專利名稱：芳基－1,3－二羰基化合物的電解氧化偶聯(lián)及四氫呋喃類高效paf拮抗劑(反)－2,5－二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1、芳基-1，3-二羰基化合物的偶聯(lián)活性亞甲基化合物的偶聯(lián)是有機(jī)合成中形成碳-碳鍵的重要方法之一，其產(chǎn)物一般為對(duì)稱的多官能團(tuán)化合物，通過對(duì)該類化合物的多個(gè)活性部位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可合成多類活性物質(zhì)。其偶聯(lián)最常見的是化學(xué)偶聯(lián)法，可用乙醚(乙二醇二甲醚)為溶劑，利用強(qiáng)堿Na(NaH，NaOEt，LDA等)使活性亞甲基生成碳負(fù)離子，再用弱氧化劑I2、CuBr2及AgNO3等將碳負(fù)離子轉(zhuǎn)化為自由基后二聚得到偶聯(lián)產(chǎn)物。由于多甲氧基芳基β酮酸酯的偶聯(lián)產(chǎn)物具有天然木脂素類化合物的基本骨架，在一些具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的天然木脂素如介二氫愈創(chuàng)木脂酸及五味子甲素的合成中，往往將多甲氧基芳基β-酮酸酯的偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟。
用電化學(xué)的方法，在KI-CH3CN體系中可實(shí)現(xiàn)丙二酸二乙酯鈉鹽的偶聯(lián)，在KI(NaI)-乙醇(甲醇)體系中可實(shí)現(xiàn)丙二酸酯、氰乙酸酯的偶聯(lián)，而已報(bào)道的芳基β-酮酸酯的偶聯(lián)方法均為化學(xué)偶聯(lián)法。
2、關(guān)于PAF及PAF拮抗劑PAF是血小板活化因子(Platelet Activating Factor)的簡(jiǎn)稱，是一種由血小板和多種炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性脂類介質(zhì)，依靠動(dòng)力學(xué)原理通過免疫球蛋白E的嗜堿細(xì)胞釋放，對(duì)血小板具有強(qiáng)有力的激活和凝聚作用，是血壓下降和支氣管收縮的重要誘因，同時(shí)還能引發(fā)消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)炎癥，導(dǎo)致潰瘍。
具有PAF受體拮抗活性的化合物，大致可分為PAF結(jié)構(gòu)類似物(如SRI63-119)、天然PAF拮抗劑(如銀杏苦內(nèi)酯B)及合成的非PAF類化合物等三類。合成的非PAF類化合物中的2，5-二芳基四氫呋喃類PAF拮抗劑，由于其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，容易合成，對(duì)其構(gòu)效關(guān)系了比較深入的研究。
人們以天然化合物veraguensin為先導(dǎo)，完成了一系列木脂素的合成，其構(gòu)效關(guān)系研究表明 (1)芳環(huán)上甲氧基取代的數(shù)目與活性有關(guān)，三甲氧基的活性高于二甲氧基的活性；(2)呋喃環(huán)上反式構(gòu)型的活性高于順式構(gòu)型的活性；(3)當(dāng)2，5-位為反式，3、4位不存在甲基時(shí)，其活性較3、4位有甲基時(shí)活性高。其中篩選到最具有代表性的化合物為(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(其代號(hào)為L(zhǎng)-652731)，表現(xiàn)出良好的抗PAF活性，抑制人及兔血小板聚集的IC50＝2×10-8mol/L。
3、四氫呋喃類PAF拮抗劑的合成由于該類化合物具有顯著的PAF活性及簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，其合成引起了人們的廣泛關(guān)注，其中具有代表性的主要有以下兩種合成方法一是以2，3-二氫呋喃為原料，向呋喃環(huán)引入芳基；二是以1，4-丁二酮為原料，經(jīng)還原、閉環(huán)等步驟合成目標(biāo)分子。
(1)、2，3-二氫呋喃的二芳基化反應(yīng)
a2.5％Pd(OAc)2，2.5％Ph3P，1N n-BuNCl，3N KOAc，DMF，rt～80℃；b3～4％Pd(OAc)2，9％Ph3P，2N Ag2CO3，CH3CN，80℃.
(2)、1，4-丁二醇的閉環(huán)反應(yīng) 該方法最關(guān)鍵的步驟是如何構(gòu)筑1，4-二芳基丁二酮的骨架，骨架的構(gòu)筑方法主要有以下幾種a、芳酮的烷基化反應(yīng) b、芳酮的偶聯(lián)反應(yīng) c、芳醛與芳基乙酮的合成 d、芳醛與芳基乙烯酮的反應(yīng) 上述合成方法各有特點(diǎn)，但多存在反應(yīng)條件苛刻，分離困難，原料難得，收率較低，難于產(chǎn)業(yè)化等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是利用電解氧化偶聯(lián)的方法高產(chǎn)率地實(shí)現(xiàn)芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶聯(lián)反應(yīng)，并以偶聯(lián)產(chǎn)物為原料，經(jīng)水解脫羧，簡(jiǎn)便地構(gòu)筑1，4-二芳基丁二酮的基本骨架，再經(jīng)還原、酸性關(guān)環(huán)實(shí)現(xiàn)四氫呋喃類高效PAF拮抗劑及其類似物的合成，為四氫呋喃類PAF拮抗劑的合成提供新的合成思路。
本發(fā)明以芳基β-酮酸酯(1a-1d)及芳基β-二酮(1e)為原料，用電解氧化的方式實(shí)現(xiàn)了芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶聯(lián)(2a-2e)，并以其中的偶聯(lián)產(chǎn)物(2c-2d)為原料，經(jīng)水解脫羧，NaBH4還原，CF3COOH關(guān)環(huán)，合成了四氫呋喃類高效PAF拮抗劑(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基)苯基四氫呋喃(5d)及其類似物(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氫呋喃(5c)。具體的合成路線如下所示 本發(fā)明是通過如下的步驟合成的(1)、芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶聯(lián)以芳基β-酮酸酯(1a-1d)及芳基β-二酮(1e)為原料，用KI-NaI為間接電解質(zhì)，丙酮為溶劑，用鉑電極在-5℃條件下電解，控制電流為1A，電解大約5～6h，反應(yīng)完成后經(jīng)簡(jiǎn)單后處理得白色晶體(2a-2e)，收率為80.1～94.8％。
(2)、1，4-二(多甲氧基苯基)丁二酮(3c-3d)的制備以偶聯(lián)產(chǎn)物(2c-2d)為原料，用5％的NaOH溶液在100℃條件下加熱水解、脫羧，反應(yīng)約需6～7h。經(jīng)氯仿萃取，干燥脫溶劑后的殘余物經(jīng)氯仿重結(jié)晶得白色晶體。收率43.3～48.5％。
(3)、1，4-二(多甲氧基苯基)丁二醇(4c-4d)的制備以1，4-二(多甲氧基苯基)丁二酮(3c-3d)為原料，在室溫下，于THF-CH3OH(V/V＝3∶1)混合溶液中分批加入NaBH4，反應(yīng)完成后，用稀冷鹽酸分解未反應(yīng)完的NaBH4，經(jīng)后處理所得粗產(chǎn)品不經(jīng)純化處理，直接用于下步反應(yīng)。
(4)、(反)-2，5-二芳基-四氫呋喃(5c-5d)的制備以1，4-二(多甲氧基苯基)丁二醇(4c-4d)為原料，以CHCl3為溶劑，冰浴下，緩慢滴加CF3COOH的CHCl3溶液，攪拌，反應(yīng)完畢后的粗產(chǎn)品可通過乙醚或石油醚重結(jié)晶純化得白色晶體，收率85.1％～90.0％。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明使用電解偶聯(lián)的方法首次高產(chǎn)率地實(shí)現(xiàn)了芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶聯(lián)，方便地實(shí)現(xiàn)了對(duì)稱分子骨架的構(gòu)筑，并以此為關(guān)鍵步驟，通過對(duì)電解偶聯(lián)產(chǎn)物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化合成了四氫呋喃類高效PAF拮抗劑(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃及其類似物(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氫呋喃。
本發(fā)明為具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的天然木脂素、四氫呋喃類高效PAF拮抗劑及其類似物的合成提供了新的合成途徑，且本發(fā)明步驟簡(jiǎn)潔、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物易于分離純化、收率高。
以下由實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，該發(fā)明并不受所舉實(shí)施例的局限。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例包括芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶聯(lián)反應(yīng)，四氫呋喃類高效PAF拮抗劑(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃及其類似物(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氫呋喃的合成。
1芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶聯(lián)一般方法在筒形無隔膜電解槽內(nèi)，加入50mmol芳基β-酮酸酯(1a-1d)或芳基β-二酮(1e)，80mL無水丙酮，1.0gKI和0.5gNaI，用兩塊Pt箔(相距5mm，面積2.5×cm2)為電極，在-5℃條件下，控制一定的電壓使電流為1A，即電流密度為80mA/cm2，均勻攪拌，直至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，約需5～6h，蒸去溶劑，殘留物溶于50mL 1mol/L Na2S2O3溶液中，用乙醚提取，無水Na2SO4干燥，脫溶劑后所得粗品以丙酮重結(jié)晶得白色晶體(2a-2e)，收率為80.1～94.8％。2，3-二苯甲酰基-1，4-丁二酸二乙酯(2a)C22H22O6(M＝382.41)白色晶體，收率80.1％，m.p.77～79℃。
IR(cm-1)3000，1730，1680，1600，1580，1450.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.99(t，3H，CH3)，1.17(t，3H，CH3)，4.00(q，2H，CH2)，4.17(q，2H，CH2)，5.57(s，1H，CH)，5.64(s，1H，CH)，7.49-8.19(10H，2×C6H5).
2，3-二(4-甲氧基-苯甲?；?-1，4-丁二酸二乙酯(2b)C24H26O8(M＝442.46)白色晶體，收率90.3％，m.p.114～116℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.27(t，6H，2×CH3)，3.89(s，6H，2×OCH3)，4.25(q，4H，2×OCH2)，5.60(s，2H，2×CH)，6.90-8.12(m，8H，2×C6H4).
2，3-二(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-1，4-丁二酸二乙酯(2c)C26H30O10(M＝502.51)白色晶體，收率94.8％，m.p.165～166℃。
IR(cm-1)3030，1725，1658，1580，1520.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.02(t，6H，2×CH3)，4.00(s，12H，4×OCH3)，4.03(q，4H，2×OCH2)，5.57(s，2H，2×CH)，6.98-7.96(m，6H，2×C6H3).
MS(EI，70ev)502(M+)，484，457，411，165.
2，3-二(3，4，5-三甲氧基-苯甲?；?-1，4-丁二酸二乙酯(2d)C28H34O12(M＝562.56)白色晶體，收率93.4％，m.p.164～165℃。
IR(cm-1)3000，1730，1675，1585，1510.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.06(t，6H，2×CH3)，3.95(s，18H，6×OCH3)，4.03(q，4H，2×OCH2)，5.54(s，2H，2×CH)，7.45(s，4H，2×C6H2).
MS(EI，70ev)562(M+)，544，515，471，195，167.
2，3-二苯甲?；?1，4-丁二酮(2e)C20H18O4(M＝322.35)白色晶體，收率89.7％。
IR(cm-1)3450，1720，1670，1600，1580，1450.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.28(s，6H，2×CH3)，5.91(s，2H，2×CH)，7.56-8.17(10H，2×C6H5).
MS(EI，70ev)322(M+)，304，280，105，77.
21，4-二(多甲氧基苯基)丁二酮(3c-3d)的制備一般方法取芳基β-酮酸酯電解偶聯(lián)產(chǎn)物(2c-2d)5mmol與5％的NaOH溶液(15mmol)在100℃的油浴中加熱攪拌，TCL檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(v/v苯∶二氯甲烷∶乙酸乙脂＝10∶3∶2)，反應(yīng)完成約需6～7h，反應(yīng)完成后用氯仿萃取三次，無水Na2SO4干燥，脫溶劑后的殘余物加入適量氯仿回流至完全溶解，熱濾，冷后析出白色晶體(3c-3d)，收率43.3～48.5％。
1，4-二(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-1，4-丁二酮(3c)C20H22O6(M＝358.39)白色晶體，收率43.3％，m.p.183～184℃。
IR(cm-1)3030，2900，1670，1590，1460，1440，1420.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.44(s，4H，2×CH2)，3.96(s，6H，2×OCH3)3.97(s，6H，2×OCH3)，6.94-7.73(m，6H，2×C6H3).
MS(EI，70ev)358(M+)，193，165，137，77，65.
1，4-二(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-1，4-丁二酮(3d)C22H26O8(M＝418.44)白色晶體，收率48.5％，m.p.202～204℃。
IR(cm-1)3000，2900，1680，1590，1510，1470.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.44(s，4H，2×CH2)，3.94(d，18H，6×OCH3)7.32(s，4H，2×C6H2)MS(EI，70ev)418(M+)，400，385，223，195，137，77，66.
31，4-二(多甲氧基苯基)丁二醇(4c-4d)的制備取1，4-二(多甲氧基苯基)丁二酮(3c-3d)3mmol溶于50mL THF-CH3OH(V/V＝3∶1)混合液中，分批加入NaBH46mmol，室溫下攪拌，TCL檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程(V/V石油醚∶乙酸乙酯∶丙酮∶二氯甲烷＝5∶2∶2∶1)，反應(yīng)完成后，加入10mL稀冷鹽酸分解未反應(yīng)完的NaBH4，并用二氯甲烷萃取，水洗有機(jī)相，無水Na2SO4干燥，脫溶劑后的殘余物直接用于下步反應(yīng)。
4(反)-2，5-二(多甲氧基苯基)四氫呋喃(5c-5d)的制備取1，4-二(多甲氧基苯基)丁二醇(4c-4d)1mmol溶于10mLCHCl3中，冰浴下緩慢滴加10％CF3COOH(1mmol)的CHCl3溶液，攪拌，TCL檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(V/V石油醚∶乙酸乙脂＝1∶1)，反應(yīng)完成后用5％NaOH洗滌有機(jī)相，用CHCl3萃取三次，合并有機(jī)相，水洗，無水Na2SO4干燥，脫溶劑后的殘余物經(jīng)石油醚重結(jié)晶得白色結(jié)晶5c，收率90.0％；經(jīng)乙醚重結(jié)晶，得白色結(jié)晶5d，收率85.1％。
(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氫呋喃(5c)C20H24O5(M＝344.40)白色晶體，m.p.113～114℃。
IR(cm-1)2980，1610，1590，1515，1470，1455.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.05(m，2H，CH2)，2.48(m，2H，CH2)，3.97(2×s，12H，4×OCH3)，5.22(t，2H，2×CH)，6.90-6.99(m，6H，2×C6H3).
(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃(5d)C22H28O7(M＝404.45)白色晶體，m.p.128～129℃。
IR(cm-1)3000，2900，1590，1510，1460.
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.10(m，2H，CH2)，2.50(m，2H，)，3.870(2×s，18H，6×OCH3)，5.20(t，2H，2×CH，)，6.654(s，2H，C6H2)，6.678(s，2H，C6H2).
MS(EI，70ev)404(M+)，210，194，177，77，65.
權(quán)利要求
1.芳基-1，3-二羰基化合物的電解氧化偶聯(lián)及四氫呋喃類高效PAF拮抗劑(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃及其類似物的合成方法，包括以下合成步驟(1)芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的電解氧化偶聯(lián)以芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮為原料，用KI-NaI為間接電解質(zhì)，丙酮為溶劑，用相距5mm，面積2.5×cm2鉑電極在-5℃條件下電解，控制電流為1A，電解5～6h，其中，原料、催化劑、溶劑的配比為芳基β-酮酸酯或芳基β-二酮∶KI∶NaI∶丙酮＝50mmo1∶1g∶0.5g∶80mL；(2)水解脫羧制備1，4-二(多甲氧基苯基)丁二酮以(1)的偶聯(lián)產(chǎn)物2，3-二(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-1，4-丁二酸二乙酯及2，3-二(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-1，4-丁二酸二乙酯為原料，與5％的NaOH溶液混合后在100℃的油浴中加熱攪拌，反應(yīng)需6～7h，經(jīng)氯仿萃取，干燥脫溶劑后的殘余物經(jīng)氯仿重結(jié)晶得白色晶體，其中，原料與NaOH摩爾配比為1∶3；(3)NaBH4還原制備1，4-二(多甲氧基苯基)丁二醇以1，4-二(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-1，4-丁二酮及1，4-二(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-1，4-丁二酮為原料，將其溶于THF-CH3OH體積比V/V＝3∶1混合液中，分批加入NaBH4，室溫下攪拌，反應(yīng)完成后，加入稀冷鹽酸分解未反應(yīng)完的NaBH4，經(jīng)二氯甲烷萃取，干燥，脫溶劑后的殘余物直接用于下步反應(yīng)，其中，原料、NaBH4及THF-CH3OH的配比為1mmol∶2mmol∶17mL；(4)CF3COOH關(guān)環(huán)制備(反)-2，5-二芳基-四氫呋喃以1，4-二(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-1，4-丁二醇及1，4-二(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-1，4-丁二醇為原料，將其溶于CHCl3中，冰浴下緩慢滴加10％CF3COOH的CHCl3溶液，攪拌，反應(yīng)完成后的粗產(chǎn)品通過純化得白色晶體，其中，原料、酸及溶劑的配比為原料∶CF3COOH∶CHCl3＝1mmol∶1mmol∶10mL。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(1)電解后的混合液，蒸去丙酮的殘留物溶于適量1mol/L Na2S2O3溶液中，用乙醚提取，無水Na2SO4干燥，脫溶劑后所得粗產(chǎn)品用丙酮重結(jié)晶得純凈的白色晶體。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(2)的反應(yīng)產(chǎn)物，用氯仿萃取三次，無水Na2SO4干燥，脫溶劑后的殘余物加入適量氯仿回流至其完全溶解，熱濾，冷卻結(jié)晶可得純凈的白色晶體。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(4)的反應(yīng)產(chǎn)物，用5％NaOH洗滌有機(jī)相，用CHCl3萃取，經(jīng)干燥、脫溶劑后所得的(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基)苯基四氫呋喃粗產(chǎn)品用乙醚重結(jié)晶純化得白色晶體；所得(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氫呋喃粗品用石油醚重結(jié)晶得純凈的白色晶體。
全文摘要
芳基－1，3－二羰基化合物的電解氧化偶聯(lián)及四氫呋喃類高效PAF拮抗劑(反)－2，5－二(3，4，5－三甲氧基苯基)四氫呋喃及其類似物的合成方法，屬有機(jī)合成領(lǐng)域。以芳基β－酮酸酯及芳基β－二酮為原料，用電解氧化的方式實(shí)現(xiàn)了芳基β－酮酸酯及芳基β－二酮的偶聯(lián)，并以其中的偶聯(lián)產(chǎn)物為原料，經(jīng)水解脫羧，NaBH
文檔編號(hào)C07D307/00GK101089231SQ200710066039
公開日2007年12月19日 申請(qǐng)日期2007年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月16日
發(fā)明者朱洪友, 劉復(fù)初, 謝冰, 雷澤, 付正啟, 溫曉江, 木曉云 申請(qǐng)人:云南大學(xué)