專利名稱：一種阿侖膦酸新的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種阿侖膦酸新的制備方法；屬于藥物與化學領域。
技術背景阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)是已上市的第三代二膦 酸鹽治療骨質疏松癥的藥物，是一種新型高效骨吸收抑制劑。阿 侖膦酸是合成制備阿侖膦酸鈉的重要中間體。美國專利(US4621077)藥物活性物質阿侖膦酸的制備方法； 美國專利(US4705651)阿侖膦酸的制備過程；美國專利(US492 2007)阿侖膦酸或其鹽的制備方法；中國專利(CN1660860) — 種阿倫膦酸的制備方法，它們均以Y-氨基丁酸、亞磷酸、三氯 化磷為主要原料，只是在溶劑方面做了一定的調整。其反應式如 下<formula>formula see original document page 4</formula>Y-氨基丁酸 阿侖膦酸其中美國專利(US4621077)藥物活性物質阿侖膦酸的制備 方法，它是以氯苯為溶劑，溶劑比較便宜，成本比較低，但該工 藝存在沖料的安全問題，當反應穩定超過85。C時易發生自加速放 熱作用而失控，從而導致沖料。美國專利(US4705651)阿侖膦酸的制備過程；它是以過量 的亞磷酸和三氯化磷為溶劑，作為溶劑的反應物三氯化磷大大過 量，難于回收利用，因此成本過高，同樣也存在加速放熱而失控 的安全問題。
美國專利(US4922007)阿侖膦酸或其鹽的制備方法；它是以甲磺酸為溶劑，甲磺酸價格較高，而且不易回收套用，因此成 本高，而且阿侖膦酸的反應過程是一個放熱反應過程，但是作為 溶劑的甲磺酸不能穩定控制反應溫度。中國專利(CN 1660860) —種阿倫膦酸的制備方法，它是以 惰性的環己烷為溶劑，該工藝主要選用以反應溫度為沸點狀態的 溶劑，通過沸騰回流吸收熱量而有效控制反應溫度。較前面三種 工藝有效解決了自放熱沖料失控的安全問題。但沒有解決自放熱 的根本原因，因此在工業化生產過程同樣存在自放熱沖料失控的 安全隱患。此外上述專利所采用的原料Y-氨基丁酸比較昂貴，而且在 空氣環境中易被氧化。發明內容本發明的目的是針對現有技術所存在的上述問題，提供一種 成本低、收率高具有良好工業應用價值的阿侖膦酸新的制備方 法。本發明針對上述技術問題可以通過以下技術方案得以實施 一種阿侖膦酸新的制備方法，該方法包括以下步驟(1) :將2-吡咯烷酮加入到濃度為65 95%酸水溶液中進行反 應，反應溫度為60 150°C，反應時間為1 48小時，反應后得到Y-氨基丁酸鹽；(2) :向上述反應得到的Y-氨基丁酸鹽體系中加入到是2-吡 咯垸酮重量0. 5 30倍的有機溶劑中，然后在溫度為50 7(TC之 間滴加2-吡咯烷酮重量3 4倍的三氯化磷，滴加時間為—0.5 5 小時；滴加后控制溫度在60 10(TC之間反應3 8小時；(3) :向上述反應體系中加入是2-吡咯垸酮重量3 15倍的 水，降溫到10 4(TC，分去有機層，水層回流1 5小時，加入2-吡咯垸酮重量0. 1 0.4倍的活性炭脫色，過濾、濃縮后加入到2-吡咯垸酮重量5 20倍，溫度為40 6(TC的醇溶液中結晶， 冷卻過濾、干燥后得阿侖膦酸。本發明采用廉價易得的2-吡咯烷酮代替昂貴的Y-氨基丁 酸，大大降低了生產成本。此外采用酸水溶液代替現有技術中的 亞磷酸，從而有效控制了反應體系中的亞磷酸濃度，緩解了自放 熱沖料，提高了工業生產的安全性。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(1)中所述的酸 水溶液為硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸水溶液中的一種，其 用量是2-吡咯烷酮重量的0. 8 5倍。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(1)所述的反應 溫度為80 12(TC，反應時間為10 30小時。步驟(1)是一個 水解反應的過程，本發明將反應溫度控制在60 150°C，優選為 80 120°C;反應時間控制在1 48小時，優選為10 30小時。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(1)所述的Y-氨基丁酸鹽為y -氨基丁酸的硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯 磺酸鹽。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(2)中所述的有機溶劑為鹵代苯、垸烴、垸基醚、芳烴中的一種或多種混合。其中所述的鹵代苯為氟苯、氯苯、二氟苯、二氯苯一種或多種混合； 所述的烷烴為環己烷、正己烷、石油醚、正庚烷一種或多種混合； 所述的烷基醚為丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、乙二醇二甲醚一 種或多種混合；所述的芳烴為苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯 一種或多種混合。在上述的阿侖膦酸新的制備方法中，步驟(3)中所述的醇 溶液為甲醇、乙醇中的一種或兩種。縱上所述，本發明的阿侖膦酸新的制備方法具有以下優點 1、本發明的制備方法采用廉價易得的2-吡咯垸酮替代了昂
貴易氧化分解的Y-氨基丁酸；大大降低了阿侖膦酸的生產成本，能夠進行大規模的工業化生產；2、本發明的制備方法用硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸 水溶液取代了原來的亞磷酸，有效控制了反應體系中的亞磷酸濃 度；從而有效地解決了自放熱沖料的根本問題，可大大提高工業 生產的安全性，具有良好的工業應用價值。
具體實施方式
下面通過實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的說 明；但本發明并不限于這些實施例。 實施例1將2-吡咯烷酮51g、 70%硫酸水溶液100g控制溫度在80°C 保溫水解20小時，反應結束，加入300ml氯苯，攪拌控溫于60 °C，開始滴加三氯化磷182g，控制2小時加完，加完后控制溫度 75"C繼續反應6小時，反應結束，向反應體系中加入350ml蒸餾 水，降溫至2(TC，分去有機層，將水層再升溫回流2小時，加入 10g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加入到600ml 4(TC的甲醇中 結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸93. lg，收率62.3%，含量 (HPLC)99. 6%。 實施例2將2-吡咯烷酮51g、80。/。磷酸水溶液90g控制溫度在IO(TC保 溫水解反應16小時，反應結束，降溫加入200ml氟苯二氟苯混 合溶劑，攪拌控溫于63°C，開始滴加三氯化磷175g，控制2.5 小時加完，加完后控制溫度8(TC繼續反應5小時，反應結束，向 反應體系中加入200ml蒸餾水，降溫至25。C，分去有機層，將水 層再升溫回流3小時，加入8g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后 加入到310ml 45"C的甲醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸 73. 6g，收率49.3%，含量(HPLC)99. 5%。實施例3將2-吡咯烷酮51g、 95%甲磺酸水溶液150g控制溫度在120 。C保溫水解反應30小時，反應結束，降溫加入100ml石油醚 (bp:60 90。C)，攪拌控溫于56°C,開始滴加三氯化磷168g， 控制4. 5小時加完，加完后控制溫度6CTC繼續反應8小時，反應 結束，向反應體系中加入500ml蒸餾水，降溫至1(TC，分去有機 層，將水層再升溫回流1.5小時，加入10g活性炭脫色，過濾， 減壓濃縮后加入到400ml 55。C的乙醇中結晶，冷卻過濾、干燥得 阿侖膦酸79. 5g，收率53.2%，含量(HPLC)99. 2°/。。 實施例4將2-吡咯烷酮51g、 75%對甲苯磺酸水溶液120g控制溫度于 15(TC保溫水解攪拌反應1小時，反應結束，降溫加入800ml環 己烷，攪拌控溫于7(TC，開始滴加三氯化磷195g，控制0.5小 時加完，加完后控制溫度7(TC繼續反應6. 5小時，反應結束，向 反應體系中加入650ml蒸餾水，降溫至18'C，分去有機層，將水 層再升溫回流2小時，加入20g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后 加入到550ml 6(TC的甲醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸 85.3g，收率57. 1%，含量(HPLC)99. 3%。 實施例5將2-吡咯烷酮51g、 82%硫酸水溶液60g控制溫度于6(TC保 溫水解攪拌反應48小時，反應結束，加入1000ml丙醚異丁醚混 合溶劑，攪拌控溫于50°C，開始滴加三氯化磷153g，控制5小 時加完，加完后控制溫度65'C繼續反應7小時，反應結束，向反 應體系中加入300ml蒸餾水，降溫至2(TC，分去有機層，將水層 再升溫回流3小時，加入12g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加 入到850ml 58"C的甲醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸81g， 收率54. 2%，含量(HPLC) 99.60/0。 實施例6
將2-吡咯烷酮51g、 88%甲磺酸水溶液115g控制溫度于70 。C保溫水解攪拌反應40小時，反應結束，加入600ml苯二乙苯 混合溶劑，攪拌控溫于64°C，開始緩慢滴加三氯化磷179g，控 制2.4小時加完，加完后控制溫度8(TC繼續反應6小時，反應結 束，向反應體系中加入150ml蒸餾水，降溫至40°C，分去有機層， 將水層再升溫回流4. 5小時，加入6g活性炭脫色，過濾，減壓 濃縮后加入到350ml 60。C的乙醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖 膦酸84. 4g，收率56.5%，含量(HPLC)99. 1°/。。 實施例7將2-吡咯烷酮51g、 92%對甲苯磺酸水溶液140g控制溫度于 90。C保溫水解攪拌反應36小時，反應結束，降溫加入150ml乙 二醇二甲醚，攪拌控溫于70°C，開始滴加三氯化磷190g，控制 4. 2小時加完，加完后控制溫度7(TC繼續反應8小時，反應結束， 向反應體系中加入250ml蒸餾水，降溫至3(TC，分去有機層，將 水層再升溫回流3.5小時，加入8g活性炭脫色，過濾，減壓濃 縮后加入到450ml 42'C的甲醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦 酸82.3g，收率55. 1%，含量(HPLC)99. 2%。 實施例8將2-吡咯烷酮51g、 65%硫酸水溶液40g控制溫度于85"C保 溫水解攪拌反應24小時，反應結束，降溫加入80ml二氯苯，攪 拌控溫于58'C，開始滴加三氯化磷185g，控制4小時加完，加 完后控制溫度IO(TC繼續反應3小時，反應結束，向反應體系中 加入750ml蒸餾水，降溫至3(TC，分去有機層，將水層再升溫回 流1.5小時，加入20g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加入到500ml 58X:的甲醇乙醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸71.7g，收 率48%，含量(HPLC) 990/0。 實施例9將2-吡咯烷酮51g、 85%磷酸水溶液128g控制溫度于145°C
保溫水解攪拌反應1小時，反應結束，降溫加入1500ml氯苯異 丙醚混合溶劑，攪拌控溫于65°C，開始滴加三氯化磷196g，控 制0.8小時加完，加完后控制溫度65"C繼續反應5小時，反應結 束，向反應體系中加入550ml蒸餾水，降溫至15°C，分去有機層， 將水層再升溫回流l小時，加入15g活性炭脫色，過濾，減壓濃 縮后加入到650ml 45'C的甲醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦 酸95.2g，收率63. 7%，含量(HPLC)99. 2%。 實施例10將2-吡咯烷酮51g、 90%甲磺酸水溶液175g控制溫度于150 'C保溫水解攪拌反應1小時，反應結束，降溫加入30ml甲苯， 攪拌控溫于50°C，開始滴加三氯化磷170g，控制5小時加完， 加完后控制溫度85'C繼續反應5. 5小時，反應結束，向反應體系 中加入250ml蒸餾水，降溫至38"C，分去有機層，將水層再升溫 回流5小時，加入5g活性炭脫色，過濾，減壓濃縮后加入到700ml 55°。的乙醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿侖膦酸75.6g，收率 50. 6%，含量(HPLC)99. 3%。 實施例11將2-吡咯烷酮51g、 65%對甲苯磺酸水溶液200g控制溫度于 130。C保溫水解攪拌反應24小時，反應結束，降溫加入450ml二 乙苯混合溶劑，攪拌控溫于63°C，開始滴加三氯化磷158g，控 制2.5小時加完，加完后控制溫度95。C繼續反應4小時，反應結 束，向反應體系中加入300ml蒸餾水，降溫至35°C，分去有機層， 將水層再升溫回流3.5小時，加入12g活性炭脫色，過濾，減壓 濃縮后加入到1250ml 52"C的甲醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿 侖膦酸73.8g，收率49.4%，含量(HPLC)99. 3%。 實施例12將2-吡咯烷酮51g、 70%磷酸水溶液162g控制溫度于135°C 保溫水解攪拌反應3小時，反應結束，降溫加入1650ml正己垸
丁醚混合溶劑，攪拌控溫于65°C，開始滴加三氯化磷188g，控 制1.2小時加完，加完后控制溫度65'C繼續反應6小時，反應結 束，向反應體系中加入600ml蒸餾水，降溫至30°C，分去有機層， 將水層再升溫回流2小時，加入18g活性炭脫色，過濾，減壓濃 縮后加入到900ml 40。C的甲醇乙醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿 侖膦酸77.5g，收率51.9%，含量(HPLC)99. 7%。 實施例13將2-吡咯烷酮51g、 73%對甲苯磺酸水溶液250g控制溫度于 14(TC保溫水解攪拌反應5小時，反應結束，降溫加入1200ml二 甲苯混合溶劑，攪拌控溫于52。C，開始緩慢滴加三氯化磷204g， 控制1小時加完，加完后控制溫度9(TC繼續反應3小時，反應結 束，向反應體系中加入550ml蒸餾水，降溫至25°C，分去有機層， 將水層再升溫回流1.5小時，加入12g活性炭脫色，過濾，減壓 濃縮后加入到1000ml 43。C的甲醇中結晶，冷卻過濾、干燥得阿 侖膦酸83.9g，收率56.2%，含量(HPLC)99. 6%。 實施例14將2-吡咯烷酮51g、 80%甲磺酸水溶液190g控制溫度于110 。C保溫水解攪拌反應28小時，反應結束，降溫加入900ml氯苯 甲苯混合溶劑，攪拌控溫于67。C，開始緩慢滴加三氯化磷200g， 控制1.5小時加完，加完后控制溫度95'C繼續反應3. 5小時，反 應結束，向反應體系中加入480ml蒸餾水，降溫至2(TC，分去有 機層，將水層再升溫回流2小時，加入10g活性炭脫色，過濾， 減壓濃縮后加入到800ml 57。C的乙醇中結晶，冷卻過濾、干燥得 阿侖膦酸88. 7g，收率59. 4%，含量(HPLC)99. 2%。
權利要求
1、一種阿侖膦酸新的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將2-吡咯烷酮加入到濃度為65～95％酸水溶液中進行反應，反應溫度為60～150℃，反應時間為1～48小時，反應后得到γ-氨基丁酸鹽；(2)向上述反應得到的γ-氨基丁酸鹽體系中加入到2-吡咯烷酮重量0.5～30倍的有機溶劑中，然后在溫度為50～70℃的條件下滴加2-吡咯烷酮重量3～4倍的三氯化磷，滴加時間為0.5～5小時；滴加后控制溫度在60～100℃之間反應3～8小時；(3)向上述反應體系中加入2-吡咯烷酮重量3～15倍的水，降溫到10～40℃，分去有機層，水層回流1～5小時，加入2-吡咯烷酮重量0.1～0.4倍的活性炭脫色，過濾、濃縮后加入到2-吡咯烷酮重量5～20倍，溫度為40～60℃的醇溶液中結晶，冷卻過濾、干燥后得阿侖膦酸。
2、 根據權利要求1所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在 于步驟(1)中所述的酸水溶液為硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯 磺酸水溶液中的一種，其用量2-吡咯烷酮重量的0.8 5倍。
3、 根據權利要求l或2所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特 征在于步驟(1)所述的反應溫度為80 120°C，反應時間為10 30小時。
4、 根據權利要求l或2所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在于步驟(1)所述的Y-氨基丁酸鹽為Y-氨基丁酸的硫酸鹽、 磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
5、 根據權利要求1所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在 于步驟(2)中所述的有機溶劑為鹵代苯、烷烴、垸基醚、芳烴 中的一種或多種混合。
6、 根據權利要求5所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在于所述的鹵代苯為氟苯、氯苯、二氟苯、二氯苯一種或多種混合； 所述的烷烴為環己烷、正己烷、石油醚、正庚烷一種或多種混合； 所述的烷基醚為丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、乙二醇二甲醚一種 或多種混合；所述的芳烴為苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯一種 或多種混合。
7、根據權利要求1所述的阿侖膦酸新的制備方法，其特征在 于步驟(3)中所述的醇溶液為甲醇、乙醇中的一種或兩種。
全文摘要
本發明提供了一種阿侖膦酸新的制備方法，屬于藥物與化學技術領域。它解決了現有的阿侖膦酸新的制備方法中存在自放熱沖料失控的安全隱患。本阿侖膦酸新的制備方法包括以下步驟(1)將2-吡咯烷酮加入到酸水溶液中反應后得到γ-氨基丁酸鹽；(2)向反應得到的γ-氨基丁酸鹽體系中加入到2-吡咯烷酮的有機溶劑中，滴加三氯化磷；(3)向反應體系中加入水降溫，分去有機層，水層回流，加入活性炭脫色，過濾、濃縮后加入到醇溶液中結晶，冷卻過濾、干燥后得阿侖膦酸。本阿侖膦酸新的制備方法具有成本低、收率高具有良好工業應用價值的優點。
文檔編號C07F9/38GK101125863SQ20071007066
公開日2008年2月20日 申請日期2007年8月31日 優先權日2007年8月31日
發明者何琴飛, 孔佳郎, 沈如恩, 陶激揚 申請人:浙江新東港藥業股份有限公司