專利名稱：2－苯硫基－5－丙酰基苯乙酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學技術領域，尤其是涉及含硫并帶有丙酰基及羧基的多環芳烴衍生物的制備方法。
背景技術：
2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸是一種醫藥中間體，有關它的制備方法未見報導。
發明內容
本發明的目的是研制出一種由鄰氯苯乙酸為原料經酯化，丙酰基化反應，再經水解去甲基，然后與苯硫酚進行合成反應，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的方法，采用該方法原料易得，工藝簡單，適合工業化生產，且產品得率高，生產成本較低。
為實現上述目的，本發明的技術方案是這樣的一種2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制備方法，由鄰氯苯乙酸在濃硫酸催化下與甲醇進行酯化反應，合成鄰氯苯乙酸甲酯，然后以氯化鋁為催化劑與丙酰氯進行丙酰化反應，合成2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯，再經水解去甲基，得到2-氯-5-丙酰基苯乙酸，最后與苯硫酚進行合成反應，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸；其反應步驟如下第一步，酯化反應
以鄰氯苯乙酸為主要原料生成鄰氯苯乙酸甲酯的反應條件是所用的催化劑是濃度≥98％的濃硫酸，用量是鄰氯苯乙酸重量的0.08-0.12，酯化劑是濃度＞99％的甲醇，用量是鄰氯苯乙酸重量的1.0-1.5倍，酯化溫度為68℃，酯化時間為2-4小時；將所得的鄰氯苯乙酸甲酯用純堿調節到中性，經用硫酸鈉吸水進入下道工序；第二步，丙酰化反應 以鄰氯苯乙酸甲酯為主要原料生成2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯的反應條件是所用的催化劑是AlCl3，用量是鄰氯苯乙酸甲酯重量的1.0-2.5倍，酰化劑是丙酰氯，用量是鄰氯苯乙酸甲酯重量的0.8-1.2倍，酰化過程中原料滴加溫度不超過60℃，滴加時間為5-7小時；反應后期加二氯乙烷，回流保溫反應2-4小時；反應產物2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯與未反應的二氯乙烷混合物需進行蒸餾提純后才能進入下道工序；蒸餾溫度為170℃--190℃，真空度為-0.1MPa；第三步，水解反應
以2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯為主要原料生成2-氯-5-丙酰基苯乙酸的反應條件是所用的催化劑是固體氫氧化鈉，用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的0.2-0.4，水用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的2.0-3.0倍，反應溫度是70℃--90℃，保溫時間為3-5小時；再用18％鹽酸調節PH值為2-4；水解所得的2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品需與甲苯或二氯乙烷等有機溶劑混合回流精制；2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品與有機溶劑的容積比為3∶1，回流時間為2-3小時；冷卻至30℃--40℃，物料結晶析出；第四步，與苯硫酚合成反應 以2-氯-5-丙酰基苯乙酸和苯硫酚為原料合成2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的反應條件是所用的催化劑是固體氫氧化鈉，用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.3-0.6，與水配制成16-25％的堿溶液；苯硫酚的用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.4-0.5，PH值控制在8.0-10.0，反應溫度是100℃--125℃，反應時間為10-14小時；然后再用18％鹽酸調節PH值至2-4；
所得的2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品需與甲苯或二氯乙烷、三氯甲烷、苯等有機溶劑回流精制；2-苯硫基-5-丙酰基-苯乙酸粗品與有機溶劑的容積比為1∶1.0-2.0，回流時間為2-3小時，經冷卻、過濾、甩干、烘干等工序即得成品。
由于本發明采用以鄰氯苯乙酸為原料經酯化，丙酰基化反應，再經水解去甲基，然后與苯硫酚進行合成反應，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的方法，原料易得，工藝簡單、合理，適合工業化生產，且產品得率高，生產成本較低。
下面通過實施例對本發明作進一步的說明。
具體實施例方式
實施例1①在2000ml反應釜中投入1200g濃度＞99％的甲醇和1000g鄰氯苯乙酸，攪拌至完全溶解，再加入100g濃度≥98％的濃硫酸，并升溫至甲醇回流，回流2.5小時后，回收甲醇；回收甲醇結束后加水300g，攪拌，靜止分層，并用20％純堿洗滌，然后再多次水洗至中性，分層放入中間品桶中，加NaSO4進行吸水干燥。此步驟鄰氯苯乙酸甲酯收率在92％以上；②在500ml反應釜中加入AlCl3220g，將100g丙酰氯慢慢滴入反應釜中，用水冷卻，溫度控制在60℃以下；滴加完畢后，將100g鄰氯苯乙酸甲酯慢慢滴入反應釜中，用水冷卻，溫度控制在60℃以下；滴加結束后加入二氯乙烷360g，升溫至回流，保溫2小時，經水洗、攪拌，靜止分水，得棕色乳油360g，經常壓蒸餾回收溶劑190g，再經減壓精餾，減壓精餾時真空度為-0.1MPa，溫度為170℃-190℃，得2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯黃色結晶170g，產品收率＞85％；③在2000ml反應釜中加入水800g，固體氫氧化鈉80g，升溫至80℃加入2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯300g，保溫3小時，保溫完畢后冷卻至25℃，加18％鹽酸洗滌至PH值為中性，抽入二氯乙烷250g，攪拌后靜止分層，分去水后液料呈白色油狀，調節PH值至酸性，甩水得2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品265g，2-氯-5-丙酰基苯乙酸粗品與醋酸乙酯按2.5∶1的重量比混合，升溫至回流2小時，冷卻得精品190g；④在2000ml反應釜中加入水800g和固體氫氧化鈉200g，充分攪拌，滴加苯硫酚260g，控制溫度在50℃以下，投入2-氯-5-丙酰基苯乙酸550g，升溫回流2小時后，緩慢蒸餾去水，反應釜溫上升至120℃后，回流保溫7小時，維持PH值為8-10，待原料苯硫酚基本反應完畢后降溫，加水2000g，用18％鹽酸進行酸化，經洗滌、甩干得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品；將2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品放入精制鍋中，加甲苯，甲苯量按2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸粗品與甲苯的重量比為1∶2加入，升溫回流2小時，然后降溫，冷卻至20℃--25℃，經甩干、洗滌、烘干工序得產品2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸成品。
實施例2在實施例1的①中，改變濃硫酸及甲醇用量，濃硫酸增至120g，甲醇增至1500g，其余重復實施例1。
實施例3在實施例1的①中，改變濃硫酸及甲醇用量，濃硫酸減至80g，甲醇減至1000g，其余重復實施例1。
實施例4在實施例1的②中，改變氯化鋁及丙酰氯用量，氯化鋁增至250g，丙酰氯增至120g，其余重復實施例1。
實施例5在實施例1的②中，改變氯化鋁及丙酰氯用量，氯化鋁減至100g，丙酰氯減至80g，其余重復實施例1。
實施例6在實施例1的③中，改變水及固體氫氧化鈉用量，水增至900g，固體氫氧化鈉增至120g，其余重復實施例1。
實施例7在實施例1的③中，改變水及固體氫氧化鈉用量，水減至600g，固體氫氧化鈉減至60g，其余重復實施例1。
實施例8在實施例1的④中，改變固體氫氧化鈉及苯硫酚用量，固體氫氧化鈉增至330g，苯硫酚增至275g，其余重復實施例1。
實施例9在實施例1的④中，改變固體氫氧化鈉及苯硫酚用量，固體氫氧化鈉減至165g，苯硫酚減至220g，其余重復實施例1。
本發明的范圍并不僅僅局限于上述實施例。
權利要求
1.一種2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制備方法，其特征在于由鄰氯苯乙酸在濃硫酸催化下與濃度＞99％的甲醇進行酯化反應，酯化溫度為68℃，酯化時間為2-4小時，合成鄰氯苯乙酸甲酯；然后在催化劑存在下與丙酰氯進行丙酰化反應，酰化過程中原料滴加溫度不超過60℃，滴加時間為5-7小時，合成2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯；再經氫氧化鈉催化下，水解去甲基，反應溫度是70℃--90℃，保溫時間為3-5小時，得到2-氯-5-丙酰基苯乙酸；最后在氫氧化鈉催化下與苯硫酚進行合成反應，反應溫度是100℃--125℃，反應時間為10-14小時，制得2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸。
2.根據權利要求1所述的一種2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制備方法，其特征在于在所說的酯化反應中，濃硫酸用量是鄰氯苯乙酸重量的0.08-0.12，甲醇的用量是鄰氯苯乙酸重量的1.0-1.5倍。
3.根據權利要求1所述的一種2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制備方法，其特征在于在所說的丙酰化反應中，催化劑是AlCl3，用量是鄰氯苯乙酸甲酯重量的1.0-2.5倍，丙酰氯用量是鄰氯苯乙酸甲酯重量的0.8-1.2倍。
4.根據權利要求1所述的一種2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制備方法，其特征在于在所說的水解反應中，固體氫氧化鈉用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的0.2-0.4，水用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸甲酯重量的2.0-3.0倍。
5.根據權利要求1所述的一種2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸的制備方法，其特征在于在所說的合成反應中，固體氫氧化鈉用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.3-0.6，固體氫氧化鈉與水配制成16-25％的堿溶液；苯硫酚的用量是2-氯-5-丙酰基苯乙酸重量的0.4-0.5。
全文摘要
一種2－苯硫基－5－丙酰基苯乙酸的制備方法，2－苯硫基－5－丙酰基苯乙酸用作醫藥中間體；是由鄰氯苯乙酸在濃硫酸催化下與甲醇進行酯化反應，合成鄰氯苯乙酸甲酯，然后以氯化鋁為催化劑與丙酰氯進行丙酰化反應，合成2－氯－5－丙酰基苯乙酸甲酯，再經水解去甲基，得到2－氯－5－丙酰基苯乙酸，最后與苯硫酚進行合成反應后制得。本發明原料易得，工藝簡單、合理，適合工業化生產，且產品得率高，生產成本較低。
文檔編號C07C319/00GK101033207SQ20071006796
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月10日 優先權日2007年4月10日
發明者陳雷光, 張忠標, 顧崢 申請人:寧波志華化學有限公司