取代的苯丙烯類衍生物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：取代的苯丙烯類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，具體而言，涉及取代的苯丙烯類衍生物的制備方法，及該系列化合物對六種腫瘤細胞株，如人前列腺癌細胞(PC-3)、鼻咽 癌細胞(CNE) 、 口腔上皮癌細胞株(KB)、人肺癌細胞(A549)、人肝癌細 胞(BEL-7404)、人子宮頸癌細胞(Hela)所進行的腫瘤細胞生長抑制活性。 該類化合物被發現具有一定的抑制腫瘤細胞生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物 用途。目前，由于工業發展中帶來的環境污染等問題，人類的生存環境質量不斷 下降，腫瘤疾病的發病率和致死率也不斷上升。然而治療腫瘤疾病的特效藥并 不能令人滿意，并且目前抗腫瘤臨床所用細胞毒性藥物的選擇性不高所導致的 對正常細胞的惡性殺傷，限制了該類藥物的普遍適用性。因此，尋找和發現新 的選擇性高的細胞毒性抗腫瘤藥物是世界范圍內的研究熱點。我們也致力于抗 腫瘤藥物的研究。2002年趙昱等從菊科蓮葉橐吾中分離得到芥基醇類化合物并 發現對KB細胞有一定的細胞毒性(文獻/iVW尸/Y^2002， 65， 902-908.)， 因此本發明的目的在于對這類化合物進行合成和結構改造，以期尋找對腫瘤細 胞株生長產生更強抑制作用的取代的苯丙烯類衍生物。并根據世界上尤其是中 國的常發腫瘤疾病譜及腫瘤細胞的敏感性，選擇了人前列腺癌細胞(PC-3)、 鼻咽癌細胞(CNE) 、 口腔上皮癌細胞(KB)、人肺癌細胞(A549)、人肝癌 細胞(BEL-7404)、人子宮頸癌細胞(Hela)六株腫瘤細胞作為體外細胞毒活 性藥理評價的指標，對合成出的系列化合物進行了活性篩選，由此完成本發明。本發明的目的是提供一種具有細胞毒活性的化合物，具體而言，是提供一 種取代的苯丙烯類衍生物及其可藥用鹽，具有以下結構通式背景技術

發明內容
具體涉及五個苯丙烯類衍生物及其可藥用鹽，具有如下所示的取代的苯丙 烯類衍生物及其可藥用鹽和中間體化合物化合物I-a: Ri為氫、&為4-乙氧基苯甲氧基、&為氫，稱為3-[4-(4-乙氧基苯甲氧基)苯基]_2-丙烯-1-醇(2E);化合物I-b: K為氫、R2為羥基、R3為苯甲氧基，稱為2-苯甲氧基-4-(3-羥基-1-丙烯)-苯酚(1E);化合物I-c: K為氫、R2為羥基、R3為氨基，稱為2-氨基-4-(3-羥基-l-丙烯)-苯酚(1E);化合物I-d: Rt為氯、R2為羥基、R3為甲氧基，稱為6-氯-2-甲氧基-4-(3-羥基-1-丙烯)-苯酚(1E);化合物I-e: Ri為氨基、R2為羥基、R3為甲氧基，稱為6-氨基-2-甲氧基 -4-(3-羥基-卜丙烯)-苯酚(1￡);結構式為I-g其中，化合物I-f和化合物I-g是重要中間體。化合物I-f. 4- (4-乙氧基苯甲氧基)-苯甲醛；化合物I-g. 3-[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2E)。本發明的另一目的是提供制備所述取代的苯丙烯類衍生物及其可藥用鹽 的制備方法，是由相應基團取代的苯丙烯酸乙酯經過氫化鋰鋁、三氯化鋁復合 物還原，在惰性氣體保護下加入四氫呋喃，冰鹽浴冷至0"C，得到相應的取代 的苯丙烯類化合物，具體步驟為 (1 )化合物I -f的制備 將丁香醛溶解在丙酮中，加入無水碳酸鉀，攪拌，加入對乙氧基溴化芐的 丙酮溶液，回流4小時，冷卻至室溫，抽濾除去碳酸鉀，蒸去溶劑丙酮，濃縮， 經柱層析分離得到白色固體；(2) 化合物I-g的制備用吡啶將化合物I-f溶解，滴入哌啶后加入丙二酸單乙酯，回流，冷至室 溫，加入2M鹽酸中和吡啶，用水和乙酸乙酯分配萃取后有機層濃縮，柱層析 純化(石油醚/乙酸乙酯=6 : 1，粗品/硅膠二 1 : 30)得白色固體；(3) 目的化合物I-a ~ I-e的制備 將氫化鋰鋁和三氯化鋁置于一個三口燒瓶中，惰性氣體保護下加入四氫呋喃，冰鹽浴冷至0"C，加入由步驟(2)得到的化合物I-g,攪拌，加水分解多 余的氫化鋰鋁，而后用1M鹽酸調至pH為酸性，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮，柱層析純化。 這里以化合物I -a的合成為例來說明o卜g I~a 本發明的又一目的是提供這些化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中應用。 本發明的再一目的是提供含有這些化合物的藥物組合物在制備抗腫瘤疾 病藥物中的應用。本發明的這些化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與藥學上常用的輔 料或載體結合，制備得到具有腫瘤細胞生長抑制活性從而可以用于防治腫瘤的 藥物組合物。上述各類藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、 栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物；還可以采用現代制藥界 所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。本發明的藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜 劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物；還可以采用現代制藥界所公知的 控釋或緩釋劑型或納米制劑。 本發明中的這些化合物具有重要的生物活性，體外對六株體外培養人體腫瘤細胞，包括人前列腺癌細胞(PC-3)、鼻咽癌細胞(CNE) 、 口腔上皮癌細 胞株(KB)、人肺癌細胞(A549)、人肝癌細胞(BEL-7404)、人子宮頸癌細 胞(Hela)的細胞毒活性試驗，表明此類具有苯丙烯結構的新化合物及其中間 體苯甲醛類化合物(如I-f)對腫瘤細胞生長具有抑制作用，有可能發展成為 新的防治腫瘤藥物。本發明的有益之處是本發明中的具有一定選擇性的細胞毒活性化合物， 來源于天然產物芥基醇類化合物，該類化合物對于正常細胞的毒性較低，而經 過結構改造后的化合物及重要中間體都具有較好的細胞毒活性，可以預期作為 抗腫瘤藥物用途。本發明涉及的化合物合成方法簡便、成本較低，因此具有較 可行的市場化前景。
具體實施方式
下面通過實施例進一步說明本發明，其中OMe代表甲氧基(0CH3) ， OEt 代表乙氧基(OCH2CH3)。實施例給出了代表性化合物的合成及相關結構鑒定數 據以及部分活性數據。必須說明，下述實施例是用于說明本發明而不是對本發 明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護 的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。實施例l:重要中間體I-f (4- (4-乙氧基苯甲氧基)-苯甲醛)的制備本例涉及到具有細胞毒活性的取代的苯丙烯類衍生物關鍵中間體取代的 苯甲醛系列化合物的一般合成方法。具體涉及化合物I-f (4- (4-乙氧基苯甲 氧基)-苯甲醛)的合成。將丁香醛(298毫克，1.6mmo1)溶解在20毫升丙酮 中，加入無水碳酸鉀(567毫克，4. lmmol)，攪拌十分鐘，后加入對乙氧基溴 化芐(537毫克，2. 5mmol)的IO毫升丙酮溶液，回流4小時。經薄層色譜(TLC) 分析顯示原料點基本反應完全，冷卻至室溫，抽濾除去碳酸鉀，蒸去溶劑丙酮。 濃縮所得粗品經柱層析分離得到白色固體281毫克，產率為67. 0%。化合物I-f:白色固體，熔點85 86°C， Rf (正己垸/乙酸乙酯3/1) 0.25; ^麗R (400 MHz, CDC13) : S 9. 89 (1H， s， C^O) ， 7.84 (2H， d, /=8. 8 Hz， H—2, H-6), 7.35 (2H， d， / = 8.8 Hz， H—2'， H—6')， 7.08 (2H, d, / =8. g Hz， H-3', H-5') ， 6. 93 (2H, d, / = 8. 8 Hz， H-3， H-5) ， 5. 07 (2H， s， H-7'), 4.05 (2H， q， /= 7. 2 Hz， 0C"CH3)， 1.43 (3H， t， /二 7. 2 Hz， 0Ct72CH3);實施例2:重要中間體I -g (3-[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯 (2E))的制備本例涉及到具有細胞毒活性的取代苯丙烯酸酯類化合物的一般合成方法。 具體涉及化合物I-g (3_[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2E)) 的合成。在一個100毫升的三頸瓶中用吡啶(5毫升)將化合物I-f (256毫克， l.Ommol)溶解，滴入O. 2毫升的哌啶后加入丙二酸單乙酯(198毫克，1.5mmo1)， 回流2小時。冷至室溫，加入2M鹽酸中和吡啶，用水和乙酸乙酯分配萃取后有 機層濃縮，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=6:1，粗品/硅膠=1 : 30) 得白色固體，收率為75. 1%。化合物I-g:白色固體，熔點103 104°C， Rf (正己垸/乙酸乙酯3/1)0.30; 麗R (400 MHz, CDC13) : 5 7.65 (1H， d， / = 16.0 Hz， H-3), 7.48 (2H， d， /=8.8Hz， H—2'， H—6')， 7.35 (2H， d， /=8.8Hz， H—2〃， H—6〃)， 6.97 (2H， d， /=8.8Hz， H-3'， H-5')， 6.92 (2H， d， 8. 8 Hz， H-3〃， H-5〃)， 6.32 (1H， d, /= 16.0 Hz， H-2)， 5.02 (2H, s， H_7〃)， 4.26 (2H, q， / = 7.2 Hz， 0C"CH3—1)， 4.05 (2H, q, / = 7.2 Hz， 0C"CH3—4")， 1.43 (3H， t， /= 7.2 Hz， 0C-4〃)， 1.34 (3H， t， / = 7. 2 Hz， 0CH2C^-1);實施例3:化合物I-a (3-[4-(4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇(2E)) 的制備將氫化鋰鋁(387毫克，10.2畫1)和三氯化鋁(427毫克，32.0畫1) 置于一個三口燒瓶中，惰性氣體保護下加入四氫呋喃10毫升，冰鹽浴冷至0 。C，加入由實施例2得到的化合物I-g (3-[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2E)) 1.043克(3. mmol)，攪拌1. 5小時。加水分解多余的氫化 鋰鋁，而后用lM鹽酸調至pH為酸性，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮得粗品，柱層析純化(石油醚/乙 酸乙酯=4 : 1,粗品/硅膠=1 : 50)得3_[4_(4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯-l-醇(2E) 183.6毫克，收率為20.2%。化合物I-a:白色固體，熔點50 52°C， Rf (石油醚/乙酯3/1) 0.13; !H腿R (400 MHz， CDC13): 5 7.48 (2H， d， /=8. 8Hz， H-2'， H—6')， 7.35 (2H， d， /=8.0Hz， H-2〃， H-6〃)， 6.96 (2H， d， /= 8.8Hz， H-3'， 5')， 6.91 (2H， d, /=8.0Hz， H—3", 5〃)， 6.56 (1H， d, /= 16.0 Hz， H-3)， 6.25 (1H， dt， / = 16. 0, 6. 0 Hz， H—2) ， 4. 99 (2H， s， H—7〃) ， 4. 31 (2H, t， / = 6. 0 Hz， H—1)， 4.04 (2H， q， / = 7.2 Hz, 0C^CH3_4〃)， 1.44 (3H， t， / = 7.2 Hz， 0CH2C〃3-4〃)。實施例4:化合物I-b (2-苯甲氧基-4-(3-羥基-1-丙烯)-苯酚(1E))的制備根據實施例3所描述的相同方法，將化合物3-[4-羥基-(3-苯甲氧基)苯 基]-2-丙烯酸乙酯(2E)與氫化鋰鋁及三氯化鋁反應得到，收率為22.4%。化合物l-b:淺黃色油狀物，熔點71 72°C， Rf (石油醚/乙酸乙酯3/1) 0.13;^NMR (400 MHz， CDC13) : S 6. 66-7. 53 (8H, m, Ar-H)， 6.48 (1H， d， 16.0 Hz， H—1〃)， 6.20 (1H， dt, /= 160， 5. 6 Hz， H-2〃)， 5.19 (2H， s， H-7')， 4.18 (2H， d， / = 5. 6 Hz， H-3〃)。實施例5:化合物I-c (2-氨基-4- (3-羥基-1-丙烯)-苯酚(IE))的制備本例涉及到具有細胞毒活性的取代苯丙烯醇類化合物的一般合成方法。具 體涉及化合物I-c (2-氨基-4- (3-羥基-1-丙烯)-苯酚(1E))的合成。將氫 化鋰鋁(402毫克，10.6mmo1)和三氯化鋁(452毫克，33.9mmo1)置于一個 三口燒瓶中，惰性氣體保護下加入四氫呋喃10毫升，冰鹽浴冷至(TC，加入溶 于15毫升四氫呋喃的化合物(3-硝基-4-羥基)苯基-2-丙烯酸乙酯(2E) (3.4mmo1)，攪拌1. 5小時。加水分解多余的氫化鋰鋁，而后用1M鹽酸調至 pH為酸性，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜， 過濾，濾液濃縮得粗品，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯二 2 : 1,粗品/硅膠 =1 : 50)得2-氨基-4-(3-羥基-1-丙烯)-苯酚(1E) 145毫克，收率為19. 1%。 化合物I-c:黃色油狀物，Rf (石油醚/乙酸乙酯2/1) 0.22; 'H麗R (400 MHz, CDC13): S 7. 23 (1H， d， /= 80 Hz， H-5)， 6.63 (1H， d， /= 80 Hz， H-6)， 6.61 (1H， s, H-3)， 6.51 (1H， d， /= 160 Hz， H—1')， 6.37 (1H， dt, /= 16. 0， 5. 2 Hz， H—2'), 4. 28 (2H， d， / = 5. 2 Hz， H-3');實施例6:化合物I-d (6-氯-2-甲氧基-4- (3-羥基-l-丙烯)-苯酚(1E))的 制備本例涉及到具有細胞毒活性的取代苯丙烯醇類化合物的一般合成方法。具 體涉及化合物I -d (6-氯-2-甲氧基-4- (3-羥基-l-丙烯)-苯酚(1E))的合成。 將氫化鋰鋁(1.176克，31.0mmo1)和三氯化鋁(1.377克，10.3mmo1)置于 一個三口燒瓶中，惰性氣體保護下加入四氫呋喃30毫升，冰鹽浴冷至0。C，加 入溶于30毫升四氫呋喃的化合物(3-甲氧基-5-氯-4-羥基)苯基-2-丙烯酸乙 酯(2E) (3.527克，13.8mmo1)，攪拌2小時。加水分解多余的氫化鋰鋁， 而后用1M鹽酸調至PH為酸性，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮得粗品，經柱層析純化(石油醚/乙酸乙 酯=3 : 1,粗品/硅膠二 1 : 50)得0. 68克的3-甲氧基-5-氯-4-羥基苯丙 烯醇，收率為23. 1%。化合物I-d:無色油狀物，Rf (石油醚/乙酸乙酯:2/11) 0. 10;'謹R (400 MHz, CDC13): ".97 (1H， d， /=2.0Hz， H-3)， 6.92 (1H， d， /=2.0Hz， H-5)， 6.47 (1H, d， /= 16.0 Hz， H-l')， 6.23 (1H, dt， /= 16.0， 5.6 Hz， H-2')， 4.30 (2H， d， / 二 5.6 Hz, H-3')， 3.87 (3H， s， 0C說；實施例7:化合物I -e (6-氯-2-甲氧基-4- (3-羥基-l-丙烯)-苯酚(IE))的 制備根據實施例5所描述的相同方法，將化合物(3-甲氧基-4-羥基-5-硝基) 苯基-2-丙烯酸乙酯(2E)與氫化鋰鋁及三氯化鋁反應得到，收率為20.7%。
化合物I-e:棕色油狀物，Rf (石油醚/乙酸乙酯1/1) 0.33; 'HNMR (400 MHz， CDC1》5 6.65 (1H， d, /= 1.6 Hz， H-5)， 6.43 (1H， d， /= 1.6 Hz， H-3)， 6.42 (1H， d， /二 16.0 Hz， H-l')， 6.36 (1H， dt， /二 16.0， 5.2 Hz， H-2'), 4.29 (2H, d， / = 5.2 Hz， H—3')， 3.85 (3H， s， 0C說。為了更好地理解本發明的實質，下面分別用本發明中的化合物對六種腫瘤 細胞株生長的抑制作用的藥理實驗結果，說明其在抗腫瘤藥物研究領域中的新 用途。藥理實施例給出了代表性化合物的部分活性數據。必須說明，本發明的 藥理實施例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本 發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。實施例8 化合物I -a對KB細胞的細胞毒活性KB (口腔上皮癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10%的胎牛 血清，100U/青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5Xl(f的濃度加入到96 孔板中，在37'C含5X C(V潮濕空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法。細胞經過24小時的孵育后，分別將新配 的化合物I -a的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃 度分別為100ug/mL， 33. 3ug/mL， 11. lug/mL和3. 7ug/mL。 72小時后，加入10pL MTT (5mg/mL)的磷酸鹽緩沖液，再繼續在37"C培養4小時后，離心5分鐘除去未 轉化的MTT，每孔中加入200^iL二甲亞砜，以溶解還原的MTT晶體甲臜 (formazan)，所形成的formazan用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率 由樣品相對于對照品的比值計算。其中化合物I -a對KB細胞半抑制濃度ICsn由 劑量效應曲線得到。化合物I -a的ICs。為2.40X101;而陽性對照順鉑對KB細胞的ICs。為 1.08X1(T5M。實驗結論KB細胞是測試化合物對腫瘤細胞的細胞毒性的有效工具和評價 指標。本實驗表明此類具有苯丙烯結構的化合物，對KB細胞具有較強的細胞毒 性，有可能發展成為新的具有抗口腔上皮癌及相關腫瘤作用的藥物。實施例9 化合物I - c對PC-3細胞的細胞毒活性PC-3 (前列腺癌)細胞用F-12培養基培養，培養基中含10%的胎牛血清， 100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5乂103的濃度加入到96孔 板中，在37"C含5X C02潮濕空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測 定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物I - c對PC-3細胞半 抑制濃度(IC5。)由劑量效應曲線得到。化合物I - c的ICs。為3. 21 X 10_4M;而陽性對照順鉑對PC-3細胞的IC5。 為2. 18X10—5M。實驗結論本實驗表明此類具有苯丙烯結構的化合物，對PC-3細胞具有較 強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗前列腺癌及相關腫瘤作用的藥物。實施例IO化合物I-f對CNE細胞的細胞毒活性CNE (鼻咽癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10%的胎牛血 清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。以每孔5X 103細胞的濃度加入到96 孔板中，在37。C含5%(:02潮濕空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物 I-f對CNE細胞半抑制濃度(IC5Q)由劑量效應曲線得到。化合物I - f的ICs。為5. 46X 1(T5M;而陽性對照順鉑對CNE細胞的IC50 為2. 12X10_5M。實驗結論本實驗表明此類具有苯丙烯結構的化合物，對CNE細胞具有較 強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗鼻咽癌及相關腫瘤作用的藥物。實施例11化合物I - a對A549細胞的細胞毒活性A549 (人肺癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10%的胎牛血 清，100U/ mL青霉素和100U/ mL的鏈霉素。細胞以每孔5X 103的濃度加入到 96孔板中，在37""C含5%032潮濕空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物 I-a對A549細胞半抑制濃度(IC5Q)由劑量效應曲線得到。 化合物I-a的IC5。為6.0X10—%而陽性對照順鉑對A549細胞的ICs。為 2. 95X10_5M。實驗結論本實驗表明此類具有苯丙烯結構的化合物，對A549細胞具有較強 的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗肺癌及相關腫瘤作用的藥物。
實施例12化合物I - g對BEL-7404細胞的細胞毒活性BEL-7404 (人肝癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10%的胎 牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5X 103的濃度加入 到96孔板中，在37。C含5X C02潮濕空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物 I - g對BEL-7404細胞半抑制濃度(IC5Q)由劑量效應曲線得到。化合物I-g的ICs。為1.29X10—5M;而陽性對照順鉑對BEL-7404細胞的 ICs。為2. 69X1(T5M。實驗結論本實驗表明此類具有苯丙烯結構的化合物，對A549細胞具有較 強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗肝癌及相關腫瘤作用的藥物。實施例13化合物I - a對Hela細胞的細胞毒活性Hela (人子宮頸癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10%的胎 牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5X 103的濃度加入 到96孔板中，在37°。含5% C02潮濕空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物 I-a對Hela細胞半抑制濃度(IC5。)由劑量效應曲線得到。化合物I - a的ICs。為2. 65X 10—5M;而陽性對照順鉑對Hela細胞的IC5。 為1.99X10—5M。實驗結論本實驗表明此類具有苯丙烯結構的化合物，對Hela細胞具有較 強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗子宮頸癌及相關腫瘤作用的藥物。 本發明的這些化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與現己上市的抗腫 瘤藥物如鉑類藥物順鉑(DDP)、喜樹堿類藥物伊立替康(Irinatecan， CPT-11)、 長春花堿類藥物失碳長春花堿(Vinorebine， NVB諾維本)、脫氧胞昔類藥物 吉西他濱(Gemcitabine， Gemzar，健擇)、足葉乙甙(Etoposide)、紫杉醇 (Paclitaxel)等聯合使用，制備得到具有腫瘤生長抑制活性的細胞毒性組合 物，可用于治療腫瘤疾病。
權利要求
1.取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽，其特征是具有以下結構通式其中當R1為氫、R2為4-乙氧基苯甲氧基、R3為氫時，為化合物I-a；當R1為氫、R2為羥基、R3為苯甲氧基時，為化合物I-b；當R1為氫、R2為羥基、R3為氨基時，為化合物I-c；當R1為氯、R2為羥基、R3為甲氧基時，為化合物I-d；當R1為氨基、R2為羥基、R3為甲氧基時，為化合物I-e，。
2.根據權利要求1所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽的制備方法，其特征是通過以下步驟實現由取代的苯丙烯酸乙酯化合物經過氫化鋰鋁、三氯化鋁復合物還原，在惰性氣體保護下加入四氫呋喃，冰鹽浴冷至o-c，得到取代苯丙烯類衍生物，具體步驟為(1) 化合物I-f的制備將丁香醛溶解在丙酮中，加入無水碳酸鉀，攪拌，加入對乙氧基溴化芐的丙酮溶液，回流4小時，冷卻至室溫，抽濾除去碳酸鉀，蒸去溶劑丙酮，濃縮， 經柱層析分離得到白色固體；(2) 化合物I-g的制備用吡啶將化合物I-f溶解，滴入哌啶后加入丙二酸單乙酯，回流，冷至室溫，加入2M鹽酸中和吡啶，用水和乙酸乙酯分配萃取后有機層濃縮，柱層析 純化得白色固體；(3) 目的化合物I-a ~ I-e的制備 將氫化鋰鋁和三氯化鋁置于一個三口燒瓶中，惰性氣體保護下加入四氫呋喃，冰鹽浴冷至(TC，加入由步驟(2)得到的化合物I-g，攪拌，加水分解多 余的氫化鋰鋁，而后用1M鹽酸調至pH為酸性，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濃縮，柱層析純化。
3. 根據權利要求1所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用。
4. 根據權利要求3所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用，其特征是在制備防治口腔上皮癌藥物中的應用。
5. 根據權利要求3所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用，其特征是在制備防治前列腺癌藥物中的應用。
6. 根據權利要求3所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用，其特征是在制備防治鼻咽癌藥物中的應用。
7. 根據權利要求3所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用，其特征是在制備防治肺癌藥物中的應用。
8. 根據權利要求3所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用，其特征是在制備防治肝癌藥物中的應用。
9. 根據權利要求3所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用，其特征是在制備防治子宮頸癌藥物中的應用。
10. 根據權利要求3所述的取代苯丙烯類衍生物及其可藥用的鹽在制備防 治腫瘤疾病藥物中應用，其特征是所制備的藥物含有制劑允許的藥物賦形劑 或載體，藥物制劑形式為液體制劑、固體制劑、氣霧噴劑、滴劑、膠丸、納米 制劑、控釋或緩釋制劑。
全文摘要
一類取代的苯丙烯類衍生物及其鹽，是由相應基團取代的苯丙烯酸乙酯經過氫化鋰鋁、三氯化鋁復合物還原，得到相應的取代的苯丙烯類化合物。本發明是具有一定選擇性的細胞毒活性化合物，來源于天然產物芥基醇類化合物，對于正常細胞的毒性較低，而經過結構改造后的化合物及重要中間體都具有較好的細胞毒活性，可在制備防治腫瘤疾病藥物中應用。所制備的藥物含有制劑允許的藥物賦形劑或載體，藥物制劑形式為液體制劑、固體制劑、氣霧噴劑、滴劑、膠丸、納米制劑、控釋或緩釋制劑。本發明涉及的化合物合成方法簡便、成本較低，因此具有可行的市場化前景。本發明具有以上結構通式。
文檔編號C07C217/00GK101108791SQ20071007039
公開日2008年1月23日 申請日期2007年7月27日 優先權日2007年7月27日
發明者昊 吳, 巫秀美, 張麗娟, 約阿施·史托克希特, 昱 趙, 鄒宏斌 申請人:浙江大學