專利名稱：頭孢噻呋的雙芐基乙二胺鹽及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及頭孢噻呋的雙爺基(或取代節基)乙二胺鹽，其制備 方法及其在頭孢噻呋鈉鹽制備中的應用。
背景技術：
頭孢噻呋(ceftiofur，式I)，化學名(6R， 7R) -7-[2-(2-氨基 噻唑-4-基)-(Z)-(曱氣亞胺基)乙酰胺基]-3-[ (2-呋喃基羰基)硫甲 基]-3-頭孢烯-4-羧酸，是美國Pharmacia & Upjohn公司開發的頭孢 菌素類獸藥，主要用于治療牲畜的細菌性呼吸道感染等。頭孢噻呋的鈉鹽形式頭孢噻呋鈉(式n)在水中有良好的溶解性,易于制備注射用制劑，已得到廣泛應用。文獻中公開了多種頭孢噻呋鈉的制備方法，例如，US4937330公 開了由頭孢漆呋鹽酸鹽(式m)經堿性樹脂中和形成含頭孢瘞吹的溶液， 然后與金屬交換劑制備頭孢噻呋鹽的方法，但頭孢嚷呋鹽酸鹽合成收率 較低，鹽酸吸附不徹底使得產品中含有氯化鈉而影響產品質量。US655S679公開了由頭孢噻呋鹽酸鹽制備頭孢漆吹，然后與鈉交換 劑反應制備頭孢噻呋鈉的方法，該方法存在頭孢噻呋鹽酸鹽合成收率較 低以及頭孢噻呋難以烘干、穩定性不好的問題。US6555680、 US6610845等專利公開了合成頭孢漆吹過程中直接形 成三乙胺鹽然后轉為鈉鹽的方法，但反應中的三乙胺、氯化鈉等不易有 效去除，影響了頭孢噢呋鈉的純度。US2005119244和US2005119478公開了下式IV的化合物作為制備 頭孢噻呋有用的中間體中國專利ZL94192110.7公開了晶狀頭孢鞋節磺唑的雙節基乙二胺 鹽(式V)及其制備方法，揭示了頭孢幾節磺唑的雙千基乙二胺鹽具有更 好的穩定性并且使得合成提純更加容易。中國專利ZL02118226.4公開了頭孢噻呋鈉的制備方法，將頭孢嚷 呋與雙千基乙二胺乙酸鹽反應形成如下結構的鹽(式VI)，然后與乙酸鈉 或2-乙基己酸鈉直接成鹽得到頭孢嚷呋鈉，但該方法存在式VI的鹽在溶劑中難以溶解、制備頭孢噻呋鈉成鹽不徹底的缺陷，并且產品頭孢噻呋鈉的純度和溶解性達不到藥用要求。 發明內容針對現有技術中頭孢噻呋鈉制備存在的質量方面的各種問題，本 發明人經研究發現，頭孢噻呋與雙節基(或取代節基)乙二胺成鹽得到一種新結構的頭孢噻呋雙爺基(或取代爺基)乙二胺鹽(式vn)，進而由 頭孢噻呋雙芐基(或取代爺基)乙二胺鹽經陽離子交換樹脂處理并與鈉 交換劑反應可以得到高純度頭孢噻呋鈉，解決了頭孢噻呋鈉產品的純度 和溶解性問題，從而完成了本發明。更具體地說，本發明發現式vn頭孢噻呋雙節基(或取代千基)乙二 胺鹽在水和有機溶劑中溶解度較小，并且雙節基(或取代爺基)乙二胺 可形成雙正電荷增強與陽離子交換樹脂的吸附，使得雙爺基(或取代節 基)乙二胺吸附更加徹底，加之在頭孢噻呋與雙千基(或取代卡基)乙 二胺成鹽過程中保持偏酸性，有效避免了頭孢塞呔的降解，從而保證在 制備過程中以高收率形成高純度的頭孢噻呋鈉。因此，本發明的第一方面涉及式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基) 乙二胺鹽，其中，Rl、 R2、 R3各自獨立地為H、 C1 C5烷基或取代烷基、卣素、硝 基等。所述取代烷基上的取代基選自卣素和C1 C5烷氧基。作為合成頭孢噻呋鈉的有用中間體，式vn頭孢噻呋雙千基(或取 代千基)乙二胺鹽具有純度高、易于提純的優點。本發明的另一方面涉及式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基)乙二 胺鹽的制備方法，該方法包括使頭孢嚷吹的適當形式與式雨雙千基(或 取代千基)乙二胺或其鹽進行反應，Rl、 R2、 R3各自獨立地為H、 C1 C5烷基或取代烷基、卣素、硝 基等。所述取代烷基上的取代基選自囟素和C1 C5烷氧基。在上述制備過程中，所述的頭孢噻呋的適當形式可以是未經純化 的反應液也可以是經過純化的形式，如頭孢噻呋酸或頭孢噢吹的金屬 鹽、銨鹽、有機胺鹽、無機酸鹽或有機酸鹽。雙千基(或取代千基)乙 二胺可以是游離胺的形式也可以是有機酸或無機酸的鹽的形式，如二 鹽酸鹽或二乙酸鹽。使用的反應溶劑可以是水也可以是水與有機溶劑的混合溶劑，所 述有機溶劑包括丙酮、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、 乙酸乙酯、甲乙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃等，優選二氯曱 烷或丙酮。操作時，需先用常規有機酸或無機酸或者有機堿或無機堿，例如鹽 酸、乙酸、氫氧化鈉、三乙胺、氨水等將含頭孢噻呋的溶液的pH值調 節至2~10，更優選4~8，然后加入N，N，-雙節基(或取代爺基)乙二 胺的適當鹽，如二乙酸鹽。相對于l摩爾頭孢噢呋，雙卡基(或取代 千基)乙二胺鹽的加入量約為0. 3至2摩爾，優選約0. 5至約l摩爾， 更優選約0. 5至約0. 8摩爾。維持足以使頭孢瘞呋雙節基(或取代千 基)乙二胺鹽固體析出完全的時間，通常是1至6小時，然后過濾分 離出固體。分析顯示，所述頭孢噻呋雙節基(或取代爺基)乙二胺鹽為雙千基(或取代千基)乙二胺頭孢嘛呋-l:2摩爾比的形式。本發明再一方面涉及式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基)乙二胺鹽用于制備頭孢噻呋鈉的應用。本發明進一步的方面涉及由式vn頭孢噻呋雙節基(或取代節基) 乙二胺鹽制備高純度的頭孢噻呋鈉的方法，該方法包括在溶劑中用陽離 子交換樹脂處理式vn頭孢噻呋雙千基(或取代千基)乙二胺鹽，濾除 樹脂，然后向濾液中加入鈉交換劑，得到頭孢噢呋鈉。可參見以下制備方案具體來說，在溶劑中，用陽離子交換樹脂處理式vn頭孢漆吹雙節基 (或取代芐基)乙二胺鹽，例如，可將式vn頭孢噻呋雙爺基(或取代爺 基)乙二胺鹽懸浮于四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、 水及其混合溶劑、優選四氫呋喃和水的混合溶劑中，在攪拌的同時，加入強酸性陽離子交換樹脂，在o~3ox:下攪拌此混合物數小時，以 便頭孢噻呋雙爺基(或取代千基)乙二胺鹽溶解，吸附掉雙爺基(或取 代節基)乙二胺，釋放出頭孢噻呋酸，得到一澄清溶液。濾掉樹脂。 如有必要，濾液可進行脫色處理。然后用可溶于有機溶劑的有機酸鹽或強堿處理此游離酸，即向濾 液中加入鈉交換劑或滴加鈉交換劑的溶液。從溶液中沉淀出頭孢嚷呔 鈉鹽，此過程中保持溫度不超過30x:，優選o-20t:，攪拌數小時后，濾出產 卯0根據本發明，上迷頭孢噻呋鈉制備過程中頭孢嚷呋雙爺基(或取代千基)乙二胺鹽與溶劑的比例為約1:2至約1:100 w/vo1，優選1:3 到1: 40w/vol。加入的強酸性陽離子交換樹脂可選自001x7強酸性陽離子交換樹 脂、Amberlyst 15和Amberlite IR-120等。雙千基(或取代千基)乙 二胺鹽與所述樹脂的比例從約1:0.5到約1:10 w/w,優選1:2到 1: 5w/w 所述的可溶于有機溶劑的鈉交換劑選自2-乙基己酸鈉，乳酸鈉和 乙酸鈉，強堿選自氫氧化鈉或醇鈉、如甲醇鈉等，優選2-乙基己酸鈉。頭孢噻呋雙千基(或取代節基)乙二胺鹽與鈉交換劑的比例為 1: 0. 5到約1: 3摩爾比，優選1: 1到約1:2摩爾比。
具體實施方式
以下實施例將進一步說明本發明，但不限制本發明。 實施例1:頭孢嚷呋雙千基乙二胺鹽的制備將200ml 二氯甲烷降溫至0~5匸，加入30. 0g 7-氨基-3-[ ( 2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，10邁1無水甲醇，20ml三乙胺， 然后投入33. 0g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(甲氧亞胺基)乙酸苯并噻 唑硫酯(AE活性酯)，在0 ~ 5X:反應8小時。將100ml水加入上述反 應液，攪勻，靜置，分出水相；再加入100ml水攪勻，靜置，分出水相。合并水相，二氯甲烷200ml萃取。水相用稀鹽酸調PH至6.0-8.0, 加活性炭lg脫色過濾，100ml水洗活性炭，合并水相，加入100ml二 氯甲烷，攪拌。另取雙千基乙二胺二乙酸鹽20. Og，用200ml水溶解。 將雙千基乙二胺二乙酸鹽溶液加入上述溶液，即析出頭孢噻呋雙節基 乙二胺鹽，過濾，水洗，真空干燥得51g頭孢噢呋的雙爺基乙二胺鹽 (HPLC分析顯示純度大于97% )。^NMR分析證明頭孢噻呋雙節基乙二胺鹽為雙節基(或取代千基) 乙二胺頭孢噻呋-l: 2摩爾比的形式。i臓R (DMSO-d6， 600MHz) S 9.56 (d， 1H) ， 8.04 (d， 1H)， 7.45 7.20 (m, 8H) , 6. 76 6. 73 (m， 1H) , 5. 69 5. 66 (m， 1H)， 5. 05 (d， 1H) ， 4. 21 3. 95 (dd, 2H) , 3. 94 (s， 2H) , 3. 82 (s， 3H)， 3.62 3.22 (dd, 2H) , 2.95 (s， 2H).實施例2:頭孢漆呋雙千基乙二胺鹽的制備操作同實施例1，其中含頭孢噻呋合并水相中以加入500ml丙鯛 代替100ml 二氯甲烷，并補加1000ml水，得47g頭孢嚷呋的雙千基乙 二胺鹽，結構與實施例1相同。實施例3:頭孢嚷呋雙千基乙二胺鹽的制備將60g鹽酸頭孢噻呋懸浮于400ml水中，加入稀氦水調節PH至 6.0~8.0，待溶液澄清后，加活性炭2g，攪拌30分鐘，過濾，濾液 加入200ml二氯甲烷，攪拌。另取雙千基乙二胺二乙酸鹽28g，用300ml 水溶解。將雙千基乙二胺二乙酸鹽溶液加入上述溶液，即析出頭孢噢呋的雙千基乙二胺鹽，攪拌均勻，過濾，水洗，真空干燥得62g頭孢 噻呋的雙爺基乙二胺鹽，結構與實施例l相同。實施例4:頭孢噻呋雙節基乙二胺鹽的制備搮作同實施例3,其中含頭孢^呋水相加入800ml丙酮代替200ml 二氯甲烷，并補加2000ml水，得56g頭孢噻呋的雙千基乙二胺鹽，結 構與實施例l相同。實施例5:頭孢噻呋鈉的制備將實施例1制備的35g頭孢嚷呋的雙節基乙二胺鹽(27. 2咖o1) 懸浮于250ml四氬呋喃中，加入25ml水、150g (M)lx7強酸性陽離子交 換樹脂(氫型)，攪拌，反應至澄清，過濾，用100ml四氬呋喃洗滌 樹脂，合并四氫呋喃相。將3g活性炭加入上述溶液，攪拌30分鐘， 過濾，250ml四氳呋喃洗活性炭。取2-乙基己酸鈉lOg，用100ml四氬 呋喃溶解。將2-乙基己酸鈉溶液攪拌下緩慢加入上述頭孢嚷呋溶液， 保持溫度20t:以下，加畢繼續攪拌5小時，過濾，四氫呋喃洗滌，真 空干燥得26. 5g頭孢噻呋鈉鹽(HPLC分析顯示純度大于99. 0 % ,收率 為89. 3% )。實施例6:頭孢漆呋鈉的制備將實施例3制備的35g頭孢噻呋的雙節基乙二胺鹽(27. 2咖o1) 懸浮于300ml丙嗣中，加入50ml水、150g 001x7強酸性陽離子交換樹 脂(氫型)，攪拌，反應至澄清，過濾，用lOOml丙酮洗樹脂，合并丙 酮相。將3g活性炭加入上述溶液，攪拌30分鐘，過濾，l(Kkl丙酮洗 滌活性炭，合并，加入500邁1丙酮，攪拌均勻。取2-乙基己酸鈉10g， 用lOOml丙酮溶解。將2-乙基己酸鈉溶液攪拌下緩慢加入頭孢嚷呋溶 液，保持溫度20X:以下，加畢繼續攪拌2小時，過濾，丙酮洗滌，真空 干燥得24g頭孢噻呋鈉鹽(HPLC分析顯示純度大于99. 0% ，收率為80. 9 % )。
權利要求
1. 式VII的化合物id="icf0001" file="A2007100878360002C1.gif" wi="125" he="33" top= "38" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R1、R2、R3各自獨立地為H、C1～C5烷基或取代烷基、鹵素、硝基，所述取代烷基上的取代基選自鹵素和C1～C5烷氧基。
2.權利要求i的式vn化合物的制備方法，所述方法包括使頭孢噢呋與式Vffl雙千基(或取代千基)乙二胺或其鹽反應Rl、 R2、 R3分別為H、 C1 C5烷基或取代烷基、卣素、硝基，所 述取代烷基上的取代基選自卣素和C1 C5烷氧基。
3. 權利要求2的方法，所述的頭孢噱呋為頭孢噻呋酸或頭孢噢呋 的金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽、無機酸鹽或有機酸鹽。
4. 權利要求2的方法，其特征在于將含頭孢瘞呋的溶液的pH值 調節至2~10,然后加入N，N，-雙爺基(或取代千基)乙二胺或其鹽， 且相對于l摩爾頭孢噻呋，N，N，-雙千基(或取代千基)乙二胺或其 鹽的加入量為0. 3至2摩爾。其中，
5. 權利要求4的方法，其特征在于所述的N， N，-雙千基(或取代 千基)乙二胺的鹽為二乙酸鹽。
6. 制備頭孢噻呋鈉的方法，包括用陽離子交換樹脂處理權利要求 1中限定的式vn的化合物，濾除樹脂，隨后向濾液中加入鈉交換劑或 鈉交換劑的溶液得到頭孢嚷呋鈉沉淀。
7. 權利要求6的方法，其特征在于所述的陽離子交換樹脂為001x7 強酸性陽離子交換樹脂。
8. 權利要求6或7的方法，其特征在于反應溶劑為四氫呋喃與水 的混合溶劑。
9. 權利要求6或7的方法，其特征在于所述的鈉交換劑為2-乙基 己酸鈉。
10. 權利要求i限定的式vn頭孢噻呋雙節基(或取代千基)乙二胺鹽用于制備頭孢噻呋鈉的應用。
全文摘要
本發明涉及頭孢噻呋的雙芐基(或取代芐基)乙二胺鹽，其制備方法及其在頭孢噻呋鈉鹽制備中的應用。使用頭孢噻呋的雙芐基(或取代芐基)乙二胺鹽經陽離子交換樹脂處理制備頭孢噻呋鈉，制備過程及處理簡單，產品純度高，工藝穩定，適合工業化生產。
文檔編號C07D501/36GK101245078SQ20071008783
公開日2008年8月20日 申請日期2007年3月19日 優先權日2007年3月19日
發明者吳連勇, 梅 孔, 禚寶山, 范傳文 申請人:齊魯動物保健品有限公司