專利名稱：非索菲那定的中間體的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種非索菲那定的中間體4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶 基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸的合成方法。
背景技術：
(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-l-哌啶基]-丁基]-a , a-二甲基苯 乙酸鹽酸鹽，藥物名非索菲那定(Fexofenadine),專治季節性過敏性鼻炎、慢性 突發性風疹。該藥是特非那定(Terfenadine)的活性代謝產物，其主要優點是 去除了其母體藥物特非那定的心臟毒性。非索非那定是具有選擇性拮抗外周HI
受體作用的抗組胺劑，其對映異構體都顯示出大約均等的抗組胺作用。它是由關 鍵中間體4_[4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯
乙酸還原和鹽酸成鹽而得。
目前，有關非索非那定的中間體4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-丁酰基]-a， a-二甲基苯乙酸的合成方法主要有
美國專利US4254129的路線如下:<formula>formula see original document page 3</formula>該路線為起始專利路線，優點是路線短，缺點是以a, -二甲基苯乙酸乙酯與4-氯丁酰氯經傅克反應生成2-(4-(4-氯-卜氧代-丁基))苯基_2-甲基丙酸乙酯，鄰對 位產物難以分離純化(鄰對位比為85%: 15%)，導致成本增高、工業化比較 困難。
美國專利US6348597路線如下:
雖然該方法改進了 US4254129的方法，使得鄰對位比例有所提高(90: 10)， 但是還是使得分離成本偏高。
世界專利W09321156的方法如下-
該工藝將a, a-二甲基苯乙酸乙酯經LiAlH4還原、酉旨化生成中間體2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯，經付克反應、縮合、水解、氧化、還原制得產品，其優點在于 解決了鄰對位產物問題，不足是路線長(8步反應)，還原用氫化鋰鋁，成本高， 且只能小批量生產，工業化困難。
世界專利TO02/102776報道的方法是
該路線通過用丁二酸酐和a ， a -二甲基苯乙酸乙酯進行付克反應，雖未能解決 路線US4254129和US6348597的鄰對位產物的控制問題，但將鄰對位產物ilil成 鹽精制純化，使得中間體純度得到提高，解決了質量問題，但損失了收率，且路 線長，總收率低成本高。
美國專利US6242606路線如下:
該路線是一條工業化可行的路線，利用己經工業化且成本低廉的原料苯和
甲基丙烯醇乙酸酯合成中間2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯后，利用苯乙醇的鄰對位 定位效應，和引入兩個甲基增加空間位阻，使得對位產物增加，鄰位產物比例較 少，解決了產品純度問題；經水解、氧化劑合成中間體2_(4-(4-氯-1-氧代-丁 基))苯基-2-甲基丙酸(iv)，在酸催化下催化下酯化合成2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸乙酯，然后在堿性條件下縮合得中間體4-[4-[4-(羥基 二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸乙酯；硼氫化鈉還原生 成中間體(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-l-哌啶基]-丁基]-a， a-二甲
基苯乙酸乙酯，水解成鹽酸鹽即得鹽算非索非那定。該路線最大的問題在于反應 得到關鍵中間體2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)后，還要經 過酯化、縮合、還原、水解、成鹽四個單元反應，由于酯化反應可逆收率一般都 在70 85%,使得整個路線總收率只有28%左右。
發明內容
本發明的目的就是為了解決上述US6242606的工藝中合成非索非那定， (±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-l-哌啶基]-丁基]-a, a-二甲基苯乙酸 鹽酸鹽過程中，必須將2-(4-(4_氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)酯化后 才能進行縮合反應，而后還要進行水解，增加兩步反應的使總路線變長，收率降 低成本升高的問題。
為達到發明目的本發明采用的技術方案是
一種結構如式(v)所示的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-丁酰 基]-a, a-二甲基苯乙酸的合成方法，所述方法如下 .
(1) 用原料苯和甲基丙烯醇乙酸酯經AlCl3催化進行付克垸基化反應合成中 間2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(i);
(2) 利用苯乙醇(i)的鄰對位定位效應，和引入兩個甲基增加空間位阻， 使得對位產物增加，鄰位產物比例較少合成中間體2-(4-(4-氯-l-氧代-丁基)) 苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)，解決了產品純度問題；
(3) 2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)經水解得中 間體2- (4- (4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(i i i );
(4) 2_(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(iii)經高錳酸鉀氧化得 中間體2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv);
(5) 中間體2-(4-(4-氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)在相轉移催 化、堿性條件下縮合生成中間體4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁 酰基]-a, a-二甲基苯乙酸(v);
(6) 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙 酸(v)經硼氫化鈉還原酸化成鹽即得鹽算非索非那定。
本發明找到了一步合成關鍵中間體4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶 基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸(v)的方法，減少兩步反應，使合成總 收率由28%提高到40%。
.本發明的原理是中間體2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv) 在相轉移催化，堿性條件下縮合生成中間體4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶 基]-l-丁酰基]-a， a-二甲基苯乙酸(v)。
V
所述4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基苯 乙酸的合成反應中的2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、a， ci-二苯 基-4-哌啶甲醇、相轉移催化劑、堿物質的量之比為1: 0.8 1.5: 0. 1 1.0: 1. 5 2. 5。
所述的2-(4_(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、a, a-二苯基-4-哌
啶甲醇、相轉移催化劑、堿物質的量之比優選為l: 1: 0.66: 2.1。
所述的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸合成相轉移催化劑優選為芐基三乙基氯化銨(TEBA)。
所述的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸堿優選為NaOH。
所述的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸的合成反應的溫度在35 40°C、反應時間是5 8小時。
所述的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲基 苯乙酸的合成反應在以水溶液中進行。
所述的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-裙啶基]-l-丁酰基]-a， a-二甲基 苯乙酸的合成反應液pH范圍控制在7. 5-8. 5。
具體實施例方式
實施例一 中間體2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(i)的合成
在三口瓶中加入甲基丙烯醇乙酸酯(228g， 2.0mol)和苯1200ml后，降溫 至5。C。并保持溫度在5。C以下加入無水三氯化鋁(399g， 3.0mol)，在該溫度下 保溫反應l小時后，倒入冰水混合物中，并加入鹽酸100ml，分離有機相，用水 洗滌有機相至中性，硫酸鈉干燥，回收苯后，減壓蒸餾得到中間體2-苯基-2-甲 基丙烯醇乙酸酯，GC檢測含量。
實施例二 2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)的合成
將中間體i(150g， 0.78mol)溶于500ml 二氯甲烷中，降溫至5。C以下加入
無水三氯化鋁(208g， 1.56mol)，并在該溫度下滴加4-氯丁酰氯，在0-5'C反應
15h。將反應液緩慢倒入冰水混合物中，加入鹽酸150ml,分離有機相，分別用
碳酸氫鈉水溶液、水洗滌有機相，干燥，蒸干溶劑，得到中間體ii為油狀物
(221. lg， 95.6%)。不經純化直接用于下一步反應。 '
1H NMR (300MHz, CDC13) S 1,34 (6H, s), 1.95 (3H, s), 2.18 (2H, quent.), 3.13 (2H, t), 3.65 (2H, t), 4.12 (2H, s), 7,43, 7*90 (2H each, d)
實施例三2_(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(iii)的合成
將2- (4- (4-氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙烯醇乙酸酯，25 %鹽酸600ml ，
乙醇1500ml加入反應瓶中，回流反應3小時。蒸干乙醇后，將二氯甲垸加入殘
余液中，分別用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌有機相，干燥，蒸干溶劑，得到中間體
iii為油狀物(211g， 95%)。不經純化直接用于下一步反應。
81H NMR (300MHz, CDC13) 51.35 (6H, s), 2.21 (2H, quent.) 3.15, (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.66 (2H, 5), 7.48, 7.93 (2H esch, d)
實施例四2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)的合成 將2-(4-(4-氯-l-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(24.5g， 0. lmol)水34ml 和乙酸150ml加入三口瓶中，降溫至1(TC以下，劇烈攪拌下分次加入高錳酸鉀 粉末，1.5小時加完，并在1(TC以下攪拌5小時，過濾，加入冰水300m1，.亞硫 酸氫鈉45g， 二氯甲烷萃取150mlX3次，合并有機層，用100ml水洗滌一次后， 用15。/。Na0H水溶液150mlX2洗滌二氯甲垸層，合并水層，用二氯甲烷萃取水相 后，用鹽酸將水層pH調至3。用二氯甲烷萃取，水洗千燥，蒸干溶劑后得到晶 狀固體21.25g (卿78. 5-80. 3)。
NMR (300MHz, CDCI3) S 1,63 (6H, s), 2.22 (2H, quent.), 3.17 (2H, t), 3.67 (2H, t), 7.50, 7.92 (2H each, d), 12.3 (1H, s, br).
實施例五4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-丁酰基]-a, a-二甲 基苯乙酸(v)的合成
將TEBA50g， a, a-二苯基-4-哌啶甲醇(101. 8g， 0. 335mol) ， 2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸，0. 355tnol和800ml水加入反應瓶中，控制溫 度不高于40度，滴加40X的氫氧化鈉溶液調節至pH 8.0，并保持溫度不超過40 。C，通過滴加Na0H水溶液控制pH8. 0至反應結束，TLC控制反應終點。待反應完全 后用鹽酸中和反應液至pH5.0，用二氯甲烷萃取300mh2,無水硫酸鈉干燥，減壓 蒸干溶劑得到該步產品200g。 IR(KBr)3422， 3057,2965, 1677,1604,1570, 1470, 1448， 1406, 1363,1249,1189, 1099, 750, 705cm.1 。 & NMR (CDC13):7.75 (d,2H)， 7,4(m，6H), 7.2 (m,4H) ,7.2 (m， 2H), 3.9 (br.s,2H),3.2(m ，2H), 2.9(m,2H),2.6 (m,2H), 2.4(m，2H)，1.9(m ，3H),1.8 (m,2H)，1.44(s,6H),1.4(m,2H)。
實施例六 八
其他條件同實施例五，將反應的a, a-二苯基-4-哌啶甲醇的量改為 81.44g、 112g、 152.7g，同法處理產品的量分別為151g、 198g、 192g 實施例九 十
其他條件同實施例五，轉移催化劑改為四丁基溴化銨50g、芐基三乙基氫氧
化銨50g，產品得量分別為199.3g， 198.5g。
'實施例十一 十三
其他條件同實施例五，反應時間分別是3、 12、 18小時，產物的量分別是 175g、 198.2g、 199.4g。 實施例十四 十五
其他條件同實施例五，反應的溫度在10、 6(TC，產物的量分別是122g、 118. 2g 實施例十六 十八
其他條件同實施例五，pH控制在7. 0、 10. 0、 12. 0產物的量分別是130. 4g、 189.3g、 145. 7g
實施例十九鹽酸非索非那定的合成
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-a, a-二甲基苯乙酸
(0. 7g， L31畫l)溶于30ml乙醇中，加入氫氧化鈉(0. 06g， 1.5顯o1)和水
5ml，冷卻至5。C,分次加入Na朋4(0. 105g， 2. 77固o1)，然后逐漸升至室溫反應
3小時，用鹽酸調pH5，減壓蒸干溶劑，加入水二氯甲垸，萃取，有機層用水洗
滌，硫酸鎂干燥，蒸干溶劑后，加入乙醇溶解，然后用鹽酸乙醇調pH2.5-3，有
白色結晶體析出，過濾，，濾餅再加入無水丙酮回流l小時，冷卻，過濾，濾餅
于45 50'C減壓干燥8h，得目標產物(0.68g)， mp: 197 199°C。
XR《KBr》3403, 3058, 2971,"肌1634* 1492, 1471, 1448, i393, 1227, U50, 1099, 1069, 839, 750, 706 cm-i; 1H N艦(CDC1;j3 s 7,50 漆共，j 8-2 H:s》，7,3 {m, 8H} , 7-2
《ra, 2S〗，4,66《t, 1H, J絲5 6 H2〗，3.5《m, 2H), 3.0《m, 4H), 2*8《W, 2H), i'7 (m, 8H), 1*53《s, 6H);
"C NMRCDCl3》S 1B1山3U7", 146*1, 1化4, 129,S, 128*0, 127 4, 127*2, 79,9, 73-9, 57*0, 54山42*7, 36,8, 27 !■,
MS (CI, CT4}斑/豕《rei*. intensity) S02《MH+, 50〗,485《33》r 484《100〗，458 (25), 454 (33》* 424 <17}.
權利要求
1.非索菲那定的中間體的合成方法，該中間體的結構式為id="icf0001" file="S2007100931338C00011.gif" wi="116" he="29" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)，其特征在于所述方法如下將2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)，和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇，經相轉移催化，在堿性的環境下縮合反應生成4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(化合物v)，反應的2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、α，α-二苯基-4-哌啶甲醇、相轉移催化劑、NaOH質的量之比為1∶0.8～1.5∶0.1～1.0∶1.5～2.5；反應的溫度在10～60℃，反應時間是3～18小時。
全文摘要
一種非索菲那定的中間體的合成方法，中間體為4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)。該方法是以甲基丙烯醇乙酸酯，苯為原料，經付克烷基化反應合成中間體i后，利用苯乙醇的鄰對位定位效應及兩個甲基增加空間位阻，經付克酰基化反應得中間體相對較純的中間體ii；經堿水解得中間體iii，再經高錳酸鉀氧化得中間體iv；相轉移催化，堿性條件下縮合生成中間體v，v經硼氫化鈉還原，成鹽得非索菲那定。該方法工藝流暢、路線短，收率高、成本低、環境友好，是一條工業化可行的路線。
文檔編號C07D211/00GK101182306SQ20071009313
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月14日 優先權日2007年12月14日
發明者葦 盧, 甘孟瑜, 超 陳, 陳奉強, 利 馬 申請人:重慶大學