1.38(s，3H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.9(m，1H)，5.35(m，1H)，5.48(dd，1H)，6.0(t，1H)，6.72(dd，1H)ppm。
C.用碘處理2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯的混合物在二氯甲烷中的溶液，直至紅色持續。使混合物靜置過夜。NMR分析表明完全轉化。用Na2S2O4的水溶液處理反應物，并用水和鹽水洗滌，干燥，用硅膠處理，并濃縮，得到4.3g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯，式(U)的化合物，為一種粘性油；1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)，1.38(s，3H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.5(m，1H)，5.43(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.23(dd，1H)，6.44(dd，1H)ppm。
D.以類似的方式并使用式(LL)的化合物制備以下式(MM)的化合物1，1，-二甲基乙基{{(2S，3R)-3-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯，[α]D＝-14.351(10.566mg/cc，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4.34(m，1H)，4.62(m，1H)，5.54(d，1H)，5.72(dd，1H)，6.26(dd，1H)，6.56(dd，1H)ppm。
E.分部分用四丁基氟化銨在THF中的溶液處理2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，1，1-二甲基乙酯在THF中的溶液。然后將反應混合物攪拌過夜。用水和1N NaOH溶液(1∶1)稀釋反應混合物并攪拌過夜。將反應混合物傾入乙酸乙酯和飽和氯化銨的混合物中。用乙酸乙酯(2x)洗滌水層。用水和鹽水溶液洗滌合并的有機層，干燥，用硅膠處理并濃縮，得到2.8g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，式(V)的化合物，為一種油1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，4.06(m，2H)，4.37(m，1H)，4.65(t，1H)，5.54(d，1H)，5.66(dd，1H)，6.28(dd，1H)，6.58(dd，1H)ppm。
F.以類似的方式并使用式(MM)的化合物制備以下式(NN)的化合物1，1，-二甲基乙基{{(2S，3R)-3-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯，1H NMR(CDCl3)δ1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.02(m，2H)，3.05(m，2H)，3.96(m，2H)，4.38(q，1H)，4.66(t，1H)，5.54(dd，1H)，5.78(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H)ppm。
G.在冰浴中冷卻2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸在THF中的溶液，并分部分用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在THF中的溶液處理。用乙酸分解過量的重氮甲烷，用乙醚稀釋混合物，并用水、飽和碳酸氫鈉、水(2x)和鹽水洗滌，干燥，用硅膠處理并濃縮。用硅膠色譜法純化，使用在己烷中的乙醚梯度，得到0.9g2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(W)的化合物，為一種油1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.51(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，3.74(s，3H)，4.16(m，2H)，4.42(m，1H)，4.65(t，1H)，5.60(dd，1H)，5.79(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H)ppm。
H.以與上述類似的方式，制備對應于式(W)的化合物的以下化合物。
2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，乙酯；2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，叔丁酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，乙酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，叔丁酯；2-[2-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙氧基]乙酸，甲酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]丙氧基]乙酸，乙酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]丙氧基]乙酸，叔丁酯；2-[3-[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]丙氧基]乙酸，甲酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]丁酸，乙酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]丁酸，叔丁酯；4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]丁酸，乙酯；和4-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]丁酸，叔丁酯。
制備5式(Ta)和式(Ua)的化合物A.在氮氣氛下攪拌5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基鏻溴化物，式(Q)的化合物(8.5g，17.7mmol)在THF(120mL)中的漿，在干冰/乙腈浴中冷卻，并通過滴加正丁基鋰在己烷中的溶液(2M，8mL，16mmol)處理。用冰浴代替干冰浴，并將反應混合物攪拌大約15分鐘，直至得到均一的混合物。把干冰浴放回，并用2-[[(4S，5S)-5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(M)的化合物(3.7g，16mmol)在60mL THF中的溶液處理。在干冰浴中將反應混合物攪拌1小時，然后用冰浴代替干冰浴。1小時后，用乙醚和磷酸一鉀稀釋反應混合物。用乙醚洗滌水層。用水和鹽水洗滌合并的有機層，干燥，通過硅膠濾墊過濾，并濃縮。將己烷/乙酸乙酯(～3∶1混合物)加到殘余物中以沉淀雜質。將殘余物過濾并濃縮。用乙醚和己烷(1∶1)處理所得殘余物，然后用硅膠處理，過濾并濃縮，得到9.2g氧化三苯基膦和2-[[(4S，5R)-5-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(Ta)的化合物的1∶3混合物；1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.2(s，3H)，1.33(s，3H)，3.33(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m，1H)，4.88(m，1H)，5.32(t，1H)，5.48(d，1H)，5.98(t，1H)，6.68(dd，1H)ppm(僅酯的NMR)。
B.用足量的碘處理以上殘余物在二氯甲烷中的溶液以保持紅色，并在光下靜置3小時。然后用飽和次硫酸鈉水溶液處理反應混合物，用硫酸鈉干燥，用硅膠濾墊過濾，并濃縮，得到4.53g產物。用硅膠進行色譜處理，使用在己烷中5-100％乙醚梯度，得到2.74g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(Ua)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.18(s，3H)，1.33(s，3H)，3.3(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m，1H)，4.48(m，1H)，5.46(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.14(t，1H)，6.44(dd，1H)ppm。
C.以類似的方式，可以制備其它式(Ua)的化合物。
制備6式(Y)、式(Z)、式(AA)、式(BB)、式(CC)和式(DD)的化合物A.將草酰氯(60mL，686mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(8滴，計算)加到2-(4-氟苯氧基)乙酸(97.3g，572mmol)在二氯甲烷(500mL)中的攪拌的懸浮液中。22小時后，在真空下濃縮混合物，以定量收率得到108g 2-(4-氟苯氧基)乙酰氯，式(Y)的化合物，為一種黃色油；1H NMR(CDCl3)δ4.90(s，2H)，6.84(m，2H)，6.99(m，2H)ppm。
B.將2-(4-氟苯氧基)乙酰氯緩慢加到N，O-二甲基鹽酸羥胺(55.80g，572mmol)在飽和K2CO3和乙酸乙酯(375mL)中的攪拌的懸浮液中。發生中等放熱反應(較大規模的反應用冰浴冷卻)，20分鐘后，使反應混合物在水和乙醚之間分配。用1M HCl和飽和NaCl洗滌乙醚層，并用MgSO4干燥。過濾干燥的溶液，并在真空下濃縮，得到N-甲氧基-N-甲基-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺，式(Z)的化合物，為一種黃色油，其凝固成為灰白色結晶固體，113.05g(從原料酸計算，73％收率)；1H NMR(CDCl3，400mHz)δ3.21(s，3H)，3.73(s，3H)，4.75(s，2H)，6.87(m，2H)，6.95(m，2H)ppm。
C.將乙炔基溴化鎂的溶液(0.5M，在THF中，508mL，254mmol)作為沿燒瓶側面的液流緩慢加到N-甲氧基-N-甲基-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺(20.00g，74mmol)在THF(100mL)中的冰水冷卻的溶液中。在0℃下再過30分鐘后，將反應混合物傾入劇烈攪拌的1M NaH2SO4(1700mL)和乙醚(1L)的混合物中。分離各層，然后用乙醚(700mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機相，用MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。通過使用1∶4乙醚∶石油醚洗脫過硅膠短柱(10cm×3cm)純化殘余物，得到27.65g(91％收率)4-(4-氟苯氧基)-1-丁炔-3-酮，式(AA)的化合物，為一種低熔點固體；1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，1H)，4.70(s，2H)，6.85(m，2H)，7.0(t，2H)ppm。
D.在真空下將R-Alpine-Borane(0.5M，在THF中，930mL，465mmol)的溶液蒸發至干，得到大約150g稠漿。加入4-(4-氟苯氧基)-1-丁炔-3-酮(27.6g，155mmol)，并在觀察到放熱反應時用冰/水浴冷卻反應混合物，然后使之升溫至室溫。兩天后，將反應混合物冷卻至0℃，并加入乙醛(26mL，465mmol)以終止過量試劑反應。在室溫下攪拌2小時后，將反應混合物置于真空下，并首先在0℃下攪拌1小時，然后在65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，并在氮氣氛下加入乙醚(300mL)。在0℃下滴加乙醇胺(30mL，465mmol)，并將所得反應混合物于冰箱中儲存過夜。過濾除去所得沉淀，并用冷乙醚洗滌。在真空下濃縮合并的濾液。在2.5L硅膠柱上進行快速色譜法純化粗產物，用在己烷中的10-25％乙酸乙酯作為洗脫劑，以定量收率得到27g(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔，式(BB)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，2H)。根據它的3，5-二硝基苯甲酰基酯的手性HPLC測定此物質為大約64％ee(見以下)。
E.在-5℃至0℃下往(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(估計490mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中加入3，5-二硝基苯甲酰氯(125g，539mmol)，然后緩慢加入三乙胺(10.8mL，77mmol)和催化量的二甲氨基吡啶(DMAP)(20mg)。將混合物于室溫下攪拌40分鐘后，小心地使反應混合物在二氯甲烷和NaHCO3水溶液之間分配。用二氯甲烷萃取水層，用水和鹽水洗滌合并的有機層，并用Na2SO4干燥。通過硅膠濾墊用二氯甲烷過濾溶液，得到粗產物，為一種茶色固體。用甲醇∶乙酸的99∶1混合物(5L)進行快速重結晶，得到101g對映異構體富集的產物，(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-(3′，5′-二硝基苯甲酰基)氧基-1-丁炔，式(BBa)的化合物，為絨毛狀白色針。通過使用Diacel Chiralpak AD(4.6×250mm，60％2-丙醇/己烷，1mL/min)，分離(R)(11.5min)和(S)(19.3min)對映異構體的分析HPLC測定此物質具有大于98％ee；1H NMR(CDCl3)δ2.65(s，1H)，4.40(m，2H)，6.05(m，1H)，6.90(m，2H)，7.0(t，2H)，9.15(s，2H)，9.25(s，IH)ppm。
F.往(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-(3′，5′-二硝基苯甲酰基)氧基-1-丁炔(10.35g，98％ee，27.6mmol)在THF(115mL)中的溶液中加入甲醇(115mL)和K2CO3(0.58g)。攪拌3.5小時后，用乙酸(2mL)終止反應混合物反應。蒸發溶劑，過濾所得漿，并用乙醚洗滌固體。濃縮濾液，并重復過濾/乙醚洗滌順序。濃縮得到4.02g(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(98％ee)，式(BB)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，2H)。
G.在室溫下攪拌(3S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(2.5g，14mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(2.74g，15.4mmol)和AgNO3(0.12g，0.7mmol)在丙酮(70mL)中的混合物。淺色溶液在30分鐘后變渾濁。在真空下濃縮混合物，用1∶4乙酸乙酯∶己烷將所得殘余物洗脫通過硅膠短柱(1×5cm)過濾，得到(3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔，式(CC)的化合物，為一種含有一些乙酸乙酯的淺黃色油，4.75g(定量)；1H NMR(CDCl3)δ3.95-4.15(m，2H)，4.75(m，1H)，6.86(m，2H)，6.97(m，2H)ppm。
H.將AlCl3(2.79g，21mmol)分部分加到氫化鋰鋁(LAH)(1.06g，28mmol)和乙醚(70mL)的混合物中。小心地加入(3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁炔(14mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。觀察到伴隨氣體釋放的劇烈反應。用水浴將混合物加熱回流30分鐘。然后將反應混合物冷卻至0℃，并用2.8mL水(緩慢，劇烈反應)、2.8mL 15％NaOH和最后8.4mL水處理。然后將所得懸浮液攪拌10分鐘，過濾，并用THF和乙醚洗滌固體。將溶液于真空下濃縮，得到2.94g(兩步81％收率)的(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯，式(DD)的化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.41(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.50(m，1H)，6.31(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6.83(m，2H)，6.97(t，2H)ppm。
I.以類似的方式，可以制備其它式(DD)的化合物制備7式(EE)的化合物A.在火焰干燥的燒瓶中，通過鼓入氬氣45分鐘而小心地將(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯(0.84g，3mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.13g，0.2mmol)和在THF(50mL)中的碘化銅(1)(60mg，0.3mmol)和二乙胺(5mL，48mmol)的溶液去氧。攪拌反應物，同時加入已通過鼓入氬氣45分鐘而去氧的2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，(0.9g，3.2mmol)在THF(50mL)中的溶液。大約4小時后，反應完成。用己烷稀釋反應混合物，過濾通過硅膠濾墊，并用乙醚洗滌硅膠。將合并的濾液濃縮，得到一種油。使用在己烷中的20-75％乙醚梯度進行色譜純化，得到1.1g 2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E，6Z，8S，)-8-羥基-9-(4-氟苯氧基)-1，3，6-壬三烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，式(EE)的化合物，為一種油；1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.5(s，3H)，3.52(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(m，2H)，4.13(m，2H)，4.44(m，1H)，5.74(m，1H)，5.76(m，2H)，6.05(m，1H)，6.17(m，1H)，6.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.88(m，4H)ppm。
B.以類似的方式，可以制備其它式(EE)的化合物。
制備8式(GG)的化合物A.在氮氣氛下攪拌硫酸銅(175g，1.09mol，2eq)和鼠李糖水合物(100g，0.55mol)在新鮮蒸餾的環己酮(330g)中的漿，同時立即加入濃硫酸(1.5mL)。使反應混合物內部升溫至大約29℃。將反應混合物攪拌過夜。反應通過TLC(乙酸乙酯)分析并發生完全。用硅藻土濾墊過濾反應混合物，并用乙酸乙酯洗滌固體。用大約1.5mL濃氫氧化銨處理濾液至pH 7，并通過過濾除去所得固體。在減壓下濃縮濾液，得到無色油。將殘余物溶于乙醚，用己烷處理，并靜置過夜。通過過濾分離所得固體，并干燥，得到92.3g(0.31mol，57％)的(2R，3R)-3-(1，2-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2-甲醛，為一種灰白色固體[α]D＝+0.457(10.485mg/cc MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ1.34(d，3H)，1.40(m，2H)，1.6(m，8H)，2.78(d，1H)，3.0(s，1H)，3.9(m，1H)，4.07(m，1H)，4.6(d，1H)，4.9(m，1H)，5.4(s，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(GG)的化合物。
制備9式(HH)的化合物A.在冰浴中冷卻硼氫化鈉(34.2g，0.9mol)在甲醇(400mL)中的漿，并用溶于200mL甲醇的(2R，3R)-3-(1，2-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2-甲醛(92g，0.27mol)處理。將反應混合物攪拌大約4小時。完成反應，加入乙酸以消耗過量的硼氫化物并調節pH至大約6(大約120mL)。將反應混合物濃縮并溶于乙酸乙酯。過濾除去所得固體。干燥合并的濾液，并濃縮，得到微黃色粘性油。將殘余物溶于乙醚，并用己烷處理以沉淀產物。過濾分離固體，并干燥，得到81.2g(2R，3S)α2-(1-羥基乙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2，3-二甲醇，為一種灰白色固體[α]D＝+5.494(10.119mg/ccMeOH)；1H NMR(CD3OD)δ1.28(d，3H)，1.43(m，2H)，1.7(m，8H)，3.42(dd，1H)，3.7(m，3H)，4.25(m，1H)，4.42(dd，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(HH)的化合物。
制備10式(JJ)的化合物A.用機械攪拌器攪拌(2R，3S)α2-(1-羥基乙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2，3-二甲醇(81g，0.32mol)和溴乙酸叔丁酯(77g，0.39mol，1.2eq)在1L甲苯中的混合物，同時加入80mL在水中的氫氧化鈉(25wt％)。加入相轉移催化劑四丁基硫酸銨(7.8g，23mmol，0.07eq)，將反應混合物攪拌過夜，并用TLC監測。用乙酸乙酯和飽和磷酸一鉀水溶液稀釋反應混合物。干燥合并的有機層，并濃縮，得到一種澄清的油。在1Kg硅膠上使用在己烷中的20％乙醚、在己烷中的50％乙醚和乙醚的分步梯度進行色譜處理，得到34g純產物和38g雜質餾分。實用在己烷中的乙醚梯度色譜處理混合餾分，得到純餾分，將其與先前的餾分合并，得到50.8g(44％)1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)3-(1，3-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸，為一種油[α]D＝+8.587(10.301mg/cc MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，3H)，1.35(m，2H)，1.47(s，9H)，1.6(m，8H)，3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，3.95(m，2H)，4.32(m，1H)，4.4(m，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(JJ)的化合物。
制備11式(KK)的化合物A.用高碘酸鹽(50g，235mmol，1.7eq)在水(1.2L)中的溶液處理1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)3-(1，3-二羥基丙基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(50g，138mmol)在丙酮(350mL)中的溶液。在氮氣氛下劇烈攪拌反應混合物，并用TLC監測。大約4小時后，通過TLC分析反應完全。在減壓和不加熱情況下除去丙酮。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取反應混合物。將合并的有機層干燥并在減壓和不加熱情況下濃縮，得到40g 1，1-二甲基乙基[[(2S，3S)3-甲酰基-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯，為一種澄清的油[α]D＝-1.142(10.147mg/cc，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，2H)，1.42(s，9H)，1.61(m，8H)，1.73(m，2H)，3.52(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.88(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.52(m，1H)，9.62(s，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(KK)的化合物。
制備12式(LL)的化合物A.氮氣氛下攪拌5-三甲基甲硅烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基鏻溴化物，式(Q)的化合物，(67.1g，0.14mol)在THF(875mL)中的漿，在干冰乙腈浴(-30℃內部)中冷卻，并通過滴加正丁基鋰溶液(66.5mL，0.133mol，2M，在己烷中)處理。用冰浴代替干冰浴，并將反應物攪拌大約15分鐘，直至得到均一、紅色混合物。將干冰浴放回，并將反應混合物冷卻至-30℃。用1，1-二甲基乙基[[(2S，3S)3-甲酰基-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(40，0.127mol)在125mL THF中的溶液處理反應混合物。在干冰浴下將反應混合物攪拌1小時。當內部溫度在大約-30℃時，用飽和磷酸鉀(pH＝5)稀釋反應混合物。用乙醚(3X)洗滌水層。用水和鹽水洗滌合并的有機層，干燥，用硅膠處理，并濃縮。用己烷和乙酸乙酯的大約3∶1混合物稀釋殘余物以沉淀雜質。將所得漿過濾，并用所述己烷/乙酸乙酯混合物洗滌固體。濃縮濾液。用乙醚和己烷(1∶1)的混合物重復此過程，并用硅膠處理，得到50.29g 1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯，為一種油。產物的質子NMR分析表明為E，Z-和E，E-異構體的2∶1混合物。可以從混合物中提取Z，E異構體的數據1H NMR(CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4.34(m，1H)，5.02(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.6(d，1H)，6.16(dd，1H)，6.82(dd，1H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(KK)的化合物。
實施例1式(IIa)的化合物A.用1mL 1N鹽酸處理2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E，6Z，8S，)-8-羥基-9-(4-氟苯氧基)-1，3，6-壬三烯-5-炔基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸，甲酯，(1.1g，1.8mmol)在甲醇(25mL)中的溶液，并將反應物攪拌2天。將反應物的pH調節至中性。用制備反相半制備柱，采用在水中的乙腈梯度進行純化，得到1.1g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，為一種油；1H NMR(CDCl3)δ3.67(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(m，1H)，3.95(m，1H)，4.13(m，2H)，4.37(m，1H)，4.58(m，1H)，5.73(dd，1H)，5.86(dd，1H)，6.04(dt，1H)，6.17(m，1H)，6.40(m，1H)，6.58(m，1H)，6.9(m，4H)ppm。
B.以類似的方式制備以下式(IIa)的化合物(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯。
C.用1N NaOH(aq)(4mL，4mmol)溶液處理(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，(0.4g，0.95mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，振蕩并使其靜置3小時。然后用飽和一磷酸鉀處理反應混合物，并將其傾至HP20柱上。用在水中的甲醇梯度洗脫，得到0.35g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，其在靜置時凝固；1H NMR(CD3OD)δ3.63(m，2H)，3.667(m，1H)，3.91(m，2H)，4.113(s，2H)，4.150，(t，1H)，4.498，(m，1H)，5.762(dd，1H)，5.953(dd，1H)，6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)，6.596(dd，1H)，6.928(m，2H)，6.988(m，2H)ppm。
D.以類似的方式制備以下式(IIa)的化合物(5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
E.以與上述類似的方式制備以下式(II)的化合物(2E，5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基十六碳-2，7，9，13-四烯-11-炔酸；(2E，5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基十六碳-2，7，9，13-四烯-11-炔酸，甲酯；(5R，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5R，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酰胺；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-N，N-二甲基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酰胺；(7S，8R，9E，11E，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜十八碳-9，11，15-三烯-13-炔酸；(7S，8R，9E，11E，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜十八碳-9，11，15-三烯-13-炔酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-硫雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氮雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-(甲基氨基)-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；和(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-氨基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸。
F.用適宜的酰化劑如光氣，在酸性條件下處理以上制備的式(IIa)的化合物，得到以下化合物[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]乙酸；[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-1，3-氧硫雜戊環-5-基]甲氧基]乙酸([[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-fluorophenoxy)-9-hydroxy-1，3，7-decatrien-5-ynyl]-2-oxo-1，3-oxathiolan-5-yl]methoxy]acetic acid)；和[[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲氧基]乙酸。
實施例2式(IIb)的化合物
A.攪拌(1Z，3S)-1-溴-4-(4-氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯(16.6g，63mmol)、固體四三苯基膦Pd(0)(3.67g，3mmol)和碘化Cu(I)(1.2g，6.3mmol)在二乙胺(50mL)和THF(800mL)中的溶液，并通過鼓入氬氣通過混合物90分鐘而去氧。繼續加入氬氣，同時經大約3小時滴加1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1Z，3E)-6-(三甲基甲硅烷基)-1，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(23g，63mmol)在200mL THF中的類似去氧的溶液(鼓入氬氣)。通過TLC分析監測反應。再過大約2小時后，TLC分析反應完全。用己烷(大約400mL)稀釋反應混合物，用硅膠(大約40g)處理并過濾。用乙醚和己烷的1∶1溶液洗滌固體。將濾液濃縮，得到36.8g油。將殘余物溶于乙醚，用己烷處理，并靜置經過周末。過濾通過硅膠濾墊而除去高度著色的物質，并用乙醚洗滌產物。將目標餾分濃縮，得到一種油。通過在1Kg硅膠上使用在己烷中的15-50％乙醚梯度進行色譜純化，得到16.9g 1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1E，3E，7E，9S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯，為一種油[α]D＝-21.174(10.165mg/cc，在MeOH中)；1H NMR(CDCl3)δ1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，2.42(s，1H)，3.5(d，2H)，3.96(m，4H)，4.38(q，1H)，4.58(m，1H)，4.66(t，1H)，5.72(m，1H)，5.78(dd，1H)，6.03(m，1H)，6.16(dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.88(m，4H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(IIb)的化合物。
實施例3式(IIc)和式(IId)的化合物A.用乙酸乙酯(50mL)稀釋1，1-二甲基乙基[[(2S，3R)-3-[(1E，3E，7E，9S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基-1，3，7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-2-基]甲氧基]乙酸酯(1g，2.8mmol)在乙酸(50mL)中的溶液，并在55℃油浴中放置20小時。TLC分析表明反應完全。通過在高度真空下蒸餾而除去乙酸和乙酸乙酯。用水稀釋殘余物，并用乙酸乙酯(3x)萃取。用水、飽和碳酸鈉水溶液、水和鹽水溶液洗滌合并的有機層，干燥并濃縮，得到0.9g油。在HP-20柱上使用在水中的甲醇梯度進行色譜處理，得到(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，叔丁酯(式(IIc)的化合物)。用1N氫氧化鈉溶液(2mL)處理合并的餾分并濃縮。大約1小時后用TLC檢測反應完全，并將其置于HP20柱上。使用在水中的甲醇梯度進行色譜處理，得到0.3g(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸；其在靜置時凝固；1H NMR(CD3OD)δ3.63(m，2H)，3.667(m，1H)，3.91(m，2H)，4.113(s，2H)，4.150，(t，1H)，4.498，(m，1H)，5.762(dd，1H)，5.953(dd，1H)，6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)，6.596(dd，1H)，6.928(m，2H)，6.988(m，2H)ppm。
B.以類似的方式制備其它式(IIc)和式(IId)的化合物。
實施例4式(I)的化合物A.由10g鋅制備活化的鋅，并使用Helv.Chim.Acta(1987)，Vol.70，p.1025)中所述的方法完成還原。將(5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7，9，13-三烯-11-炔酸，甲酯，(0.8g，1.2mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加到活化的鋅在1∶1甲醇∶水(45mL)中的漿中。在氮氣氛下將燒瓶劇烈攪拌24-60小時。將混合物過濾通過Celite 545濾墊，并用甲醇(3×25mL)沖洗。用反相半制備柱，使用乙腈和水的梯度進行色譜法純化，得到55mg(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯，為一種油；1H-NMR(400mHz，甲醇-d4)δ3.62(m，2H)，3.75(s，3H)，3.93(m，2H)，4.13(m，3H)，4.58(m，1H)，5.85(m，2H)，6.14(m，2H)，6.36(m，2H)，6.77(m，1H)，6.96(m，5H)ppm。
B.以類似的方式，可以制備其它式(I)的化合物。
C.用1N NaOH(aq)(25μL，25μmol)溶液處理(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯，(25mg，59nMol)在甲醇(6mL)中的溶液，振蕩并靜置。反應完成后，用飽和一磷酸鉀處理反應物。在HP20柱上用甲醇水溶液梯度洗脫進行色譜純化，得到10mg(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；1H NMR(CD3OD)δ3.6(m，3H)，3.88(m，4H)，4.18(m，1H)，4.52(m，1H)，5.84(m，2H)，6.03(m，2H)，6.34(m，2H)，6.74(m，1H)，6.95(m，5H)ppm。
D.以與上述類似的方式制備以下式(I)的化合物(2E，5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基己-2，7，9，11，13-十戊烯酸((2E，5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-fluorophenoxy)-5，6，15-trihydroxyhexa-2，7，9，11，13-decapentaenoic acid)；(2E，5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基己-2，7，9，11，13-十戊烯酸，甲酯；(5R，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5R，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酰胺；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-N，N-二甲基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酰胺；(7S，8R，9E，11E，13Z，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜-9，11，13，15-十八碳四烯酸；(7S，8R，9E，11E，13Z，15E，17S)-18-(4-氟苯氧基)-7，8，17-三羥基-5-氧雜-9，11，13，15-十八碳四烯酸，甲酯；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-硫雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；
(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，6，15-三羥基-3-氮雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-(甲氨基)-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸；和(5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)-16-(4-氟苯氧基)-5，15-二羥基-6-氨基-3-氧雜-7，9，11，13-十六碳四烯酸。
實施例5此實施例例示用于口服給藥的含本發明化合物的代表性藥物組合物的制備，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽A.成分％wt./wt本發明化合物 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸鎂 0.5％將以上成分混合并分散在硬殼明膠膠囊中，每個膠囊含100mg，一個膠囊大約為每日的總劑量。
B.成分％wt./wt本發明化合物 20.0％硬脂酸鎂 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％將除了硬脂酸鎂以外的以上成分合并，并用水作為制粒液體進行制粒。然后將配方干燥，與硬脂酸鎂混合，并用適宜的制片機制成片劑。
C.成分本發明化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g聚山梨醇酯80 1.0g水 足量至100mL將本發明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。然后在攪拌下加入足量的水，得到100mL溶液，將其過濾并裝瓶。
D.成分 ％wt./wt。
本發明化合物 20.0％花生油78.0％司盤60 2.0％將以上成分熔化，混合并填充到軟彈性膠囊中。
E.成分 ％wt./wt.
本發明化合物 1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％0.9％鹽水 足量至100mL將本發明化合物溶于纖維素/鹽水溶液，過濾并裝瓶備用。
實施例6此實施例例示用于腸胃外給藥的含本發明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽
成分本發明化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g聚山梨醇酯80 1.0g0.9％鹽水溶液足量至100mL將本發明化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80。然后在攪拌下加入足量的0.9％鹽水溶液，得到100mL I.V.溶液，用0.2m膜濾器將其過濾，并在無菌條件下包裝。
實施例7此實施例例示栓劑形式的含本發明化合物的代表性藥物組合物的制備，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽成分 ％wt./wt.
本發明化合物 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％將各成分在蒸汽浴上一起熔化并混合，傾入含2.5g總重的模中。
實施例8此實施例例示用于吹入的含本發明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽成分 ％wt./wt.
微粉化的本發明化合物 1.0％微粉化乳糖99.0％將各成分研磨，混合并包裝在配備定量泵的吹入器中。
實施例9此實施例例示噴霧形式的含本發明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽成分 ％wt./wt.
本發明化合物 0.005％水89.995％乙醇 10.000％將本發明化合物溶于乙醇并與水混合。然后將配方包裝在配備定量泵的噴霧器中。
實施例10此實施例例示氣霧劑形式的含本發明化合物的代表性藥物配方的制備，所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物；或者為其環糊精包合物，或者為其藥學可接受的鹽成分％wt./wt.
本發明化合物0.10％拋射劑11/12 98.90％油酸1.00％將本發明化合物分散在油酸和拋射劑中。然后將所得混合物傾入配備計量閥的氣霧劑容器中。
實施例11(體外試驗)經上皮和經內皮遷移試驗人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)培養物根據Serhan，C.N.等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14509-14615所公開的方法培養人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)。具體而言，將HUVEC用于通道1和2，通過膠原酶消化(0.1％膠原酶，CLS3；Worthington Biochem.Corp.，Freehold，New Jersey)進行分離，并在明膠涂布(1％)的組織培養平板(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)上，在補充15％小牛血清(BCS)(Hyclone Laboratories，Logan，Utah)、15％NU-血清(Collaborative Research Inc.，Lexington，Massachusetts)、50μg/mL內皮促分裂原(Biomedical Technologies Inc.，Stoughton，Massachusetts)、8單位/mL肝素、50單位/mL青霉素和50μg/mL鏈霉素的RPMI 1640細胞培養基(BioWhittaker Inc.，Walkersville，Maryland)中進行增殖。為進行遷移試驗，在表面積為0.33cm2的明膠涂布(1％)的聚碳酸酯滲透載體(插入物)(CostarInc.，Cambridge，MA)上接種HUVEC并使其生長至匯合。
上皮細胞培養物使T84細胞在補充15mM HEPES緩沖劑(pH 7.5)、14mM NaHCO3、40μg/mL青霉素、8μg/mL氨芐西林、90μg/mL鏈霉素和5％新生小牛血清(Dharmasathaphorn等，1990)的Dulbecco改良的Eagle培養基和HamsF-12培養基的1∶1混合物中生長。為進行頂區至底側區遷移實驗，使T84單層在如Parkos，C.A.等，J.Clin.Invest.(1991)，Vol.88，pp.1605-1612所述的表面積為0.33cm2的膠原涂布的聚碳酸酯滲透載體(插入物)(Costar Inc.，Cambridge，MA)上生長。為進行生理學指導的、底側區至頂區嗜中性白細胞遷移實驗，將T84細胞鋪于Parkos，C.A.等人所述的已輕微涂布鼠尾膠原的0.33cm2聚碳酸酯濾器的下側面。這允許反轉的單層生長，從而允許嗜中性白細胞通過重力沉降在緊鄰的上皮下隔室內。
試驗從正常人志愿者中分離人多形核白細胞(PMN)，并將其以5×107細胞/mL的濃度懸浮在不含Ca2+和Mg2+、含10mM Hepes，pH 7.4的改良的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(Sigma)中。在加入PMN之前，用HBSS充分清洗T84上皮或HUVEC內皮細胞單層以除去殘余血清組分。使PMN與濃度范圍為10-11至10-7M的本發明化合物在25℃下預接觸15分鐘。在將化學引誘劑(10nM fMLP)加到相反(下部)隔室之后，在上部隔室內通過將PMN(40μl)加到HBSS(含有Ca2+和Mg2+，160μl)而進行遷移試驗。在加入單層中之前未在不存在本發明化合物下清洗PMN。在時間0時加入PMN(1×106)。使遷移進行60分鐘。所有的實驗均在37℃的環境下進行以確保內皮/上皮單層、溶液、塑料器皿等保持在均一的37℃溫度下。通過分析PMN嗜天青顆粒標記綠過氧物酶(MPO)對遷移進行定量。在每次遷移試驗之后，從單層表面充分清洗未粘附的PMN，并將由標準曲線估計的PMN細胞當量(PMN CE)評價為已穿過單層的PMN的數目(即穿過單層進入容器浴)。
本發明的化合物在此試驗中測試時表現出抑制PMN遷移通過上皮細胞和血管內皮細胞極化單層的能力，它們是宿主防御和炎癥的兩個重要的免疫事件部位。
實施例12(體外試驗)趨化性試驗在新鮮制備的從健康志愿者捐贈的全血中獲得的嗜中性白細胞(PMN)上進行趨化性實驗。將血液防止凝血(肝素)，低速離心并通過抽吸移出富含血小板的血漿。將剩余的血液與等體積的沒有Ca+2/Mg+2，pH 7.4(PBS-/-)的磷酸鹽緩沖鹽水混合，并加入等體積的在PBS-/-中的3％右旋糖酐，混合樣品并使其沉降。將富含白細胞的上層(～25mL)應用于15mLFicoll-Hypaque襯墊，并在400g和18-22℃下離心30分鐘。抽吸上層，并使PMN細胞丸粒發生低滲紅細胞溶解。將PMN洗滌兩次，并以1×107細胞/mL懸浮在離心管內的無Ca+2/Mg+2pH 7.4(HBSS-/-)的Hank平衡鹽溶液中。加入2.5μM鈣黃綠素-AM(Molecular Probes cat#C3100)，并將細胞于室溫下培養25分鐘，然后在37℃培養箱中放置5分鐘。然后將細胞離心，并用HBSS-/-洗滌兩次以除去殘余的鈣黃綠素-AM。最后用HBSS-/-+10mM HEPES，pH 7.4將嗜中性白細胞以2×107/mL再懸浮。
用特制的96孔板進行趨化性試驗。將3μm濾器結合到金屬框中，并用環繞每孔的疏水面具進行選擇性涂布。此疏水面具允許將細胞直接加到濾器的頂側。將嗜中性白細胞(15μL，1.5×105細胞/孔)加到ChemoTx平板(Cat#101-3)頂部。為進行抑制研究，將PMN與本發明化合物一起預培養15分鐘。在將PMN加到頂部隔室之前，將30μL化學引誘劑(10nM fMLP或10nM LTB4或F-12培養基(不含酚紅)加到下部隔室中，然后將濾器墊折至適當位置，并將PMN加到具有8通道移液管管理器的濾器中。將試驗平板在5％CO2+95％空氣和37℃條件下培養90分鐘。培養后，移出濾器墊，并用Victor II平板讀數器(485nm-激發/535nm發射)對平板讀數。測定已遷移通過濾器進入下部隔室的熒光標記細胞。
本發明的化合物在此試驗中測試時表現出抑制人嗜中性白細胞趨化性的能力。
實施例13(體內試驗)小鼠酵母聚糖誘導的腹膜炎模型以下試驗用于評價本發明的化合物抑制以細胞滲透進入局部區域為特征的炎癥的能力。
通過靜脈內、腹膜內、皮下或胃內遞送將在0.1％乙醇/PBS賦形劑中的本發明化合物給予購自Charles River Laboratories的6-8周齡FVB小鼠(平均21g)。為進行胃內研究，用動物喂食針遞送200μL的各種化合物濃度。大約45分鐘后，將1mL(1mg/mL)酵母聚糖A注射至腹膜中。在腹膜內注射2.5小時后，用過量劑量的異氟烷使小鼠安樂死，并收集5mL含鈣和鎂的PBS的腹腔灌洗液。通過光學顯微鏡對白細胞總數進行計數，并計算相對于賦形劑對照的抑制百分率。為得到對嗜中性白細胞、嗜曙紅細胞、單核細胞和淋巴細胞的不同抑制作用，將～250,000個細胞轉移到載玻片上，并用0.4％Wright Giemsa染料染色，通過在顯微鏡(x40)下進行計數來作區分，并計算相對于賦形劑對照的抑制百分率。
本發明的化合物在此試驗中測試時表現出抑制炎性細胞(即嗜中性白細胞、單核細胞和淋巴細胞)遷移進入腹膜的能力。因此，表明本發明的化合物用于在體內模型中治療炎性疾病。
實施例14(體內試驗)以下試驗可以與Campbell，E.M.等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，p.7047-7053所述的試驗類似的方式進行。
該試驗利用以在弗氏不完全佐劑中的可溶蟑螂抗原腹膜內敏化的CBA/J小鼠。該試驗在每組/時間點使用6-8只動物，包括一組對照。14天后，再次通過鼻內給予可溶蟑螂抗原，隨后在3-5天后通過氣管內注射蟑螂抗原來敏化小鼠。可以在首次后(post-primary)48小時對小鼠進行第二次氣管內攻擊。在最后的攻擊之前，過敏的動物接受3個劑量之一的本發明化合物。在攻擊后8和24小時，檢查小鼠的氣道高反應性，并在支氣管肺泡灌洗(BAL)和組織部分監測白細胞亞組的累積。在氣道內和氣道周圍發現相當量的炎癥，包括嗜曙紅細胞時進行第二次攻擊。此方案代表慢性哮喘中發生的情況。此慢性階段反應更為嚴重，并具有明顯更高水平的白細胞浸潤和嗜曙紅細胞數目和活化的協同增加。這種炎癥依賴于TH2型免疫反應。此分析允許鑒定本發明化合物是否可以減輕該反應，即白細胞遷移和臨床相關的氣道生理。
除了以上分析之外，可以用多種從研究中收集的樣品，包括BAL液和肺組織進行進一步分析以確定本發明化合物減輕該反應的方式。具體而言，可以分析BAL液和肺組織勻漿中的細胞因子(IL-4、IL-5、IL10、IL-13、IL-18、TNF、IFN等)水平以及組胺和嗜曙紅細胞過氧化物酶水平(參見Wu，W.等，Journal of Clinical Investigation(2000)，Vol.105，pp.1455-1463)。
動物從The Jackson Laboratory，(Bar Harbor，ME)或Charles River BreedingLaboratories(Wilmington，MA)購進雌性C57/BL6小鼠，并保持在標準的無病原體條件下。除非另外指出，所有材料均購自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)。
氣道反應的敏化和誘導在第0天用在IFA中的10μg蟑螂變應原(Bayer)使正常C57/BL6小鼠免疫。為了將反應局限于肺，在第14天鼻內給予小鼠在10μL稀釋液中的10μg蟑螂變應原。根據組織學檢查，此最初的鼻內變應原幾乎不誘導細胞滲透進入小鼠的肺。然后在6天后(下文稱為首次攻擊反應)氣管內給予小鼠在50μL無菌PBS中的10μg蟑螂變應原或單獨的PBS(賦形劑)進行攻擊。對賦形劑對照和蟑螂變應原攻擊的小鼠的白細胞募集程度進行組織學檢查。僅蟑螂過敏原攻擊的小鼠表現出顯著的炎性反應，包括單核細胞和嗜曙紅細胞浸潤。給一些小鼠第二次氣管內注射蟑螂變應原(10μg，在50μL中)或稀釋液對照，然后分析(第二再攻擊反應)。在單獨的研究中，通過在每次變應原攻擊前1小時給予敏化小鼠腹膜內劑量的抗體(0.5mL，106/mL滴定量)來評價MIP-1α和抗鼠嗜酸細胞活化趨化因子多克隆抗體對蟑螂變應原誘導的反應的作用。正常兔血清(NRS)用作對照。先前已表明多克隆抗體在體內阻斷鼠嗜曙紅細胞的趨化性。
氣道機能亢進的測定使用先前在Lukacs，N.W.等，J.Immunol.(1992)，Vol.13，pp.501中所述的特別為低潮氣量設計的Buxco小鼠體積描記器(Buxco)測定氣道機能亢進。簡言之，用戊巴比妥鈉麻醉待測試的小鼠，并通過具有18-規格金屬管的氣管插管進行培養。然后用Harvard泵通風器(潮氣量＝0.4mL，頻率＝120次呼吸/分鐘，正末端補償壓2.5-3.0cm H2O)給小鼠通風，并在尾靜脈內插入27-規格針以注射醋甲膽堿攻擊。密閉體積描記器并通過計算機監測讀數。由于盒是封閉的系統，肺體積的變化表現為盒壓力(P盒)的變化，通過差動式換能器測定這種壓力變化。系統用遞送已知2mL體積的注射器校準。第二換能器用于測定在氣管開口處的壓力擺動(Paw)，此壓力擺動參照體盒(即胸膜壓力，并提供跨肺壓的量度(Ptp＝Paw-P盒)。在20cmH2O的恒定壓力下校準氣管換能器。由Buxco軟件，通過在體積曲線上的二個時間點將壓力的變化(Ptp)除以流量(F)的變化來計算阻力(δPtp/δF；單位＝cm H2O/mL/s)，所述計算以吸氣體積的百分率為基礎。一旦小鼠鉤住盒，則在獲取讀數之前對其通風5分鐘。一旦基線水平穩定并獲得最初讀數，則通過尾靜脈插入的導管給予醋甲膽堿攻擊。在確定劑量-反應曲線(0.001至0.5mg)之后，選擇最佳劑量(0.1mg醋甲膽堿)用于此研究全部剩余實驗部分。在醋甲膽堿攻擊之后，監測反應并將最大氣道阻力記錄為氣道機能亢進的測定值。
本發明的化合物在以上試驗中測試時表現出降低哮喘動物模型的氣道阻力的能力。
雖然已參照特定的實施方案描述了本發明，但本領域技術人員應該理解可以在不背離本發明的真實精神和范圍的情況下完成多種修改，并可以取代等同物。此外，可以完成多種改型來使特定的情況、材料、物質組成、處理、處理步驟適應本發明的目的、精神和范圍。所有這些改型意在包括于所附權利要求的范圍內。
權利要求
1.下式的化合物 其中，R7a為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或者亞環烷基；且R14和R14a各自獨立地為氫或烷基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物或立體異構體的外消旋混合物。
2.權利要求1的化合物，其中R14為甲基且R14a為氫。
3.權利要求2的化合物，其中R10為亞甲基且R7a為烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R7a為甲基或叔丁基。
5.下式的化合物 其中，R7a為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或者亞環烷基；且R14和R14a各自獨立地為氫或烷基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物或立體異構體的外消旋混合物。
6.權利要求5的化合物，其中R14為甲基且R14a為氫。
7.權利要求6的化合物，其中R10為亞甲基且R7a為烷基。
8.權利要求7的化合物，其中R7a為甲基或叔丁基。
9.下式(1)或(2)的化合物 其中，XX為氫或適宜的保護基；R7a為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或者亞環烷基；且每個R14和R14a獨立地為氫或烷基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物或立體異構體的外消旋混合物。
10.權利要求9的化合物，其中R14為甲基且R14a為氫。
11.權利要求10的化合物，其中R10為亞甲基且R7a為烷基。
12.權利要求11的化合物，其中R7a為甲基或叔丁基。
13.下式的化合物 其中，R3為鹵素、-OR6、-SR6、-S(O)tR7(其中t為1或2)或-N(R7)R8；R5為(任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的取代基取代的)芳基或(任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的取代基取代的)芳烷基；每個R6獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR14、-C(S)OR14、-C(O)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8；每個R7獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基；R7a為氫、烷基、芳基或芳烷基；每個R8獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR14或(任選被一個或多個選自烷基、-N(R7)2和-C(O)OR7的取代基取代的)環烷基；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或者亞環烷基；且R14和R14a各自獨立地為氫或烷基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物或立體異構體的外消旋混合物。
14.權利要求13的化合物，其中R3為-OR6；R5為(任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基的取代基取代的)芳基；R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；R7a為烷基；R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈；R14為甲基；且R14a為氫。
15.權利要求14的化合物，其中R3為-OH；R5為任選取代的苯基；且R10為亞甲基。
16.權利要求15的化合物，其中R5為4-氟苯基；且R7a為甲基或叔丁基。
17.權利要求16的化合物，其選自2-({(4S，5R)-5-[(1E，3E，7E)-(S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基癸-1，3，7-三烯-5-炔-1-基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基}甲氧基)乙酸甲酯，和2-({(4S，5R)-5-[(1E，3E，7E)-(S)-10-(4-氟苯氧基)-9-羥基癸-1，3，7-三烯-5-炔-1-基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基}甲氧基)乙酸叔丁酯。
18.下式的化合物 其中，R5為(任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的取代基取代的)芳基或(任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和鹵代烷氧基的取代基取代的)芳烷基；R7為烷基、環烷基、芳基或芳烷基；且R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈、直鏈或支鏈亞烯基鏈、直鏈或支鏈亞炔基鏈或者亞環烷基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物或立體異構體的外消旋混合物。
19.權利要求18的化合物，其中R5為(任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素和鹵代烷氧基的取代基取代的)芳基；R7為烷基；且R10為直鏈或支鏈亞烷基鏈。
20.權利要求19的化合物，其中R7為叔丁基且R10為亞甲基。
21.權利要求20的化合物，其中R5為任選取代的苯基。
22.權利要求21的化合物，其為下式的化合物
23.根據權利要求22的化合物，其為2-{[(4E，6E，10E)-(2S，3R，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羥基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔-1-基]氧基}乙酸叔丁酯。
全文摘要
本發明涉及右式的化合物，其中，R
文檔編號C07C323/52GK101054344SQ20071010814
公開日2007年10月17日 申請日期2002年11月5日 優先權日2001年11月6日
發明者約翰·G.·鮑曼, 威廉·J.·吉爾福德, 約翰·F.·帕金森, 維爾納·斯庫巴爾拉, 巴布·蘇布拉曼亞姆 申請人:舍林股份公司