專利名稱：一種新穎的高立體選擇性合成吉西他濱工藝及中間體的制作方法
技術領域：
本發明是屬于抗腫瘤的核苷類抗代謝藥物的化學合成工藝，更具體地說, 是屬于高立體選擇性合成吉西他濱的工藝以及中間體。
吉西他濱是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞 苷的水溶性類似物，對核糖核香酸還原酶是一種一致性的酶作用物的替代物，
這種酶在DNA合成和修復過程中，對所需要的脫氧核苷酸的合成是至關重 要的。
吉西他濱，化學名為2，-脫氧-2，，2，-二氟代胞苷，化學結構為
Hertel等在美國專利US4808614中首次7>開了吉西他濱化合物，同時也 公開了該化合物的合成路線
背景技術：
<formula>formula see original document page 7</formula>
在該反應路線中，只是在合成2,2-二氟代-3-羥基-3-(2,2-二曱基-二氧戊環 -4-基)丙酸曱酯時涉及應用硅膠柱進行分離3-R-羥基產物，隨后的各步反應 都沒有涉及反應的立體化學問題。
ChouTa-Sen在美國專利US5401861以及歐洲專利EP0577303中公開了 另外一種合成路線，首先制備oc-端基為主的2-脫氧-2,2-二氟代-D-核糖呋喃 -3，5-二-0-苯曱酰-曱磺酸酯從而制備|3-端基為主的吉西他濱。反應的特點是 低溫(-78。C)制備了 a-端基為主的甲磺酸酯中間體，然后以3-20倍以上(摩 爾)硅基保護胞嘧啶與其反應從而立體選擇性地合成以P-端基吉西他濱為主 的產物。應當指出的是，在這兩件專利中僅公開了 3、 5位的羥基保護基為笨 曱酰基；此外，制備a-端基為主的曱磺酸酯反應是低溫反應，反應條件比較 苛刻，不利于大規^莫的工業推廣應用。
此外，Lee Jaeheon等在專利國際申請WO2006/009353中公開了如下中 間體的合成路線
<formula>formula see original document page 8</formula>
而且，Lee Jaeheon等在專利國際申請WO2006/011713中公開如下的工 藝路線
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，P,為Bz或BiPhC(O)-, P2為-P(0)(OPh)2。通過以上的反應得到了 a -端基富集的卣代中間體，從而為立體選擇性合成吉西他濱提供了有益的中 間體。但是，經實驗發現在WO2006/009353所述工藝中制備鉀鹽化合物的后 處理時，需快速低溫濃縮干反應液中的有機溶劑，否則產物(鉀鹽)會嚴重 分解而影響純度和收率，這在工業化操作中很難實現。另外，在卣代過程中 需要使用過量的卣化氫，毒性大，對工人勞動保護不利，三廢處理困難，容 易導致環境的污染。
總之，現有技術中關于合成吉西他濱的工藝路線仍然存在上述的不足。 目前，渴望開發一種反應條件溫和、環境污染少、立體選擇性高的合成吉西 他濱的工藝。
發明內容
本發明人在研究吉西他濱合成工藝的過程中，令人驚奇地發現了 一種新 的吉西他濱合成路線，克服了上述現有技術的不足，高立體選擇性、高產率 地獲得吉西他濱及其鹽酸鹽。
本發明的目的是提供了一種高立體選擇性合成吉西他濱的工藝。
本發明的另 一 個目的是提供了合成吉西他濱的中間體。
具體地說，本發明提供一種合成吉西他濱的工藝，其包括如下的反應<formula>formula see original document page 9</formula>
這里，Rl選自Cl-C3的烷基、或不存在(即苯環直接與羰基相連)， 優選地，為不存在或-CH2-、或-CH2CHr;
R2選自氫、Cl-C4烷基、苯基或者取代的苯基；
條件是Gl和G2中至少有一個R2選自苯基或取代苯基；
這里所述取代的苯基是C1-C4烷基、或卣素(氟、氯、溴、碘)取代的
苯基；
G3選自Cl-C4烷烴磺酰基，芳基磺酰基，取代的烷基磺酰基或取代的 芳基磺酰基，優選地，曱磺酰基、乙磺酰基、苯曱磺酰基、對曱苯磺酰基、 對硝基苯磺酰基；
其中，取代基G！和G2各自獨立地為如下結構定義的基團:G4和G5各自獨立地選自Cl-C7三烷基硅基，優選地三甲基硅烷基、異 丙基二曱基硅烷基、曱基二異丙基硅烷基、三異丙基硅烷基或叔丁基二曱基 硅烷基，更優選三甲基硅烷基；叔丁氧羰基、卡氧羰基或芴曱氧羰基(Fmoc); 或者曱酰基、乙酰基、丙酰基、異丙酰基、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基等；
優選地，所述的反應是以a-端基富集的式11化合物與式12化合物進行 反應，得到P -端基富集的式13化合物。
所述的反應，更具體地為，將一定摩爾比于oc-端基富集的式11化合物 的式12化合物溶于有機溶劑中，加熱至40 ~ 300°C，于20小時內滴加預先 溶于有機溶劑的a-端基富集的式11化合物溶液，滴畢保溫反應10分鐘~20 小時得到P -端基富集的式13化合物；
所述的一定摩爾比是指式12化合物相比于式11化合物的，并且該摩爾 比在1 20之間，優選地在1.5 15之間；
所述的a-端基富集的式11化合物指其oc: p比例不低于l: 1;
所述的有機溶劑可選自沸點高于70。C的卣代烴類，苯類，醚類等惰性 溶劑，優選的是1,2-二氯乙烷、曱苯、二曱苯、取代苯、苯曱醚、二苯醚、 或取代二苯醚等的 一種或它們的混合物；
所述的將式12化合物溶于有機溶劑中，加熱至40-25O。C，該溫度優選 在100 150。C，特別優選在110~ 150°C;
所述的于20小時內滴加預先溶于有機溶劑的式11化合物，優選的滴加 時間在4~7小時；
所述的滴畢保溫反應10分鐘 20小時，優選的反應時間為3~6小時。
更具體地說，本發明的實施方案是將2.5摩爾比于式11化合物的式12 化合物溶于二曱苯中，升溫至10(TC，于5小時內滴加預先溶于二曱苯的a-端基富集的式11化合物溶液，滴畢升溫反應3小時得到P -端基富集的式13 化合物；
反應所述的是將IO摩爾比于式11化合物的式12化合物溶于甲苯中，攪 拌升溫至回流，于3小時內滴加預先溶于曱苯的oc-端基富集的式11化合物 溶液，滴畢反應5小時得到|3 -端基富集的式13化合物。
這里，所述的工藝還進一步包括將式13化合物脫保護成式2化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>反應條件可選為在氮氣保護下將式13化合物加入干燥的甲醇氨溶液 中，0。C 65。C條件下攪拌反應1~30小時，減壓濃縮至干，加水溶解并用一 種有機溶劑萃取除去有機雜質，水相濃縮至干可得到式2化合物。
所述的干燥的曱醇氨溶液，其濃度優選為5~16%;
所述的保溫攪拌反應2 ~ 30小時，優選的反應溫度為20 ~ 50°C ，優選的 反應時間為15~20小時；
所述的用 一種有機溶劑萃取除去有機雜質，此有機溶劑選自任一種可溶 解苯甲酸甲酯且與水不互溶的低沸點溶劑，優選的是二氯曱烷、或乙酸乙酯。
這里所述的工藝進一 步包括，式2化合物與鹽酸反應成為鹽酸鹽
<formula>formula see original document page 11</formula>反應條件是將式2化合物加入一種有機溶劑中，-10 ~ 50°C滴加濃鹽酸使 pH至1.5-2.5，低溫養晶10分鐘~8小時，抽濾濾餅用有機溶劑淋洗得吉 西他濱鹽酸鹽； 這里，所述的將式2化合物加入一種有機溶劑中，此有機溶劑選自任一 種難溶解吉西他濱鹽酸鹽的有^L溶劑，優選曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的 一種或它們兩種以上的混合物；
反應所述的低溫養晶10分鐘~ 8小時，低溫指溫度在-10 ~ 25。C ,優選0 ~ 5°C;養晶時間優選2-5小時。
另一方面，本發明提供了下式化合物
這里，Rl選自Cl-C3的烷基、或不存在，優選地，為不存在或-CHr、 或-CH2CHr;
R2選自氫、Cl-C4烷基、苯基或者取代的苯基；
優選地，Gl和G2各自獨立為苯曱酰基、苯乙酰基、聯苯曱酰基、聯苯 乙酰基；
條件是Gl和G2中至少有一個R2選自苯基或取代苯基；
這里所述取代的苯基是C1-C4烷基、或囟素(氟、氯、溴、碘)取代的 苯基.，
G3選自Cl-C4烷烴磺酰基，芳基磺酰基，取代的烷基磺酰基或取代的 芳基磺酰基，優選地，甲磺酰基、苯甲磺酰基、對曱苯磺酰基或對硝基苯磺 酰基。
其中
取代基G！和G2各自獨立地為如下結構定義的基團: 優選的中間體化合物包括
2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-曱磺 酸酯；
2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-乙磺
酸酯；
2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-苯磺 酸酯；
2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-對硝 基磺酸酯；
2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-笨基)苯甲酸酯-l-曱磺酸酯；
la陽2畫脫氧畫2， 2畫二氟-D畫阿拉伯呋喃糖-3， 5國二誦(4-苯基)苯甲酸酯-l-
甲磺酸酯；
1|3-2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-曱磺酸酯；
la-2-脫氧-2， 2-二氟-0-阿拉伯呔喃糖-5-苯甲酸酯-3- (4-苯基)苯甲酸 酯-l一曱磺酸酯；
1 P-2-脫氧-2， 2-二氟-0-阿拉伯呔喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸 酯-l-曱磺酸酯；
2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯吹喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-乙石黃酸酯；
2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-苯曱磺酸酯；
2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯吹喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯甲酸酯-l-
對硝基苯磺酸酯。
此外，本發明提供的中間體還包括a-端基富集的式11化合物混合物，優選地，在該混合物中a: p比例為1: 1以上。
另外，本發明還提供了式11化合物合成方法，其合成路線可以釆用路線
<formula>formula see original document page 14</formula>反應是首先，將式3化合物與酰化劑在縛酸劑的存在下在有機溶劑中反 應制備羥基被保護的式4化合物。酰化劑優選苯曱酰氯、苯乙酰氯、聯苯曱 酰氯及聯苯乙酰氯；縛酸劑優選吡啶、三乙胺及二曱氨基吡啶；
反應是然后，將式4化合物在三氟乙酸和7ja々存在下在乙腈中發生水解反 應生成式5化合物，5化合物通過回流脫水內酯化得到式6化合物；
應制備5，位羥基被保護的式7化合物，并通過乙酸乙酯和正己烷精制得到純 的赤式結構。酰化劑優選苯曱酰氯、苯乙酰氯、聯苯曱酰氯及聯苯乙酰氯； 縛酸劑優選吡啶、三乙胺及二甲氨基吡啶；
反應是最后，將式7化合物在一種還原劑的存在下還原得到式10化合物， 式10化合物與磺酰酰化劑及縛酸劑在有機溶劑中反應得到oc體富集(a : (3 達2 - 2.5:1 )的式11化合物，所述的磺酰化劑選自Cl-C4烷烴磺酰基，芳基 磺酰基，取代的烷基磺酰基和取代的芳基磺酰基，優選地，曱磺酰基、乙基 磺酰基、苯甲磺酰基、對硝基苯磺酰基； 其中Gl、 G2和G3的定義如前所述。
當式11化合物的羥基保護基相同時，可采用如下的路線2來合成:
HO，
H
O
酯化
GiO
OHF
O還原
其中，G1和G2為相同的基團，其為如下結構定義的基團
o
—C—R1~^
R2
這里，Rl選自Cl-C3的烷基、或不存在，優選地，為不存在或-CH2-、 或畫CH2CH2-;
R2選自苯基或者取代的苯基；
這里所述取代的苯基是C1-C4烷基、或卣素(氟、氯、渙、碘)取代的 笨基；
G3選自Cl-C4烷烴磺酰基，芳基磺酰基，取代的烷基磺酰基或取代的 芳基磺酰基，優選地，曱磺酰基、苯甲磺酰基、對曱苯磺酰基、或對硝基苯
應制備羥基被保護的式7化合物，并通過曱苯和正己烷精制得到純的赤式結 構。酰化劑優選苯曱酰氯、苯乙酰氯、聯苯曱酰氯及聯苯乙酰氯；縛酸劑優 選吡咬、三乙胺及二曱氨基吡咬；
反應是將式7化合物在一種還原劑的存在下還原得到式10化合物，式 10化合物與酰化劑及縛酸劑在有機溶劑中反應得到a體富集(a : |3達2 -2.5:1)的式ll化合物。
與現有技術相比，本發明的有益技術效果體現在 1 .本發明減少了合成吉西他濱工藝的步驟
本發明通過適宜的保護基選擇，可以高收率和立體選擇性合成吉西他 濱，克服了現有技術中反應步驟多、立體選擇性差的缺點。
本發明利用新穎的中間體化合物11與保護的胞嘧啶縮合得到P異構體 富集的化合物13，本發明在縮合反應中將式11化合物滴加入保護的胞嘧啶 體系中，保證了保護的胞嘧啶始終處于高濃度狀態下反應，在僅使用2.5mol 當量比的情況下即可使生成的吉西他濱(P: a )比例達3.5: 1,遠遠高于 US5371210中使用3.0mol當量生成異構1.3:1的比例，并與其使用20.0mol 比生成生成異構體4: 1的比例相當。而本發明則大大降低了胞嘧啶的使用 量，優勢明顯。而與WO 2006/071090相比較更是避免了溴化物與保護的胞 嘧啶縮合后再用大量溶劑帶出三曱基溴硅烷的麻煩且更環保。經脫保護成鹽 共5步反應制得鹽酸吉西他濱(總收率35.9%)。產品質量符合USP28及 EP5.6版的要求。
而在WO 2006/011713中通過化合物7用叔丁基氫化鋁鋰還原后與二苯 氧基磷酰氯制備化合物XIV，再溴代成化合物XV，仍然需要15~20mol當 量的保護的胞嘧啶才能使異構比達到(a: P ) 1: 8.8 (89.9%)，再脫保護 成鹽共6步反應制得鹽酸吉西他濱(總收率46.4%)(產品純度99.97%)。 而本發明路線反應步驟短，工業化更便捷，可操作性更高。
2.本發明簡化了后處理，更利于工業化生產
在合成吉西他濱的現有技術中，許多的后處理都是使用了柱層析技術，
不利于工業化生產，導致產品成本的增加，本發明的吉西他濱合成工藝僅通
過簡單的后處理技術如洗滌、重結晶就可以獲得高純度、ee值更高的產物。 3.反應條件更溫和
本發明的吉西他濱合成工藝反應條件，相對于現有技術，更加溫和。在 無需-20。C以下的低溫條件下，就可以得到P端基富集的關鍵中間體，即式 11化合物，為最終高立體選擇性地合成吉西他濱或其鹽酸創造了有利的條 件。
圖l表示的是2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸 酯-l-曱磺酸酯的HPLC檢測結果(oc: P為2. 4: 1)。
圖2表示的是2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-笨曱酸酯-3- (4-苯基)苯 曱酸酯小曱磺酸酯的HPLC檢測結果(a: P為2. 5: 1)。
圖3表示的是D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-1-氧代-5-苯曱酰基-3- (4-苯 基)苯曱酸酯的^-NMR ( 500MHz,CDCl3)圖i普。
圖4表示的是D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-l-氧代-3， 5-二-(4-苯基)苯 曱酸酯的^-NMR ( 500MHz，CDCl3)圖語。
圖5表示的是la-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- ( 4-苯基)苯 曱酸酉旨-l-曱磺酸酯的^-NMR ( 500MHz,CDCl3)圖譜。
圖6表示的是1 oc-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- ( 4-苯基)苯 曱酸西旨-l-曱磺酸酯的13C-NMR(125MHz, CDCl3)圖譜。
圖7表示的是1 a-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-苯甲酸酯-3-(4-苯基) 苯曱酸酯-l-甲磺酸酯的^-NMR ( 500MHz,CDCl3)圖譜。
圖8表示的是la-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3-(4-苯基) 苯甲酸酉旨-l-曱磺酸酯的13C-NMR(125MHz, CDCl3)圖譜。
圖9表示的是1 P-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3-(4-苯基) 苯甲酸酯-l-甲磺酸酯的'H-NMR ( 500MHz，CDCl3)圖譜。
圖10表示的是1 P-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯 基)苯曱酸酯-l-曱磺酸酯的'SC-NMR(125MHz,CDCl3)圖譜。
圖11表示的是1-(2，-脫氧-2，， 2，-二氟-5-苯曱酰-3- (4-苯基)苯曱酸酉旨-D-阿 拉伯呋喃糖-4-氨基嘧啶-2-酮的'H-NMR ( 500MHz,CDCl3)圖譜。
具體實施例方式
對于本領域的技術人員應當理解，下面的實施例只是用于說明本發明是 可以實施,根據現有技術對其進行修改或替代仍然屬于本發明的保護范圍內。
HPLC分析式11化合物、式13化合物均使用PhenomenexLunaC18(4.6 x250mm, 5jum)柱，以乙腈/1%三乙胺(磷酸調pH至7.0 )水溶液(80: 20, v/v)為流動相，流速1.0ml/min。
實施例1
2，2-二氟-3- (4-聯苯羰基)氧代-3- (2， 2-二曱基-[1， 3二氧叉4基)丙 酸酯(化合物4)的制備
N2保護，向四口瓶中加入290.0g4給物3, 2900ml 二氯曱烷溶解后加入吡
啶117.2ml。攪拌10分鐘。約0.5小時分加296.8g聯苯酰氯，過程中溫控20 ~ 25°C。加完畢，室溫攪拌反應6小時。用950mllN鹽酸酸洗，950ml5。/。NaHCO3, 溶液堿洗，950ml飽和NaCl溶液鹽洗。分油相用無水Na2S04干燥，抽濾， 濾液減壓濃縮至干得490. 0g。
(3R/3S=3: 1) 收率98.9%
實施例2
2-脫氧-2, 2-二氟-呋喃糖-l-氧代-3 (-4-苯基)苯甲酸酯(化合物6)的制備
將495雄2，2-二氟-3- (4-聯苯羰基)氧代畫3- (2， 2-二曱基-[1, 3]二氧叉 -4基)丙酸酯(化合物4)投入2500ml乙腈中攪拌溶解后加入14.5ml三氟 乙酸及81ml蒸餾7K攪拌升溫至回流反應3小時，改回流為蒸餾，常壓蒸餾, 每蒸出反應液500ml，補加無水曱苯500ml。控制蒸餾速度500ml/l5分鐘左右。 直至反應液溫度達到IO(TC,反應液減壓濃縮至至干，用乙酸乙酯及正己烷 重結晶得化合物6: 317.5g (3R/3S=3: 1)收率80.0%
實施例3
D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-1-氧代-5-苯曱酰基-3- (4-苯基)苯甲酸酯 (化合物7)的制備
N2保護，室溫下向5L四口瓶中加入200gD-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃 糖-l-氧代-3 (-4-苯基)苯曱酸酯(化合物6) , 2000ml 二氯曱烷溶解后加入 吡啶59.5ml,攪拌10分鐘。室溫下滴加96.0g苯曱酰氯的480ml 二氯曱烷溶 液，滴加完畢，室溫攪拌反應6小時。用950mllN鹽酸酸洗，950ml5。/。NaHCO3, 溶液堿洗，950ml飽和NaCl溶液鹽洗。分油相用無水Na2S04干燥，抽濾， 濾液減壓濃縮至干，從曱苯和正己烷中重結晶除異構，得白色固體化合物7: 170g (3R:3S=50:1) 收率65.0%
!H畫NMR ( 500MHz,CDCl3)(見附圖3 ) : 5 8.23(d,J=8.0 Hz,2H),8.13(d,J=7.3 Hz,2H)， 7.79畫7.35(m,10H), 5.88-5.85(m,lH), 5.12-5.10(m,lH),4.88-4.80(m,2H).
同法制備了以下化合物
D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-1-氧代-5-苯乙酰基-3- (4-苯基)苯曱酸酯
(總收率48.7%; 3R:3S=38:1) D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-1 -氧代-5-苯曱酰基-3-苯乙酸酯
(總收率46.5%; 3R:3S=42:1)
D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-1-氧代-5-苯甲酰基-3- (4-苯基)苯乙酸酯 (總收率43.5%; 3R:3S二35:1) D-赤式-2-脫氧-2, 2-二氟-呋喃糖-1 -氧代-5-苯乙酰基-3-苯曱酸酯 (總收率45.0%; 3R:3S=43:1)
實施例4
1-氧代-2-脫氧-2, 2-二氟-呋喃糖(化合物9)的制備
向四口瓶中加入290g化合物3， MeCN 2700ml，攪拌溶解后加入81ml 蒸餾水，14.5mlCF3COOH,升溫并保持劇烈回流反應3小時。改回流為蒸餾， 常壓蒸餾，每蒸出反應液500ml,補加無水甲苯500ml。控制蒸餾速度500ml/15 分鐘左右。直至反應液溫度達到IO(TC。反應結束減壓濃縮至干得紅棕色油 狀物化合物9:200g收率100.0%
實施例5
D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-l-氧代-3， 5-二-(4-苯基)苯甲酸酯(化合 物7)的制備
N"呆護，將200g化合物9用2000ml 二氯曱烷溶解后加入DMAP 34.8g, 吡啶257.5ml。攪拌10分鐘。約0.5小時分加617.0g聯苯酰氯，過程中溫控 20~25°C。室溫攪拌反應6小時。用1800mllN鹽酸酸洗,1800ml5。/。NaHCO3， 溶液堿洗，1800ml飽和NaCl溶液鹽洗。分油相用無水Na2S04干燥，抽濾， 濾液減壓濃縮至干，從曱苯和正己烷中重結晶得白色固體化合物7: 358g (3R:3S=45:1) 收率57.0%
iH畫畫R ( 500MHz,CDCl3)(見附圖4 ):
5 8.26-7.28(m,18H),5.84-5.83(m,lH),5.09-5.07(m,lH),4.82-4.79(m,2H).
同法制備了以下化合物 D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-l-氧代-3， 5-二- (4-苯基)苯乙酸酯
(總收率:52.0%; 3R:3S=20:1) D-赤式-2-脫氧-2， 2-二氟-呋喃糖-1-氧代-3, 5-二-苯乙酸酯 (總收率55.5%; 3R:3S=46:1)
實施例6
2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-甲磺 酸酯(化合物ll)的制備
NJ呆護下將59.8g三叔丁基氫化鋁鋰加入630ml THF中，冷卻到-18。C , 份加化合物7，保溫攪拌反應2小時。5。C以下慢慢加入2500ml 1NHC1,用 二氯曱烷600mlx3萃取分出有機相用10%碳酸鈉，水洗滌，分出有機相用 無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液減壓濃縮至干。加入二氯曱烷950ml溶解，加 入三乙胺41.7ml降溫到0-5。C下滴曱磺酰氯23.2ml的50ml 二氯曱烷溶液， 保溫攪拌反應2小時，用1NHC1, 10%碳酸鈉及水洗滌，分出有機相用無水 硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，用醇精制得到白色固體100.6g ( oc : P二2.4:l) (HPLC檢測結果見附圖1)收率85.0%
本品可通過柱層析(以乙酸乙酯及正己烷為洗脫劑)純化，得到純的ot-端基曱磺酸酯和P -端基曱磺酸酯。 a一端基曱磺酸酯 mp:l54.5~ 156.5°C ^畫NMR ( 500MHz,CDCl3)(見附圖5 ):
5 8.17-8.13 (m,4H) ， 7.74-7.64(m,8H)， 7.52-7.43 (m,7H), 6.18(d,J=5.5Hz,lH)， 5.63(dd，J=3.5,16.5Hz，lH)， 4.91-4.73(m,2H),3.22(s,3H), 13C-NMR(125MHz, CDC13)(見附圖6):
5 166.5,165.3， 147.4,146.6, 140.2， 140.0， 131.0， 130.7, 129.4, 129.3, 128.8, 128.6, 128.2， 127.7, 127.6， 127.5, 127.0, 122(q,CF2)， 99.9,83.0,71.6，62.9，40.6. 質譜FAB 609 (M+l);元素分析C32H26F208S計算值C:85.69% H:5.84% F:8.47% 實測值C:85.71% H:5.80% F:8.49%
同法制備了以下化合物
2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， (收率79.8%; oc : p=2. 2:1) 以二曱氨基吡啶為縛酸劑
2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， (收率66.5%; a : 0=1.5:1) (2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3
磺酸酯
(收率69.0%; a : p =1.7:1) 實施例7
2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-甲磺 酸酯(化合物ll)的制備
N2保護下將59.8g三叔丁基氫化鋁鋰加入600ml THF中，冷卻到-18。C ， 滴加化合物7的THF 450ml溶液，保溫攪拌反應2小時。加入2400ml IN HC1 終止反應，用二氯曱烷500mlx3萃取分出有機相用10%碳酸鈉，水洗滌， 分出有機相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液減壓濃縮至干。加入二氯曱烷 950ml溶解，加入三乙胺41.7ml降溫到0-5。C下滴曱磺酰氯23.2ml的50ml 二氯甲烷溶液，保溫攪拌反應2小時，用1NHC1， 10%碳酸鈉及水洗滌，分 出有機相用無水石充酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，用醇精制得到白色 固體88.2g (a:P=2. 5:1) (HPLC檢測結果見附圖2 )收率83.0% 本品可通過柱層析(以乙酸乙酯及正己烷為洗脫劑)純化，得到純的a-端基 曱磺酸酯和P -端基曱磺酸酯。 a-端基曱磺酸酯mp:136.0 139.0°C 'H畫NMR ( 500MHz,CDCl3)(見附圖7 ):
5-二- (4-苯基)苯甲酸酯-l-乙磺酸酯
5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-苯磺酸酯 ，5-二畫(4-苯基)苯曱酸酯-l-對硝基5 8.11( d,J=8.0Hz,2H )，8.04(d,J=7.5Hz，2H), 7.72-7.41 (m,10H), 7.60誦7.57(m,lH): 6.15 (d,J=5.0Hz,lH), 5.60-5.56(m,lH)， 4.79-4.67 (m,2H), 3.18(s,3H) 13C-NMR(125MHz, CDC13)(見附圖8):
5 165.9， 164.9,146.9,139.6,133.5,130.6， 129.8, 129.1, 129.0, 128.5， 127.4， 127.3, 126.1,122(q,CF2),99.7,82.7， 71.0,62.5，40.2
質譜FAB 533 (M+l );元素分析C26H22F208S 計算值C: 83.85% H: 5.95% F:10.20%實測寸直C: 83.88% H: 5.91%F: 10.21%
(3-端基甲磺酸酯mp:162.0~ 163.5°C ^畫畫R ( 500MHz，CDCl3)(見附圖9 ):
5 8.16( d,J=8.0Hz,2H),8.11(d,J=7.5Hz，2H), 7.73國7.45(m,10H), 7.60-7.57(m，lH), 6.07(d,J=7.7Hz,lH),6.01-5.95(m,lH)，4.78-4.62(m,2H),3.06(s,3H) 13C-NMR(125MHz， CDC13)(見附圖10 ):
5 166.2， 165.1, 147.4, 140.0， 134.0, 131.1, 130.0， 129.4, 129.0, 127.7,
126.9， 122 (q,CF2) ，99.7,80.1,69.7,63.4,40.7
同法制備了以下化合物
2-脫氧-2, 2-二氟-D畫阿拉伯呋喃糖-5畫苯曱酸酯-3國二畫(4-苯基)苯曱酸酯-l-乙磺酸酯
(收率80.2%; oc : P =2. 1:1) 以二曱氨基吡啶為綽酸劑
2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-苯甲酸酯-3-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-苯曱磺酸酯
(收率:69.3%; a: |3 =1.6:1)
2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-對硝基苯磺酸酯 (收率70.5%; oc: |3二1.7:1) 實施例8
1-(2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3， 5-二 (4-苯基)苯曱酰-D-阿拉伯呋喃糖-4-氨基嘧 啶-2-酮(化合物13)的制備
氮氣保護下，將1 OOg胞嘧咬加入550ml 二曱苯中，并加入0.5g硫酸銨， 283ml六曱基二硅氮烷升溫至回流反應3小時，減壓濃縮至干，加入600ml 二曱苯溶解，升溫至IO(TC于5小時內滴加219g 2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉 伯呋喃糖-3,5-二-(4-苯基)苯曱酸酯-l-甲磺酸酯(化合物ll)( a: P =2.4:1) 的1100ml 二曱苯溶液，滴畢回流反應3小時(a : 0=1:1.8)。降溫至40 。C ,用水500ml x 3， 5%碳酸氬鈉500ml及鹽水洗滌洗滌，有機相濃干用醇重 結晶除去a端基異構體，得目標化合物119. Og ( a: 0=1:40)收率53.0% 同法制備了以下化合物
l-(2，-脫氧-2'， 2，-二氟-3, 5-二 (4-苯基)苯曱酰-D-阿拉伯呋喃糖-4-乙酰氨 基嘧。定-2-酮 (收率:49.5%; a : p=l:35)
實施例9
1-(2，-脫氧-2，， 2，-二氟-5-苯甲酰-3- (4-苯基)苯甲酸酯-D-阿拉伯呋喃糖-4-氨基嘧啶-2-酮(化合物13)的制備
氮氣保護下，將400g胞嘧咬加入2200ml曱苯中，并加入2.0g硫酸銨， 1130ml六曱基二硅氮烷升溫至回流反應3小時，減壓濃縮至千，加入2400ml 二曱苯溶解，升溫至IO(TC于3小時內滴加122g 2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉 伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-曱磺酸酯(化合物11 ) ( a : P 二2. 5:1)的600ml曱苯溶液，滴畢回流反應5小時(a : P 二l :2. 1)。降 溫至60。C ，滴加780ml曱醇攪拌10分鐘后滴加780ml 2N HC1，有大量固體 析出，保溫攪拌20分鐘，降至室溫抽濾，濾餅用2NHC1 1000mlx3洗滌除
去胞嘧啶，再用醇精制除去a -端基異構體得目標化合物78. 7g ( a : P =1:35) 收率55.0% P -端基化合物13卿247. 5-248. 5°C。 iH-NMR ( 500MHz，CDCl3)(見附圖11 ):
5 8.13 ( d，J=7.5Hz，2H ) , 7.97(d,J=7.5Hz,2H) , 7.87(d，J=7.5Hz,2H) , 7.77 (d，J=7.3Hz，2H) , 7.66(d,J=6.5Hz,2H) , 7.55-7.44(m,6H) ， 6.40(s，br,lH), 5.86(s,br.lH) ， 4.78-4.71(m，3H).
同法制備了以下化合物
1-(2，-脫氧-2，， 2，-二氟-5-苯曱酰-3- (4-苯基)苯曱酸酯-0-阿拉伯呋喃糖-4-乙酰氨基嘧啶-2-酮 (收率51.5%; a : P=l:40)
實施例10
2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞啶(化合物2)的制備
氮氣保護下將化合物13加入曱醇氨溶液中，室溫攪拌反應過夜。減壓濃 縮至干，水溶解，乙酸乙酯萃取，水相濃縮至干得到吉西他濱18.7g (純 度97.0% ， ee 99. 5%)收率88.5%
實施例11
鹽酸吉西他濱的制備
將化合物2溶解在異丙醇中，降溫至0 5。C,滴加濃鹽酸使pH至2 , 保溫養晶2小時，抽濾，濾餅用100ml異丙醇淋洗，得吉西他濱鹽酸鹽51.2g (純度99.8%) 收率90.0%
權利要求
1.一種合成吉西他濱或者其鹽酸鹽的工藝，其包括如下反應其中，取代基G1和G2各自獨立地為如下結構定義的基團這里，R1選自C1-C3的烷基、或不存在；R2選自氫、C1-C4烷基、苯基或者取代的苯基；條件是G1和G2中至少有一個R2選自苯基或取代苯基；這里所述取代的苯基是C1-C4烷基、或鹵素取代的苯基；G3選自C1-C4烷烴磺酰基，芳基磺酰基，取代的烷基磺酰基或取代的芳基磺酰基；G4和G5各自獨立地選自C1-C7三烷基硅基；叔丁氧羰基、芐氧羰基或芴甲氧羰基；或者甲酰基、乙酰基、丙酰基、異丙酰基、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基。
2. 根據權利要求1所述的工藝，其中所述的反應是以a-端基富集的 式11化合物與式12化合物進行反應，得到|3-端基富集的式13化合物。
3. 根據權利要求1所述的工藝，其中，G2為聯苯曱酰基。
4. 根據權利要求3所述的工藝，其中，G,和G2都是聯苯曱酰基，G3是甲磺酰基。根據權利要求i至4任一權利要求所述的工藝，其中所述的反應是
5.將一定摩爾比于a-端基富集的式11化合物的式12化合物溶于有機溶劑 中，加熱至40-3OO。C，于20小時內滴加預先溶于有機溶劑的a-端基富集 的式11化合物溶液，滴畢保溫反應10分鐘~20小時得到P-端基富集的式 13化合物。
6. 根據權利要求5所述的工藝，其中，所述的有機溶劑可選自1， 2-二 氯乙烷、曱苯、二曱苯、取代苯、苯曱醚、二苯醚、或取代的二苯醚中的一 種或它們兩種以上的混合物；反應溫度為110-130。C。
7. 根據權利要求1至4任一權利要求所述的工藝，該工藝進一步包括如 下的脫保護反應<formula>formula see original document page 3</formula>反應條件是在曱醇氨溶液中。
8. 根據權利要求6所述的工藝，其進一步包括吉西他濱與鹽酸反應生成 鹽酸吉西他濱。
9. 下式化合物，包括其a-端基或者其0 -端基或它們的混合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中，取代基G,和G2各自獨立地為如下結構定義的基團:<formula>formula see original document page 3</formula>這里，Rl選自Cl-C3的烷基、或不存在；R2選自氫、Cl-C4烷基、苯基或者取代的苯基；條件是Gl和G2中至少有一個R2選自苯基或取代苯基；這里所述取代的苯基是C1-C4烷基、或面素取代的苯基；G3選自Cl-C4烷烴磺酰基，芳基磺酰基，取代的烷基磺酰基或取代的 芳基磺酰基。
10. 根據權利要求9所述的化合物，其中，Gl和G2各自獨立為苯曱酰 基、苯乙酰基、聯苯曱酰基、聯苯乙酰基；條件是Gl和G2中至少有一個R2選自苯基或取代苯基；G3選自曱磺酰基、乙基磺酰基、苯曱磺酰基、對曱苯磺酰基、或對硝基 笨磺酰基。
11. 根據權利要求9所述的化合物，G!和G2都是聯苯曱酰基，G3是曱 磺酰基。
12. 根據權利要求9所述的化合物，G,是苯甲酰基，G2是聯苯曱酰基， G3是甲磺酰基。
13. 根據權利要求9-12任一權利要求所述的化合物，其選自如下化合物2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-曱磺酸酯；2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二畫(4-苯基)苯曱酸酯-l-乙磺酸酯；2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-苯磺 酸酯；2-脫氧-2, 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-對硝基磺酸酯；2-脫氧-2， 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-la-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- ( 4-苯基)苯曱酸酯-l-曱石黃酉臾酯；1P-2-脫氧-2， 2-二氟-D-阿拉伯呋喃糖-3， 5-二- (4-苯基)苯曱酸酯-l-甲磺酸酯；la-2-脫氧-2， 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- ( 4-苯基)苯曱酸酯_1_曱磺酸酯；1P-2-脫氧-2， 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸 酯-l-甲》黃酸酯；2-脫氧-2， 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-乙磺酸酯；2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-苯曱磺酸酯；2-脫氧-2, 2-二氟-0-阿拉伯呋喃糖-5-苯曱酸酯-3- (4-苯基)苯曱酸酯-l-對硝基苯磺酸酯。
全文摘要
本發明提供了一種新穎的高立體選擇性、適合工業化生產的合成吉西他濱的工藝方法，其中，該工藝包括如下的反應。此外本發明還公開了關鍵的中間體化合物。基團G1、G2、G3、G4和G5的定義詳見說明書。
文檔編號C07H19/00GK101096379SQ200710106089
公開日2008年1月2日 申請日期2007年5月31日 優先權日2007年5月31日
發明者雯 候, 浩 楊, 許永翔 申請人:南京卡文迪許生物工程技術有限公司;許永翔