專利名稱：一種制備絲氨醇的新工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，涉及的是一種制備絲氨醇的新工藝， 尤其是一種以丙二酸二乙酯為原料制備絲氨醇的新工藝，屬于還原反 應制備絲氨醇技術領域。
二
背景技術：
絲氨醇(化學名稱2 —氨基_1， 3 —丙二醇)是一種醫藥中間體， 是用來合成碘帕醇(醫藥名稱碘必樂)的主要原料。碘帕醇是一種非 離子造影劑，作為血液系統、淋巴系統、泌尿系統、神經體統診斷試 劑，現已在國外發達國家得到廣泛應用。其需求量逐年遞增，但是由 于受技術水平限制，該產品生產一直不能滿足需求，僅我國需求缺口 就達近千噸。
目前國內外已經開發的絲氨醇合成工藝路線主要有以2-硝基-l，
3-丙二醇鈉鹽為原料的合成路線；和以P -羥基氨基酸或氨基酸酯為原 料的合成路線。這些路線都有不足之處前者由于用到易燃易爆且毒 性較大的原料，且合成路線長、"三廢"污染嚴重、綜合效益差；后者
雖然收率較高，但是原料昂貴成本較高。因此開發出一種低成本易操 作的工藝勢在必然。
三
發明內容
本發明的目的是提供一種收率高、原輔材料消耗少、生產成本低、 "三廢"污染少的利用亞硝化、還原方法制備絲氨醇的新工藝。
為實現上述目的，本發明采用的技術方案是 一種制備絲氨醇的新工藝，該工藝包括以下步驟
(a) 、以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙
酯；
(b) 、將亞硝基丙二酸二乙酯和無水醇按重量比1: 10-15的比例
混合，控制溫度30-6(TC向混合液內加入還原催化劑，控制還原劑的
加入速度以免反應過于激烈或局部反應過于激烈；
(c) 、還原催化劑加完，加熱回流反應，冷卻至60-55°C，減壓 回收溶劑至干，加水溶解；
(d) 、于室溫以濃鹽酸調pH值為2-3，再以氫氧化鈉液調pH值 為8-9，反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后反應液減壓蒸至結晶，過濾， 烘干即得絲氨醇產品。
本發明提出了由丙二酸二乙酯制備絲氨醇的亞硝化、還原相結合 的新工藝，產品收率可達到85%以上，本工藝采用電滲析脫鹽簡化了 工藝步驟，提高了產品收率，大大降低了生產成本，并通過減少原輔 材料用量和避免使用溶劑脫鹽，減少了 "三廢"的產生。
綜上所述，本發明解決了現有絲氨醇生產工藝中原輔材料消耗高、 產品收率低、生產成本高、"三廢"產生量大且處理困難等問題。由此 可見，由丙二酸二乙酯制備絲氨醇的亞硝化、還原新工藝可用于中小 規模和大批量工業化生產。 具體實施方案
在還原劑的作用下，有機化合物中的亞硝基通過還原反應轉化成 氨基；有機化合物中活潑酯基在一定的條件下發生還原反應，生成羥 基。在本發明中，兩步還原反應在同一個反應器內完成，首先亞硝基 丙二酸二乙酯在一定的反應條件通過金屬還原生成氨基丙二酸二乙 酯，再繼續還原得到絲氨醇。
，C2H5 細2 fOOC2H5 Na fH2OH
<pH2 ^ C=N-OH CH-NH2
cooc2h5 hqac cooc2h5 etoh Lh2OH
該工藝包括以下步驟
(a) 、以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙
酯；
(b) 、將亞硝基丙二酸二乙酯和無水醇按重量比1: 10-15的比例 混合，控制溫度30-6(TC向混合液內加入還原催化劑，控制還原劑的
加入速度以免反應過于激烈或局部反應過于激烈；
(c) 、還原催化劑加完，加熱回流反應，冷卻至60-55°C，減壓 回收溶劑至干，加水溶解；
(d) 、于室溫以濃鹽酸調pH值為2-3，再以氫氧化鈉液調pH值 為8-9，反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后反應液減壓蒸至結晶，過濾， 烘干即得絲氨醇產品。
上述的還原催化劑為金屬鈉，約l-2小時加完，加畢，加熱回流 反應2-3小時，冷卻至60-55。C，減壓回收溶劑至干，加水溶解。
上述反應過程中，亞硝基丙二酸二乙酯與還原劑金屬鈉的摩爾比 為l: 10-20，在還原過程中所用的無水醇溶劑為甲醇或乙醇，亞硝基 丙二酸二乙酯與溶劑甲醇或乙醇的重量比為1: 10-15。 以下通過實施例具體說明
實施例1
步驟l:亞硝基丙二酸二乙酯的制備
將130ml丙二酸二乙酯(0. 8mo1)， 35 g (0.8 mol)亞硝酸鈉， 水6ml及甲苯190ml加入1000ml三口瓶中，在5。C以下滴加80ml冰 醋酸。滴加完畢后，緩慢升溫至40-50°C，反應6小時，然后加水溶 解未反應的完的鹽，倒入分液漏斗中，有機層用5%的NaCl水溶液水 洗，棄去水層，蒸出有機層的甲苯溶劑，得淡黃色油狀液體145.2g， 純度98. 5%，收率96. 0% (以丙二酸二乙酯計).
步驟2:亞硝基丙二酸二乙酯的還原制備絲氨醇
取以上38g亞硝基丙二酸二乙酯(0. 2mo1)， 380g無水乙醇加入 1000mL三頸瓶中混合均勻，緩慢加入46g金屬鈉，加料溫度控制在 40-50°C。加完后升溫至回流，回流反應2小時，冷卻至60-55'C，減 壓回收溶劑至干，加水50mL溶解，于室溫以濃鹽酸調pH值至2-3， 再以20%的氫氧化鈉液調pH值至8-9，反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后 反應液減壓蒸至結晶，過濾，烘干得白色粉末狀結晶15.50g，熔點 53-55°C，收率為85. 1%。
實施例2
步驟l:亞硝基丙二酸二乙酯的制備 同實例1步驟1。
步驟2:亞硝基丙二酸二乙酯的還原制備絲氨醇
取以上38g亞硝基丙二酸二乙酯(0. 2mo1)， 570g無水甲醇加入 1500mL三頸瓶中混合均勻，緩慢加入46g金屬鈉，加料溫度控制在 30-4(TC。加完后升溫至回流，回流反應2小時，冷卻至60-55。C，減 壓回收溶劑至干，加水50mL溶解，于室溫以濃鹽酸調pH值至2-3， 再以20%的氫氧化鈉液調pH值至8-9,反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后 反應液減壓蒸至結晶，過濾，烘干得白色粉末狀結晶15.67g，熔點
52- 54. 5°C，收率為86. 0%。
實施例3
歩驟l:亞硝基丙二酸二乙酯的制備 同實例1歩驟1。
步驟2:亞硝基丙二酸二乙酯的還原制備絲氨醇 取以上38g亞硝基丙二酸二乙酯(0. 2mo1)， 570g無水乙醇加入 1500mL三頸瓶中混合均勻，緩慢加入92g金屬鈉，加料溫度控制在 40-5(TC。加完后升溫至回流，回流反應3小時，冷卻至60-55'C，減 壓回收溶劑至干，加水50mL溶解，于室溫以濃鹽酸調pH值至2-3， 再以20%的氫氧化鈉液調pH值至8-9，反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后 反應液減壓蒸至結晶，過濾，烘干得白色粉末狀結晶16.00g，熔點
53- 54. 5°C，收率為87. 8°/。。
實施例4
步驟l:亞硝基丙二酸二乙酯的制備 同實例1步驟1。
步驟2:亞硝基丙二酸二乙酯的還原制備絲氨醇 取以上38g亞硝基丙二酸二乙酯(0. 2mo1)， 570g無水乙醇加入 1500mL三頸瓶中混合均勻，緩慢加入69g金屬鈉，加料溫度控制在 40-50°C。加完后升溫至回流，回流反應2. 5小時，冷卻至60-55"C， 減壓回收溶劑至干，加水50mL溶解，于室溫以濃鹽酸調pH值至2-3，
再以20%的氫氧化鈉液調pH值至8-9,反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后 反應液減壓蒸至結晶，過濾，烘干得白色粉末狀結晶16.50g，熔點 53. 5-55°C，收率為90. 5%。 實施例5
步驟l:亞硝基丙二酸二乙酯的制備
同實例1步驟1。
步驟2:亞硝基丙二酸二乙酯的還原制備絲氨醇
取以上38g亞硝基丙二酸二乙酯(0. 2mo1)， 460g無水乙醇加入 1500mL三頸瓶中混合均勻，緩慢加入92g金屬鈉，加料溫度控制在 40-50°C。加完后升溫至回流，回流反應2小時，冷卻至60-55°C，減 壓回收溶劑至干，加水50mL溶解，于室溫以濃鹽酸調pH值至2-3， 再以20%的氫氧化鈉液調pH值至8-9，反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后 反應液減壓蒸至結晶，過濾，烘干得白色粉末狀結晶15.80g，熔點 53. 5-55. 5°C，收率為86. 7%。
權利要求
1、一種制備絲氨醇的新工藝，該工藝包括以下步驟(a)、以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙酯；(b)、將亞硝基丙二酸二乙酯和無水醇按重量比1∶10-15的比例混合，控制溫度30-60℃向混合液內加入還原催化劑，控制還原劑的加入速度以免反應過于激烈或局部反應過于激烈；(c)、還原催化劑加完，加熱回流反應，冷卻至60℃，減壓回收溶劑至干，加水溶解；(d)、于室溫以濃鹽酸調pH值為2-3，再以氫氧化鈉液調pH值為8-9，反應液通過電滲析脫鹽，脫鹽后反應液減壓蒸至結晶，過濾，烘干即得絲氨醇產品。
2、 根據權利要求1所述的制備絲氨醇的新工藝，其特征在于還 原催化劑為金屬鈉，約1-2小時加完，加畢，加熱回流反應2-3小時， 冷卻至60-55'C，減壓回收溶劑至干，加水溶解。
3、 根據權利要求2所述的制備絲氨醇的新工藝，其特征在于亞 硝基丙二酸二乙酯與還原劑金屬鈉的摩爾比為1: 10-20。
4、 根據權利要求l所述的制備絲氨醇的新工藝，其特征在于在還原過程中所用的溶劑為甲醇或乙醇。
5、 根據權利要求4所述的制備絲氨醇的新工藝，其特征在于亞 硝基丙二酸二乙酯與溶劑甲醇或乙醇的重量比為1: 10-15。
全文摘要
本發明涉及一種制備絲氨醇的新工藝，尤其是一種以丙二酸二乙酯為原料制備絲氨醇的新工藝。首先以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙酯，然后以亞硝基丙二酸二乙酯為原料，無水醇為溶劑，金屬鈉為還原劑，在常壓下制備絲氨醇。本發明方法工藝反應條件溫和，操作簡便，反應在常壓進行，設備投入少，易實現產品的工業化生產。
文檔編號C07C227/04GK101100439SQ200710096669
公開日2008年1月9日 申請日期2007年8月15日 優先權日2007年8月15日
發明者梅 吳, 王祖元, 馬云峰 申請人:安徽天潤得生物工程有限公司