專利名稱：鈣鹽沉淀法制備頭孢吡肟氫鹵酸鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢菌素類化合物的制備方法，尤其是以硫酸頭孢吡肟和鹵化鈣為原料制備頭孢吡肟氫鹵酸鹽的方法。
背景技術：
頭孢吡肟(cefepime)是由美國布邁—施貴寶(BMS)公司開發的第四代頭孢類注射用抗生素(US 4,406,899)，于1993年首次在瑞典上市。頭孢吡肟對革蘭氏陰性菌(如腸桿菌、綠膿桿菌)、革蘭氏陽性菌(如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌)和厭氧菌均具有良好的抗菌活性，同時對β-內酰胺酶表現出較高的穩定性，較第三代頭孢抗生素具有更為廣泛的抗菌譜和抗菌活性。臨床上用于治療嚴重感染。
頭孢吡肟是一種水溶性很大的中性內鹽，其結構為 頭孢吡肟(I)頭孢吡肟從溶液中析出時呈無定形狀態，容易夾帶較多的雜質，且難以有效清洗，化學穩定性較差，難以儲存。美國專利US 4,994,451(1991-2-19)和US 5,244,891(1993-9-14)公開了將頭孢吡肟制成相應的鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽等形式能夠提高其純度和穩定性。結晶狀態的鹽酸頭孢吡肟有兩種形式，一種是一水合物(US 5,244,891(1993-9-14))，另一種是二水合物(US 5,391,729(1995-2-21))。目前醫藥行業生產和使用的頭孢吡肟是鹽酸頭孢吡肟一水合物。一水合鹽酸頭孢吡肟的結構如下 鹽酸頭孢吡肟酸性較強，注射鹽酸頭孢到人體內會造成疼痛。在實際應用中，鹽酸頭孢吡肟常與堿性粉末(例如精氨酸)按一定比例混合，制成水溶液的pH值在3.5～7.0之間的混粉，使用前再加水、生理鹽水或者葡萄糖溶液溶解。
美國專利US 4,994,451(1991-2-19)中指出，硫酸頭孢吡肟在水中的溶解度為25mg/mL，容易從水溶液中分離，而且產物純度高。該信息提示了通過形成硫酸頭孢吡肟，去除雜質，然后轉成鹽酸鹽，是制備高純度的鹽酸頭孢吡肟是一種有效的方法。
美國專利US 4,910,301，US 4,994,451，US 5,244,891公開了制備鹽酸頭孢吡肟的方法，采用離子交換樹脂或弱堿性樹脂吸收硫酸頭孢吡肟中的硫酸分子，制得游離的頭孢吡肟，然后向游離的頭孢吡肟溶液中加入鹽酸，制備頭孢吡肟鹽酸鹽。在US 5,244,891(1993-9-14)的Example XI中，使用液體離子交換樹脂Amberlite LA-2吸收硫酸分子，但同時需要使用對環境有害氟利昂；在Example XII中，介紹了在水中利用過量的固體弱堿性樹脂吸收硫酸分子的方法，但未提供收率數據。研究發現，使用固體樹脂會吸收大量頭孢吡肟料液，不容易洗滌回收，導致收率偏低。而固體樹脂的回收再用容易影響產品質量，因為樹脂內部的頭孢料液難以徹底清除，而頭孢吡肟料液在常溫下容易分解(1、ANTIMICROBIALAGENTS AND CHEMOTHERAPY，June 2003，p.1991-1994。2、Journal of AntimicrobialChemotherapy(2003)，651-658。3、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，Aug.2002，p.2327-2332。)，下次使用時分解產物會進入料液，為產品帶來不必要的雜質。
發明內容
本發明的目的是提供一種新的轉鹽方法把硫酸頭孢吡肟轉化為頭孢吡肟氫鹵酸鹽，既解決了生產過程中使用氟利昂對環境造成的污染，或避免了因使用固體樹脂造成的物料浪費，還提高了頭孢吡肟氫鹵酸鹽的產率。
本發明中“鹵”的含義是指氯、溴、碘，優選氯；同理，“氫鹵酸”指鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，優選鹽酸。以下關于“鹵”和含有“鹵”的詞組含義相同。
本發明中采用以下合成路線，將硫酸頭孢吡肟和鹵化鈣反應制備頭孢吡肟氫鹵酸鹽cefepime·H2SO4+CaX2→cefepime·2HX+CaSO4其中，cefepime是指I式所述的頭孢吡肟；X＝Cl或Br或I，優選Cl。cefepime·2HX是指頭孢吡肟氫鹵酸鹽，根據具體條件，可以是溶液狀態、固體狀態或帶有結晶水的固體狀態。CaSO4是指硫酸鈣沉淀，根據具體條件，可以是無水物或帶有結晶水。
本發明制備頭孢吡肟氫鹵酸鹽的方法為1)在含水的溶媒中，將硫酸頭孢吡肟與鹵化鈣反應，得到頭孢吡肟氫鹵酸鹽的溶液和硫酸鈣固體。其中鹵化鈣是指氯化鈣、溴化鈣和碘化鈣，優選氯化鈣。
2)將操作1)中產生的硫酸鈣固體通過固液分離去除。
3)將操作2)中獲得的頭孢吡肟氫鹵酸鹽濾液在攪拌下加入有機溶劑，析出頭孢吡肟氫鹵酸鹽結晶。
上述操作1)中，硫酸頭孢吡肟在水中溶解度不大，但溶解速度快。把硫酸頭孢吡肟粉末懸浮在水中，約1分鐘左右溶液就達到飽和，這時加入鹵化鈣，溶液中的硫酸根與鈣離子迅速生成致密的硫酸鈣沉淀，同時生成頭孢吡肟的氫鹵酸鹽留在溶液中。溶液中的硫酸頭孢吡肟的減少促使懸浮的硫酸頭孢吡肟不斷溶解，最后固體硫酸頭孢吡肟能夠完全進入溶液中。硫酸根的去除與頭孢吡肟氫鹵酸鹽的形成是在同一時間進行的。
上述操作1)中的“溶媒”是指純水或含水的能夠與水混溶的有機溶劑，所述的有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑。所述的“上述任意溶劑的混合溶劑”是指上述兩種或兩種以上溶劑的混合溶劑，如甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氫呋喃等。所述的有機溶劑優選甲醇或丙酮。
在純水體系中，二水硫酸鈣或半水硫酸鈣的溶解度均小于3克/升。當上述操作1)中加入與水混溶的有機溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或它們的混合溶劑的時候，硫酸鈣的溶解度進一步降低而沉淀完全。這樣做還可以降低物料的濃度，減少料液因為硫酸鈣吸附以及管道殘留而造成的損失。有機溶劑的用量以小于硫酸頭孢吡肟用量的10倍(重量)為宜。水的用量以恰能夠溶解反應生成的頭孢吡肟氫鹵酸鹽為宜。
上述操作1)中所述的鹵化鈣的用量是硫酸頭孢吡肟的0.9～2.0摩爾比，優選0.95-1.1摩爾比。如果存在過量的鹵化鈣，也能夠有效地溶于含水的有機溶劑體系，不會進入到最終的頭孢吡肟氫鹵酸鹽產品中。
上述方法中可以在操作1)反應的后期加入活性炭脫色。
上述操作2)中，所述的“固液分離”的方法指過濾或離心等本領域技術人員熟知的方法。必要時還可以包括對濾餅進行洗滌。以下“固液分離”含義相同。
上述方法可以在濾液中加入活性炭脫色和吸附熱原，然后再一次用固液分離的方法除去活性炭。
上述操作3)中，采用本領域技術人員熟知的頭孢類化合物的結晶方法——溶媒結晶，即在原料的水溶液中加入有機溶劑，使產物溶解度變小而析出，常用溶劑有乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈等。向操作2)所得濾液中加入與水混溶的有機溶劑，如丙酮、乙醇、四氫呋喃、乙腈或者上述任意溶劑的混合溶劑，優選丙酮。加入的有機溶劑的體積為所得濾液體積3-10倍。所得的結晶經本領域技術人員熟知的方法過濾或離心后獲得，再用丙酮(或乙醇、四氫呋喃、乙腈等溶劑或者上述任意溶劑的混合溶劑)洗滌，通過真空干燥得到頭孢吡肟氫鹵酸鹽。所述的“上述任意溶劑的混合溶劑”是指上述兩種或兩種以上溶劑的混合溶劑，如乙醇+丙酮、乙醇+乙腈、乙醇+丙酮+四氫呋喃等。所述的有機溶劑優選丙酮。
在實踐過程中發現，氯化鈣、溴化鈣和碘化鈣均與硫酸頭孢吡肟有很強的反應能力，能夠制備相應的頭孢吡肟氫鹵酸鹽。
上述技術方案中硫酸根的去除與頭孢吡肟氫鹵酸鹽的形成在同一時間進行，無需在結晶階段添加氫鹵酸，有效地縮短了生產周期，簡化操作，有效避免了設備受酸霧腐蝕，延長了反應設備和貴重儀器的使用壽命，節約了生產成本。
本發明避免使用氟利昂，減少氟利昂向大氣層的排放量，避免了對臭氧層的破壞。
本發明還避免了由于使用疏松的固體樹脂而導致的料液損失，提高了頭孢吡肟氫鹵酸鹽的收率。
具體實施例下面采用氯化鈣為代表，以制備鹽酸頭孢吡肟的實施例進一步說明本發明，而非限制本發明。
實施例1常溫下把10.5g二水氯化鈣(71mmol，為硫酸頭孢吡肟的0.9倍摩爾比)溶于110mL水，有效攪拌下再分批加入40g硫酸頭孢吡肟(79mmol，重量按無水物計)，形成流動性良好的漿狀體系。10分鐘后加入180mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用適量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入1200mL丙酮，約1小時內加完。體系再降溫至0～5℃，繼續攪拌1小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40℃下真空干燥，得約35.2g白色結晶性粉末。含水量為3.7％(K-F法)，丙酮殘留0.31％。產品是頭孢吡肟二氯化氫鹽一水合物。所有質量指標符合美國藥典要求。
實施例2常溫下把12.8g二水氯化鈣(87mmol，為硫酸頭孢吡肟的1.1倍摩爾比)溶于110mL水，有效攪拌下再分批加入40g硫酸頭孢吡肟(79mmol，重量按無水物計)，形成流動性良好的漿狀體系。10分鐘后加入180mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用適量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入1200mL丙酮，約1小時內加完。體系再降溫至0～5℃，繼續攪拌1小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40℃下真空干燥，得約36g白色結晶性粉末。產品是頭孢吡肟二氯化氫鹽一水合物。所有質量指標符合美國藥典要求。
實施例3常溫下把11.6g二水氯化鈣(79mmol，為硫酸頭孢吡肟的1.0倍摩爾比)溶于90mL水和20mL甲醇，有效攪拌下再分批加入40g硫酸頭孢吡肟(79mmol，重量按無水物計)，形成流動性良好的漿狀體系。10分鐘后加入90mL甲醇和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用適量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入1500mL丙酮，約1小時內加完。體系再降溫至0～5℃，繼續攪拌1小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40℃下真空干燥，得約34.8g白色結晶性粉末。產品是頭孢吡肟二氯化氫鹽一水合物。所有質量指標符合美國藥典要求。
實施例4常溫攪拌下把40g硫酸頭孢吡肟(79mmol，重量按無水物計)加到80mL水中，形成漿狀體系。繼續滴加11.6g二水氯化鈣(79mmol)溶于30mL水的溶液。加完10分鐘后加入適量活性炭和180mL丙酮，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用適量丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液洗滌濾餅，合并濾液。攪拌下往濾液中加入1200mL丙酮，約1小時內加完。體系再降溫至0～5℃，繼續攪拌1小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40℃下真空干燥。得到與實施例2相同的結果。
實施例5根據實施例2的操作條件，把二水氯化鈣的用量增加到23.2g(158mmol，為硫酸頭孢吡肟的2倍摩爾比)，得到與實施例2相同的結果。
權利要求
1.一種制備頭孢吡肟氫鹵酸鹽的方法，其特征是在溶媒中，以硫酸頭孢吡肟與鹵化鈣為原料，反應得到頭孢吡肟氫鹵酸鹽，其中鹵化鈣指氯化鈣、溴化鈣或碘化鈣。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征是所述的溶媒是水或含水的有機溶劑。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征是所述的有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征是所述的鹵化鈣用量是硫酸頭孢吡肟的0.9～2倍摩爾比。
5.根據權利要求1或權利要求4所述的方法，其特征是所述的鹵化鈣用量是硫酸頭孢吡肟0.95～1.1倍摩爾比。
6.根據權利要求1或權利要求2或權利要求3或權利要求4所述的方法，其特征是包括以下步驟1)硫酸頭孢吡肟與鹵化鈣在水或含水的有機溶劑中反應，得到頭孢吡肟氫鹵酸鹽的溶液和硫酸鈣沉淀；其中，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或上述任意溶劑的混合溶劑；2)固液分離除去硫酸鈣沉淀；3)頭孢吡肟氫鹵酸鹽溶液中加入有機溶劑析出頭孢吡肟氫鹵酸鹽，其中有機溶劑為丙酮、乙醇、四氫呋喃、乙腈或者上述任意溶劑的混合溶劑。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征是所述的鹵化鈣為氯化鈣。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征是所述的鹵化鈣為氯化鈣。
9.根據權利要求6所述的方法，其特征是步驟1或步驟3所述的有機溶劑是丙酮。
全文摘要
本發明涉及一種制備頭孢吡肟氫鹵酸鹽的方法。該方法以頭孢吡肟的硫酸鹽為原料，和鹵化鈣反應制備頭孢吡肟氫鹵酸鹽，有效地提高了頭孢吡肟氫鹵酸鹽的產率，減少了環境污染。
文檔編號C07D501/00GK101041664SQ20071007409
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月24日 優先權日2007年4月24日
發明者譚端明, 葉澄海 申請人:深圳信立泰藥業有限公司