專利名稱：3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酰氯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種抗生素氟氯西林鈉的關鍵中間體3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的化學合成方法，特別涉及一種用雙(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloro-methyl)carbonate]替代氯化亞砜、三氯氧磷直接與3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸反應制備3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的化學合成方法。
背景技術：
在本發明給出之前，現有的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的化學合成方法多是以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸和氯化亞砜或三氯氧磷等試劑氯代制備得到。如WO2004058732A1中將3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸422mg溶于10mL干燥四氫呋喃中，室溫攪拌下滴加氯化亞砜0.5ml，加熱回流過夜，減壓濃縮得到3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯。
三氯氧磷作為氯代試劑對設備的腐蝕嚴重，工藝得到的產物中大量含磷的廢水很難處理，污染問題嚴重，環境問題突出。氯化亞砜法工藝尾氣中含大量窒息性的二氧化硫(國家環保對大氣嚴格控制的六個指標之一)，三廢處理困難，費用高。另外氯化亞砜的運輸和使用受到嚴格控制，對反應設備密封性要求高，投資也較大。生產安全性差，反應周期長。
發明內容本發明的任務是克服現有技術的缺點，提供一種工藝合理、生產安全可靠、反應收率高、生產成本低、基本無三廢的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法。
一種如式II所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于以雙(三氯甲基)碳酸酯和如式I所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸為原料，在有機胺催化劑的作用下在有機溶劑中于0～120℃反應1～20小時，回收有機溶劑制得所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯，所述反應物投料物質的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機胺催化劑為1∶0.33～3∶0.01～0.8。反應式如下 所述的有機溶劑為下列一種或一種以上任意比例的混合物苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、正己烷、環己烷、二異丙基醚、二丁基醚、二惡烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。
所述的有機溶劑的用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的0.5～10倍。
所述的投料物質的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機胺催化劑優選為1∶0.34～0.8∶0.01～0.20。
所述的有機溶劑優選為下列一種或一種以上任意比例的混合物氯苯、四氫呋喃、二氯乙烷。
所述的有機胺催化劑為下列之一三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吡咯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基四氫吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺。優選為下列之一1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基胍。
推薦所述的反應于60～100℃反應3～8小時。
具體推薦3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，按如下步驟進行將3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸、有機胺催化劑和有機溶劑加入到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下緩慢滴加溶有雙(三氯甲基)碳酸酯的有機溶劑，所述的反應物投料物質的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機胺催化劑為1∶0.34～0.8∶0.01～0.20，加入有機溶劑的用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的0.5～10倍，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到60～100℃，保溫反應3～8小時，反應結束后回收有機溶劑后得所述3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯，所述的有機溶劑為氯苯或四氫呋喃，所述的有機胺催化劑為四甲基胍。
所述的回收有機溶劑是在0.667KPa下收集168～170℃的餾分得到所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯。
本發明以雙(三氯甲基)碳酸酯代替傳統的氯化亞砜和三氯氧磷作為酰氯制備的氯代試劑，其有益效果體現在工藝路線先進，工藝條件合理，革除了較毒的原料氯化亞砜和三氯氧磷的使用，根本上消除了傳統工藝安全隱患大、三廢污染嚴重等問題。操作簡單安全，反應收率高，生產成本低，基本無三廢，具有大的實施價值和社會經濟效益。
本發明與傳統工藝相比較，具有生產安全，設備腐蝕小，操作方便，反應周期短，原料易得，反應收率高，三廢少且易處理，產品質量好等優點，而且副產物氯化氫經雙塔吸收可制備30％的工業鹽酸，是一個較適應于工業化的方法。
具體實施方式
以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此實施例13-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.33∶0.02(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為9.80g(33mmol)，催化劑用量為0.232g(2mmol)，甲苯用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的10倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸、四甲基脲和甲苯加到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到110℃，回流反應2小時，反應結束后減壓蒸餾回收甲苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的餾分，冷凍下固化。
得產品26.22克，收率95.7％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.9％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例23-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為14.85g(50mmol)，催化劑用量為0.116g(1mmol)，二氯苯用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的5倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四甲基脲和二氯苯加到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯苯溶液，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到115～120℃，保溫反應1小時，反應結束后減壓蒸餾回收二氯苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的餾分，冷凍下固化。
得產品26.30克，收率96％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.2％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
實施例33-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為14.85g(50mmol)，催化劑用量為0.116g(1mmol)，用實施例2回收的二氯苯用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸3質量的5倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四甲基脲和二氯苯加到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯苯溶液，其它同實例2。
得產品26.24克，收率95.8％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
實施例43-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.75∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為22.27g(75mmol)，催化劑用量為0.116g(1mmol)，用實施例2回收的二氯苯用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸的5倍。
操作同實施例3，得產品26.63克，收率97.2％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.7％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
實施例53-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為14.85g(50mmol)，催化劑用量為0.285g(1mmol)，四氫呋喃用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的8倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸，四甲基脲和四氫呋喃加到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的四氫呋喃溶液，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到66℃回流，反應4小時，其它同實施例2。
得產品26.19克，收率95.6％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
實施例63-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為14.85g(50mmol)，催化劑用量為0.116g(1mmol)，二氯乙烷用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的5倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸、四甲基脲和二氯乙烷加到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下30分鐘內滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯乙烷溶液，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到80℃，回流反應4小時，反應結束后減壓蒸餾回收二氯乙烷，最后在0.667KPa下收集168～170℃的餾分，冷凍下固化。
得產品26.60克，收率97.1％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.6％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例73-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.05(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為14.80g(50mmol)，催化劑用量為0.58g(5mmol)，苯用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的10倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸、四甲基脲和苯加到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的苯溶液，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到80℃，回流反應6小時，反應結束后減壓蒸餾回收苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的餾分，冷凍下固化。
得產品26.52克，收率96.8％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.3％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例8
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶0.7∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為20.79g(70mmol)，催化劑用量為0.11g(1mmol)，有機溶劑為甲苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為80～85℃，其它操作同實施例1，得產品26.17克，產品收率95.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例93-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶1∶0.02(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為29.7g(100mmol)，催化劑用量為0.16g(2mmol)，有機溶劑為四氫呋喃，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為40～45℃，反應時間為10小時，其它操作同實施例1，得產品26.08克，產品收率95.2％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例10
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.34∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為10.09g(34mmol)，催化劑用量為0.079g(1mmol)，有機溶劑為四氫呋喃，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為60～65℃，其它操作同實施例1，得產品24.79克，產品收率90.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例113-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N-甲基四氫吡咯＝1∶0.34∶0.02(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為10.09g(34mmol)，催化劑用量為0.17g(2mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3.5倍。
反應溫度為85～90℃，其它操作同實施例1，得產品25.61克，產品收率93.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例12
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.34∶0.05(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為10.09g(34mmol)，催化劑用量為0.40g(5mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2.5倍。
反應溫度為90～95℃，其它操作同實施例1，得產品23.84克，產品收率87.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例133-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.7∶0.1，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為20.79g(70mmol)，催化劑用量為0.73g(10mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的1.0倍。
反應溫度為100～105℃，其它操作同實施例1，得產品26.17克，產品收率95.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例14
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.0∶0.2(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為29.7g(100mmol)，催化劑用量為1.46g(20mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品24.66克，產品收率90.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例153-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.0∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為29.7g(100mmol)，催化劑用量為0.073g(1mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3倍。
反應溫度為110～11 5℃，其它操作同實施例1，得產品24.79克，產品收率90.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例16
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.0∶0.02(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為29.7g(100mmol)，催化劑用量為0.146g(2mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的5倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品24.39克，產品收率89.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例173-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶0.7∶0.03(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為20.79g(70mmol)，催化劑用量為0.342g(3mmol)，有機溶劑為二丁基醚，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為80～85℃，其它操作同實施例1，得產品25.07克，產品收率91.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例18
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶0.7∶0.01(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為20.79g(70mmol)，催化劑用量為0.114g(1mmol)，有機溶劑為二氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為80～85℃，其它操作同實施例1，得產品24.11克，產品收率88.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例193-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶1∶0.04(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為29.7g(100mmol)，催化劑用量為0.32g(4mmol)，有機溶劑為二異丙基醚，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為65～68℃，其它操作同實施例1，得產品24.38克，產品收率89.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例20
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.34∶0.06(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為10.10g(34mmol)，催化劑用量為0.47g(6mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為90～95℃，其它操作同實施例1，得產品26.44克，產品收率96.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例213-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N-甲基四氫吡咯＝1∶0.34∶0.08(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為10.10g(34mmol)，催化劑用量為0.68g(8mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3.5倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品25.62克，產品收率93.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例223-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.7∶0.1(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為20.79g(70mmol)，催化劑用量為0.73g(10mmol)，有機溶劑為二氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3倍。
反應溫度為115～120℃，其它操作同實施例1，得產品26.17克，產品收率95.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例233-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.5∶0.4(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為44.55g(70mmol)，催化劑用量為2.92g(40mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-甲基-4-異惡唑甲酸質量的0.5倍。
反應溫度為100～105℃，其它操作同實施例1，得產品26.17克，產品收率95.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例243-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.5∶0.4(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為44.55g(150mmol)，催化劑用量為2.92g(40mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品24.66克，產品收率90.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例253-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶2∶0.6(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為59.4g(200mmol)，催化劑用量為4.38g(60mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品24.79克，產品收率90.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例263-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶2∶0.6(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為59.4g(200mmol)，催化劑用量為4.38g(60mmol)，有機溶劑為二丁基醚，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的5倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品25.48克，產品收率93.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例273-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶2∶0.6(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為59.4g(200mmol)，催化劑用量為6.84g(60mmol)，有機溶劑為二丁基醚，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品24.3克，產品收率88.7％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例283-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶2.5∶0.6(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為74.25g(250mmol)，催化劑用量為6.84g(60mmol)，有機溶劑為二氯苯，其用量為(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為80～85℃，其它操作同實施例1，得產品24.03克，產品收率87.7％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例293-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶2.5∶0.8(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為74.25g(250mmol)，催化劑用量為6.3g(80mmol)，有機溶劑為二異丙基醚，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2倍。
反應溫度為65～68℃，其它操作同實施例1，得產品24.39克，產品收率89.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例303-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶2.5∶0.8(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為74.25g(250mmol)，催化劑用量為6.3g(80mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸 量的2倍。
反應溫度為90～95℃，其它操作同實施例1，得產品26.44克，產品收率96.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例313-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N-甲基四氫吡咯＝1∶3∶0.8(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為89.1g(300mmol)，催化劑用量為6.8g(80mmol)，有機溶劑為氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3.5倍。
反應溫度為110～115℃，其它操作同實施例1，得產品25.62克，產品收率93.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例323-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝為1∶3∶0.8(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為89.1g(300mmol)，催化劑用量為6.3g(80mmol)，有機溶劑為二氯乙烷，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的2.5倍。
反應溫度為70～75℃，其它操作同實施例1，得產品26.30克，產品收率96.0％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
實施例333-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶3∶0.8(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為89.1g(300mmol)，催化劑用量為5.8g(80mmol)，有機溶劑為二氯苯，其用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的3倍。
反應溫度為115～120℃，其它操作同實施例1，得產品25.89克，產品收率94.5％，熔點為48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
權利要求
1.一種如式II所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于以雙(三氯甲基)碳酸酯和如式I所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸為原料，在有機胺催化劑的作用下在有機溶劑中于0～120℃反應1～20小時，回收有機溶劑制得所述式II所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯，所述的反應物投料物質的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機胺催化劑為1∶0.33～3∶0.01～0.8，反應式如下
2.如權利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列一種或一種以上任意比例的混合物苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、正己烷、環己烷、二異丙基醚、二丁基醚、二惡烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。
3.如權利要求2所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑的用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的0.5～10倍。
4.如權利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的反應物投料物質的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機胺催化劑為1∶0.34～0.8∶0.01～0.20。
5.如權利要求2所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列一種或一種以上任意比例的混合物氯苯、四氫呋喃、二氯乙烷。
6.如權利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有機胺催化劑為下列之一三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吡咯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基四氫吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺。
7.如權利要求6所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有機胺催化劑為下列之一1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基胍。
8.如權利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的反應于60～100℃反應3～8小時。
9.如權利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的合成方法是按如下步驟進行將3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸、有機胺催化劑和有機溶劑加入到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下緩慢滴加溶有雙(三氯甲基)碳酸酯的有機溶劑，所述的反應物投料物質的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機胺催化劑為1∶0.34～0.8∶0.01～0.20，加入有機溶劑的用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的0.5～10倍，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到60～100℃，保溫反應3～8小時，反應結束后回收有機溶劑后得所述3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯，所述的有機溶劑為氯苯或四氫呋喃，所述的有機胺催化劑為四甲基胍。
10.如權利要求9所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的回收有機溶劑是在0.667KPa下收集168～170℃的餾分得到所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氯。
全文摘要
本發明涉及一種抗生素氟氯西林鈉的關鍵中間體3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酰氯的化學合成方法，即以雙(三氯甲基)碳酸酯和3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酸為原料，在有機胺催化劑的作用下在有機溶劑中于0～120℃反應1～20小時，回收有機溶劑制得所述3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－異惡唑甲酰氯。本發明的工藝路線先進，工藝條件合理，革除了傳統氯化試劑氯化亞砜、三氯氧磷的使用，從根本上消除了傳統工藝安全隱患大、三廢污染嚴重等問題，本工藝操作簡單安全，反應收率高，生產成本低，基本無三廢，具有大的實施價值和社會經濟效益。
文檔編號C07D261/00GK101016272SQ20071006735
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月14日 優先權日2007年2月14日
發明者陳志衛, 蘇為科, 閆偉華, 李峰, 賴曉春, 濮發祥 申請人:浙江工業大學, 浙江利民化工有限公司