專利名稱：：一種結晶型的咪唑-5-羧酸衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種結晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I，化學名為2-丁基-4-氯-1-[2，-(1//-四唑-5-基)-1,1，-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧萄-羰氧蜀-甲酯)及其制備方法，以及其在制備抗高血壓藥物中的應用。式I化合物，化學名為2-丁基-4-氯-1-[2，-(1界四唑-5-基)-1,1，-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，為AngII受體拮抗劑，CN101024643A公開了其結構，并披露了其在制備抗高血壓藥物中的應用，針對式I化合物的固態物理性質，CN101024643A公開其為白色固體，熔點為134.5~136°C，但CN101024643A未公開式I化合物的晶型結構。實際藥用過程中化合物的結晶形態是至關重要的結晶型的化合物相對其非晶型固體，其固態物理性質會發生改變，而這些物理性質的改變往往貫穿影響其作為藥用的整個過程，如固體的流動性可影響藥物制備過程中原料處理的難易度，流動性不好的粉末狀固體化合物不利于后續制劑的制備；固體在水中的溶解度對藥物的吸收、療效、代謝或將其制備成糖漿等液體制劑也有顯著影響；化合物的固態形式也影響其壓縮行為及其儲藏穩定性，如結晶型的化合物能克服其非晶形態容易吸潮變質的缺點，且具有較好的光穩定性和熱穩定性。上述的固態物理特性受到分子晶胞構像和取向的影響，能決定一種物質的特定的晶型。所述晶型可產生與無定形物質或者另一種晶型不同的熱力學行為。在實驗室中用諸如熔點儀、熱重分析(TGA)或者差示掃描量熱(DSC)技術測量熱性質可將某特定晶型與無定形或者另一晶體區別開來。而且特定的晶型可產生特定的光譜性質，如粉末X衍射圖譜數據和紅外光譜
背景技術：
：數據均可用于表征特定的晶型。此外制備結晶型的化合物也是大規模純化非晶型的化合物的重要方法之一，為此結晶型的式I化合物及其制備有重要的現實意義。
發明內容本發明所要解決的技術問題是改善式I化合物的固態物理性質，提供一種流動性好、儲藏性能佳的結晶型的式I化合物。本發明提供一種結晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I)，其化學名為2-丁基-4-氯-1-[2'-(1//-四唑-5-基)-l,l，-聯苯基-甲萄-味唑-5-幾酸,l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，在本文中簡稱為結晶型的式I化合物，I本發明提供的結晶型的式I化合物的粉末x-衍射圖，包含以下衍射角2e(Q):高強度射線6.92±0.10,27.14±0.10;中強度射線12.02±0.10,13.90±0.10,14.58±0.10，15.18±0.10，16.60±0.10,17.56±0.10，18.42±0.10,18.94±0.10，20.26±0.10,20.88±0.10,22.08±0.10，23.10土0.10,23.46±0.10,24.14±0.10，24.40±0.10,25.16±0.10，25.74±0.10，26.32±0.10,26.66±0.10,27.80±0.10,29.40±0.10。本發明提供的結晶型的式I化合物，具有基本如圖l所示的粉末X-衍射圖，各峰歸屬如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發明提供的結晶型的式I化合物的固態常規形狀可以為針狀、粒狀、塊狀或者板狀，通過WRS-2A/2微機熔點儀測定該晶體的熔點為156.0~159.0°C。本發明提供一種制備結晶型的式I化合物的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶齊IJ,其中所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點，然后冷卻至-25'C到25'C，放置析晶、過濾、干燥得到式I化合物的晶體。本發明還提供另一種制備結晶型的式I化合物的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶劑，其中所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點，再加低極性溶劑，然后冷卻至-25'C到25°C，放置析晶、過濾、干燥得到式I化合物的晶體；其中所述極性溶劑和所述低極性溶劑的體積比為10:l到l:2。在本發明提供的制備結晶型的式I化合物的方法中，所涉及的極性溶劑為質子極性溶劑、非質子極性溶劑或者其混合溶液。質子極性溶劑為醇或者有機酸，具體可以選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、異戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、枸櫞酸或者乙二酸；其中優選為甲醇、乙醇或者異丙醇。在本發明提供的制備結晶型的式I化合物的方法中，所涉及的非質子極性溶劑為Cw的酯、C"的腈、C"的酮、d-6的酰胺、C"的亞砜、Cw的砜、CL6的鹵代垸烴或者吡咯烷酮，具體可以選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙睛、丁睛、丙酮、甲基異丁酮、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環丁砜、N-甲基吡咯烷酮或者N-乙基吡咯垸酮；其中優選為乙酸乙酯、乙腈、二氧六環或者丙酮。在本發明提供的制備結晶型的式I化合物的方法中，所涉及的低極性溶劑為為<:3.1()的烷烴、<:3.1()的環垸烴、c^的醚或者C6-i2的芳烴，具體可以選自正戊垸、正己垸、正庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、環己垸、甲基環己烷、乙基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯、1，2,3，4-四氫化萘、乙醚、異丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚或者乙二醇二甲醚;其中優選為乙醚、異丙醚、正己垸或者環己烷。在本發明提供的制備結晶型的式i化合物的方法中，所涉及的式i由式n化合物在含質子的有機溶劑里脫除保護基得到，其中所述質子由醇、水、有機酸或者無機酸提供，在本發明提供的制備結晶型的式i化合物的方法中，一個優選的實施方式為將式n化合物溶解在乙醇里，加少量的冰醋酸，加熱回流脫除保護基得到非晶型的式I化合物；再將其在加熱條件下溶解于無水乙醇中，然后冷卻析晶、過濾、干燥得到結晶型的式I化合物。該實施方式得到的晶體經粉末X衍射圖譜、紅外圖譜和熔點確證其X衍射圖譜基本如圖1所示，其紅外圖譜基本如圖2所示，通過WRS-2A/2微機熔點儀測定該晶體的熔點為156.0~159.0°C。此外通過單晶X衍射，獲得如圖3所示的單晶X衍射圖，表明該實施方式得到的結晶不含結晶水或者結晶溶劑，并根據本領域的公知常識可以計算出該晶體的晶胞大小和晶格結構晶胞參數a=9.9006(13)A，b=25.676(3)A，c=22.378(3)A;晶胞體積V=5642.3(13)A;晶胞內分子數為8;晶體密度為l,302mg/m3;化學式為C27H29C1N605。本發明提供的結晶型的式I化合物具有抗高血壓作用，可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。可給藥于人，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，結晶型的式I化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了結晶型的式I化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。使用本發明提供的藥物組合物時，是將安全有效量的本發明結晶型式I化合物給予需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，如對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為11000mg，優選20500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素。本發明提供的結晶型的式I化合物相對非晶型的式I化合物，一個明顯的特征在于其不易吸潮，使其在制劑、包裝、運輸、儲備過程中具有較好的熱穩定性、光穩定性。此外結晶型的式I化合物具有較好的流動性，有利于后續的制劑的制備，同時式I化合物的溶解性也得到了改善。在上述制備結晶型的式I化合物的方法的描述中可以得知，本發明利用式I化合物在不同溶劑及不同溫度下溶解性的差異來獲取式I化合物的晶體，達到純化式I化合物的目的。該純化方法操作簡便、易行、適合規模工業化生產。此外，在本發明中涉及的式I化合物的制備中，脫除保護基的反應只需少量的質子酸或者通過質子極性溶劑自身解離出質子就能實現，因而大大減少了質子酸的用量，節約成本的同時也有利于環境保護。通過本領域的已知方法，使用RIGAKUD/MNX2550VB/PCX射線衍射儀，獲得結晶型的式I化合物的粉末X衍射圖(見附圖1);使用島津FTIR—8400S紅外分光光度計，以KBr壓片方式獲得紅外圖譜(見附圖2);使用SmartApexCCD衍射儀，獲得單晶X衍射圖(見附圖3);使用WRS-2A/2微機熔點儀，獲得熔點156.0~159.0'C。在粉末X-衍射圖中，各峰通過Bragg公式計算來識別，各峰的位置由衍射角200和d值(A)確定。峰的強度的劃分僅僅反映了各位置上峰的近似大小，它的定義如下表所示相對強度I/lG(X)定義25100Vs(4艮弓雖)1025S(強)3~10M(中等)13W(弱)由于儀器的誤差或者操作者的區別，本領域的技術人員能理解以上用于表征晶體的物理性質的參數可能有微小的差別，所以上述的參數僅用于輔助表征結晶型的式I化合物，而不能視為對本發明提供的結晶型的式I化合物的限制。在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，根據上述內容的描述，在不脫離本發明基本技術思想的前提下，按照本領域普通技術知識或者慣用手段，對上述發明的實施方式還可以有多種形式的修改和替換，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。圖1為結晶型的式I化合物的粉末X衍射圖2為結晶型的式I化合物的紅外圖譜；圖3為結晶型的式I化合物的單晶X衍射圖。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明，不能視為對本發明的限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件操作。如有機相的干燥一般都采取用飽和NaCl溶液洗滌，然后用無水Na2S04干燥。除非另外有說明，否則固體的份數視為重量份數，溶劑的比率視為體積比。具體實施例方式式I化合物(2-丁基-4-氯-1-[2，-(1樂四唑-5-基)-1，1，-聯苯基-甲基-咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)-羰氧基-甲酯)的制備實施例1將2-丁基-4-氯-l-[2，-(l-三苯甲基-l界四唑-5-基)-l，l，-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯2.10g(2.52mmo1，以95.6%含量計，HPLC歸一化法)溶于30mL二氧六環中，再加10mL4mol/L的鹽酸溶液，室溫反應16h。停止反應，加入NaHC03水溶液調節反應液至pH6，有混濁出現，用乙酸乙酯萃取，干燥有機相，減壓濃縮，得到類白色固體1.27g，收率91.3%。實施例2將2-丁基-4-氯-1-[2，-(1-三苯甲基-1//-四唑-5-基)-1，1，-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯2.10g(2.52mmo1，以95.6%含量計，HPLC歸一化法)溶于20mLTHF中，再6mL的冰醋酸室溫反應16h。停止反應，加入NaHC03水溶液調節反應液至pH6，有混濁出現，用乙酸乙酯萃取，干燥有機相，減壓濃縮，得到類白色固體1.27g，收率91.3%。實施例3將2-丁基-4-氯-l-[2，-(l-三苯甲基-l界四唑-5-基)-U，-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，l-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯4.10g(4.93mmo1，以95.6%含量計，HPLC歸一化法)溶于50mL乙醇中，加0.85mL冰醋酸，升溫至回流，反應10h。反應結束后，停止加熱，溶液自然降至常溫(24'C)，有大量固體析出，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到的白色固體2:48g，收率92.7%。結晶型的式I化合物的制備實施例4式I化合物1.27g加10mL乙酸乙酯，升溫至60'C，攪拌使其溶解。加5mL正己烷，緩慢冷卻至0。C，抽濾，干燥得結晶0.86g，收率64.0%。實施例5式I化合物1.27g加10mL乙酸乙酯，升溫至6(TC，攪拌使其溶解。加5mL環己烷，緩慢冷卻至O'C，抽濾，干燥得結晶0.70g，收率52.3%。實施例6式I化合物2.48g加18mL乙酸乙酯，升溫至60。C，攪拌使其溶解。緩慢降溫至0。C，過濾，干燥后得到白色細針狀結晶1.86g，收率72.5%。實施例7式l化合物2.00g，力n7mL無水乙醇，升溫至回流，攪拌使其溶解。緩慢冷卻至0。C，干燥后得到簇狀針狀結晶，收率85.0%。實施例8式l化合物2.00g，加10mL異丙醇，升溫至回流，攪拌使其溶解。緩慢冷卻至O'C，得簇狀針型結晶，收率85.0%。實施例9式l化合物2.00g，加8mL乙腈，升溫至60。C，攪拌使其溶解。緩慢冷卻至O'C，干燥后得顆粒狀結晶，收率72.5%。實施例10式I化合物l.OOg，力n7mL無水甲醇，升溫至6(TC，攪拌使其溶解。加30mL異丙醚，冷卻至室溫，過濾，干燥得到板狀結晶，收率58.2%。實施例11式I化合物2.00g，加10mL二氧六環，升溫至60°C，攪拌使其溶解。冷卻至室溫，過濾，干燥得到板狀結晶，收率55.3%。實施例12式l化合物5.00g，加30mL丙酮，升溫至回流，攪拌使其溶解，冷卻至0'C，過濾，干燥得針狀結晶，收率31.7%。實施例13使用RIGAKUD/MNX2550VB/PCX射線衍射儀，測定實施例412任一所得的晶體的粉末X衍射圖測定條件起始爐溫150'C，升溫速率0.5'C/min，平行測定三次；獲得基本如圖1所示的粉末X衍射圖。實施例14使用島津FTIR—8400S紅外分光光度計，以KBr壓片方式測定實施例412任一所得晶體的紅外圖譜。測試條件取實施例412任一所得晶體約3mg，置于瑪瑙研缽中加入干燥的溴化鉀100mg，充分研磨均勻，移至直徑為13mm的壓模中，使鋪布均勻，加壓至7t.cm'1，保持片刻，取出制成的供試品，目測檢查均勻，將供試品置于儀器的光路中，錄取光譜圖；獲得基本如圖2所示的紅外圖譜。實施例15使用WRS-2A/2微機熔點儀，測定實施例412任一所得晶體的熔點。測試條件起始爐溫150°C，升溫速率0.5。C/min，平行測定三次，測定熔點范圍為156.(M59.0。C。實施例16使用SmartApexCCD衍射儀，測定實施例7所得晶體的單晶X衍射圖。測試條件靶型銅靶，管壓40kv，管流100mA，起始角3°，終止角60°，步長0.02，狹縫2/4/0.5/0.2;獲得基本如圖3所示的單晶X衍射圖。實施例17藥物組合物結晶型的式I化合物23g淀粉140g微晶纖維素67g按常規方法，將上述成分混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。權利要求1.式I化合物的晶體，2.根據權利要求1所述的晶體，其特征在于具有包含以下衍射角26(o)的粉末X-衍射圖高強度射線6.92±0.10,27.14±0.10;中強度射線12.02±0.10,13.卯±0.10,14.58±0.10，15.18±0.10,16.60±0.10，17.56±0.10,18.42±0.10,18.94±0.10,20.26±0.10，20.88±0.10，22.08±0.10,23.10±0.10，23.46±0.10,24.14±0.10,24.40±0.10,25.16±0.10，25.74±0.10，26.32±0.10,26.66±0.10,27.80±0.10,29.40±0.10。3.根據權利要求1所述的晶體，其特征在于該晶體具有基本如圖1所示的粉末X-衍射圖。4.制備權利要求2所述的晶體的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶劑，所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點，然后冷卻至-25'C到25。C，析出式I化合物的結晶。5.制備權利要求2所述的晶體的方法，其中包括將式I化合物溶解于極性溶劑，所述溶解溫度為l(TC到所用溶劑沸點，再加低極性溶劑，然后冷卻至-25'C到25'C，析出式I化合物的結晶，其中所述極性溶劑和所述低極性溶劑的體積比為10:l至ljh2。6.根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于所述極性溶劑為質子極性溶劑、非質子極性溶劑或者其混合溶液。7.根據權利要求6所述的方法，其中質子極性溶劑為醇或者有機酸。8.根據權利要求7所述的方法，其中質子極性溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、枸櫞酸或者乙二酸。9.根據權利要求4或5所述的方法，其中非質子極性溶劑選自d-6的酯、C"的腈、d-6的酮、Cw的酰胺、C!-6的亞砜、Cw的砜、CL6的鹵代垸烴或者吡咯烷酮。10.根據權利要求9所述的方法，其中非質子極性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、甲基異丁酮、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環丁砜、N-甲基吡咯烷酮或者N-乙基吡咯烷酮。11.根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述低極性溶劑為C3-1{)的烷烴、C3-1Q的環烷烴、C2-K)的醚或者C6-H)的芳烴。12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于所述低極性溶劑選自正戊烷、正己烷、正庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、環己垸、甲基環己垸、乙基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯、1,2,3,4-四氫化萘、乙醚、異丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚或者乙二醇二甲醚。13.根據權利要求4、5、7、8、1012任一所述的方法，其中所述式I由式II化合物在含質子的有機溶劑里脫除保護基得到，所述質子由醇、水、有機酸或者無機酸提供。14.一種藥物組合物，其特征在于含有權利要求1或2所述的晶體以及藥學上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑。15.權利要求1或2所述的晶體在制備抗高血壓藥物中的應用。全文摘要本發明涉及一種結晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I，化學名為2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯)、該結晶的制備方法及其用途。文檔編號C07D403/10GK101407511SQ20071009413公開日2009年4月15日申請日期2007年10月11日優先權日2007年10月11日發明者東安,郭建輝申請人:上海艾力斯醫藥科技有限公司