專利名稱：阿苯達唑－2－氨基砜的化學合成方法
技術領域：
本發明屬于化學方法合成藥物代謝物技術領域，具體涉及一種阿苯達唑體內代謝物之一阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法。
背景技術：
阿苯達唑進入體內后首先經首過效應代謝為阿苯達唑亞砜，繼而代謝成阿苯達唑砜，最后代謝為阿苯達唑-2-氨基砜。阿苯達唑在體內主要代謝過程如圖1所示。
聯合國糧食及農業組織(FAO)的食品添加劑聯合專家委員會(JECFA)對阿苯達唑的評估中規定阿苯達唑殘留標示物為阿苯達唑-2-氨基砜，即阿苯達唑-2-氨基砜是阿苯達唑殘留檢測中的主要目標代謝物之一。目前國內尚無阿苯達唑-2-氨基砜對照品商品銷售。因此制備阿苯達唑-2-氨基砜對于阿苯達唑的代謝、藥理毒理和殘留研究具有重要意義。
目前國內外尚未有關于阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法的報道。
發明內容
本發明目的在于提供一種操作簡單易行，原料價廉易得，低毒或無毒，純化方法簡單，所得阿苯達唑-2-氨基砜純度高的化學合成方法。
本發明的目的是通過如下措施達到的在裝有球形冷凝管的反應瓶中按物質的量和體積比0.05mol∶120mL加入阿苯達唑和冰乙酸，60～100℃水浴攪拌至完全溶解，分2次向反應瓶中加入30％雙氧水，先加入1～4倍于阿苯達唑物質的量的雙氧水，反應3～6h后，再加入1～4倍于阿苯達唑物質的量的雙氧水；再反應3～6h；反應完畢得反應混和液A，用1～8mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和反應混和液A至pH6.0～8.0，過濾，濾餅置于75～90℃烘箱干燥，得中間體阿苯達唑砜粗品。
將上述阿苯達唑砜粗品溶解于0.68～6.8mol·L-1鹽酸，再加入裝有攪拌棒和球形冷凝管的反應瓶中，加熱回流24～48h進行水解，反應結束得反應混合液B，用1～8mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和反應混和液B至pH7.0～8.0，中和后的反應混和液B于4℃靜置4～12h待析出黃色晶體，過濾，濾餅置于75～90℃烘箱烘干即得阿苯達唑-2-氨基砜粗品。上述粗品經80～95％乙醇溶液重結晶1～3次，再以無水乙醇重結晶1～3次得阿苯達唑-2-氨基砜，純度在99.5％以上。
本發明中制備中間體阿苯達唑砜的反應中，該反應可在60～100℃范圍內進行，作為優選方案，該反應適宜反應溫度為70～90℃。
本發明中制備中間體阿苯達唑砜的反應中，向反應瓶中加入30％雙氧水的物質的量為阿苯噠唑的2～8倍，作為優選方案，加入4～6倍于阿苯噠唑物質的量的雙氧水。
本發明中制備中間體阿苯達唑砜的反應中，該反應在6～12h完成，作為優選方案，使反應進行8～10h。
本發明中水解阿苯達唑砜制備阿苯達唑-2-氨基砜的反應中，所用酸溶液是濃度為0.68～6.8mol·L-1的鹽酸或硫酸溶液，作為優選使用0.68～6.8mol·L-1鹽酸溶液。
本發明中水解阿苯達唑砜制備阿苯達唑-2-氨基砜的反應中，加熱回流24～48h，作為優選，使反應進行24h。
本發明優點在于(1)首次用化學方法合成了阿苯達唑-2-氨基砜。
(2)提供了阿苯達唑-2-氨基砜的重結晶方法，所得阿苯達唑-2-氨基砜純度在99.5％以上，達到色譜用對照品純度要求。
圖1是阿苯達唑在體內主要代謝過程。
圖2是阿苯達唑-2-氨基砜的紫外光譜圖(溶劑為甲醇)。
圖3是阿苯達唑-2-氨基砜的紅外光譜圖(KBr)。
圖4是阿苯達唑-2-氨基砜的核磁共振氫譜圖(DMSO-d6)。
圖5是阿苯達唑-2-氨基砜的核磁共振碳譜圖(DMSO-d6)。
圖6是阿苯達唑-2-氨基砜的電噴霧質譜圖(正離子掃描)。
圖7是阿苯達唑砜-2-氨基的電噴霧質譜圖(負離子掃描)。
圖8是阿苯達唑-2-氨基砜的高效液相色譜圖。
實施例下面通過具體實施例說明本發明。本發明不受這些實施例限制。
實施例1將13.24g阿苯達唑加入500ml裝有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，60℃水浴，攪拌至溶解。先加入12mL30％雙氧水，間隔6h再加入12mL30％雙氧水后再反應6h，共反應12h得反應混合液A。以2mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和上述反應混和液A至pH6.0，過濾，將濾餅置于75～90℃烘箱烘干。得12.45g阿苯達唑砜粗品。
將10.03g阿苯達唑砜粗品溶解于200mL0.68mol·L-1鹽酸溶液，加入裝有球形冷凝管的500mL四口瓶中，攪拌并加熱至回流48h得反應混合液B，以2mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和上述反應混合液B至pH6.8，于4℃冰箱中靜置4h，過濾，濾餅置于75-90℃烘箱中烘干得阿苯達唑-2-氨基砜粗品6.87g。
將5.03g阿苯達唑-2-氨基砜粗品溶解于裝有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL80％乙醇溶液攪拌至溶解，趁熱抽濾，濾液緩慢冷卻至20℃，靜置12h待晶體析出，過濾得阿苯達唑-2-氨基砜，所得產物置于75～90℃烘箱烘干再按上述重結晶步驟重復1次。所得產物再用無水乙醇重結晶2次，產物置于75～90℃烘箱烘干，得2.01g阿苯達唑-2-氨基砜。
實施例2將13.26g阿苯達唑加入500ml裝有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，80℃水浴，攪拌至溶解。先加入12mL30％雙氧水，間隔5h再加入12mL30％雙氧水后再反應5h，共反應10h得反應混合液A。以2mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和上述反應混合液A至pH6.5，過濾，將濾餅置于75～90℃烘箱中烘干，得12.39g阿苯達唑砜粗品。
將10.07g阿苯達唑砜粗品溶解于150mL3.4mol·L-1鹽酸溶液，加入裝有球形冷凝管的500mL四口瓶中，攪拌并加熱至回流36h得反應混合液B，以2mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和上述反應混合液B至pH7.0，于4℃冰箱中靜置6h，過濾，濾餅置于75～90℃烘箱烘干得阿苯達唑-2-氨基砜粗品7.11g。
將5.00g阿苯達唑-2-氨基砜粗品溶解于裝有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL90％乙醇溶液攪拌至溶解，趁熱抽濾，濾液緩慢冷卻至20℃，靜置12h待晶體析出，過濾得阿苯達唑-2-氨基砜，所得產物置于75～90℃烘箱烘干再按上述重結晶步驟重復1次。所得產物再用無水乙醇重結晶2次，產物置于75～90℃烘箱烘干，得2.12g阿苯達唑-2-氨基砜。
實施例3將13.25g阿苯達唑加入500ml裝有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸100℃水浴，攪拌至溶解。先加入12mL30％雙氧水，間隔4h再加入12mL30％雙氧水后再反應4h，共反應8h后得反應混合液A。以2mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和上述反應混和液A至pH7.0，過濾，將濾餅置于75～90℃烘箱烘干。得12.18g阿苯達唑砜粗品。
將10.01g阿苯達唑砜粗品溶解于100mL6.8mol·L-1鹽酸溶液，加入裝有球形冷凝管的500mL四口瓶中，攪拌并加熱至回流24h得反應混合液B，以2mol·L-1的氫氧化鈉溶液中和上述反應混合液B至pH7.8，于4℃冰箱中靜置12h，過濾，濾餅置于75～90℃烘箱中烘干得阿苯達唑-2-氨基砜粗品7.87g。
將5.02g阿苯達唑-2-氨基砜粗品溶解于裝有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL95％乙醇溶液攪拌至溶解，趁熱抽濾，濾液緩慢冷卻至20℃，靜置12h待晶體析出，過濾得阿苯達唑-2-氨基砜，所得產物置于75～90℃烘箱烘干再按上述重結晶步驟重復1次。所得產物再用無水乙醇重結晶2次，產物置于75～90℃烘箱烘干，得2.09g阿苯達唑-2-氨基砜。
實施例4根據實施例1提供的反應條件，其中水解反應所用鹽酸換為同濃度的硫酸，最后所得阿苯達唑-2-氨基砜粗品為7.44g，重結晶后得1.89g。
本發明所用阿苯達唑為阿苯達唑原料藥純度≥99％；冰乙酸、30％雙氧水、無水乙醇、鹽酸、濃硫酸、氫氧化鈉均為分析純；水為三次蒸餾水。
本發明合成的阿苯達唑-2-氨基砜經熔點儀、紫外分光光度計、紅外分光光度計、核磁共振儀、質譜儀、元素分析儀及高效液相色譜儀檢測結果如下熔點儀測定熔點，熔程為183～184℃(熔解)。
阿苯達唑-2-氨基砜的紫外光譜圖(溶劑為甲醇)λmax222nm和293nm處兩個吸收峰是苯環E、B帶受咪唑環上兩個氮原子影響紅移的結果。見圖2。
阿苯達唑-2-氨基砜的紅外光譜圖(KBr)3404cm-1，3332cm-1兩處的吸收為-NH2的兩種不對稱伸縮振動；1651cm-1處的強吸收為咪唑環C＝N的伸縮振動；1615cm-1、1556cm-1和1463cm-1處的強吸收為苯環的骨架振動；1133cm-1處的強吸收為O＝S＝O的伸縮振動。見圖3。
阿苯達唑-2-氨基砜的核磁共振氫譜圖(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.6Hz)；1.54(2H，f，J＝8Hz)；3.16(2H，t，J＝8Hz)；6.71(2H，s)；7.27(1H，d，J＝8.4Hz)；7.39(1H，d，J＝8.0Hz)；7.56(1H，s)11.10(H，br，s)。見圖4。
阿苯達唑-2-氨基砜的核磁共振碳譜圖(DMSO-d6)δ12.55(CH3-)；16.52(中間的亞甲基的碳)；57.33(與亞砜基相連的亞甲基的碳)；110.60-157.93(苯環上的碳)。見圖5。
阿苯達唑-2-氨基砜的電噴霧質譜圖(正離子掃描)m/z239.8[M]；m/z261.6[M+Na]+；m/z277.5[M+K]+。見圖6。
阿苯達唑-2-氨基砜的電噴霧質譜圖(負離子掃描)m/z238.0[M-1]+。見圖7。
阿苯達唑-2-氨基砜的高效液相色譜圖產品經高效液相檢測為一單一峰。見圖8。
本發明合成的阿苯達唑-2-氨基砜經元素分析儀檢測結果如下各元素百分含量誤差絕對值均不超過0.5％表1 本發明合成的化合物的元素分析結果
權利要求
1.一種阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法，其步驟如下1)在裝有球形冷凝管的反應瓶中按物質的量和體積比0.05mol∶120mL加入阿苯達唑和冰乙酸，在反應溫度60～100℃條件下攪拌至溶解，分2次向反應瓶中加入濃度為30％的雙氧水，先加入1～4倍于阿苯達唑物質的量的雙氧水，反應4～6h后，再加入1～4倍于阿苯達唑物質的量的雙氧水，再反應4～6h；共反應6～12h，得到反應混合液A；2)反應結束用1～8mol·L-1的堿液中和反應混和液A至pH5.0～7.0，過濾，濾餅置于75～90℃烘箱干燥，得中間體阿苯達唑砜粗品；3)在裝有球形冷凝管的反應瓶中加入步驟2)所述的阿苯達唑砜粗品，用0.68～6.8mol·L-1的鹽酸或硫酸溶液液進行水解，加熱至回流24～48h，反應結束得反應混合液B；4)用1～8mol·L-1的堿液中和上述反應混和液B至pH7.0～8.0，將中和后的反應混和液B于4℃靜置4～12h，過濾，濾餅置于75～90℃烘箱干燥得阿苯達唑-2-氨基砜粗品；5)先用80％～95％乙醇溶液對步驟4)的阿苯達唑-2-氨基砜粗品重結晶1～3次，再用無水乙醇重結晶1～3次，濾餅置于75～90℃烘箱干燥得阿苯達唑-2-氨基砜。
2.根據權利要求1所述的阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法，其特征是步驟1)的反應溫度為70～90℃。
3.根據權利要求1所述的阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法，其特征是步驟1)向反應瓶中加入雙氧水的物質的量與阿苯達唑的物質的量比為4∶1；從第1次加雙氧水至反應結束共反應8～10h。
4.根據權利要求1所述的阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法，其特征是步驟2)調節反應混合液A至pH 6.0～6.7。
5.根據權利要求1所述的阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法，其特征是步驟3)水解反應采用酸解；所述的酸為0.68～6.8mol·L-1的鹽酸；回流24h，反應完畢用堿液中和反應混和液B至pH7.0～7.2；中和后的反應混和液于4℃靜置6h。
6.根據權利要求1或5所述的阿苯達唑-2-氨基砜的化學合成方法，其特征是步驟2)、步驟4)中和酸所用堿選自氫氧化鈉。
7.根據權利要求1所述的制備阿苯達唑-2-氨基砜的方法，其特征是步驟5)阿苯達唑-2-氨基砜粗品先用90％乙醇溶液重結晶2次，再用無水乙醇重結晶2次。
全文摘要
本發明屬于化學方法合成藥物代謝物合成技術領域，具體涉及阿苯達唑體內代謝物之一阿苯達唑－2－氨基砜的合成方法。以阿苯達唑為原料，冰乙酸為反應介質，30％雙氧水為氧化劑，氧化阿苯達唑制得阿苯達唑砜；再以阿苯達唑砜為中間體，在酸溶液中加熱回流，反應完畢調節混合液pH，制得阿苯達唑－2－氨基砜粗品。對粗品進行重結晶，制得阿苯達唑－2－氨基砜，純度達99.5％以上。本合成方法條件易控，路線簡單，原料價廉易得，所得產物純度高。合成阿苯達唑－2－氨基砜不僅為阿苯達唑的代謝研究和殘留檢測提供對照品，也為同類化合物的合成提供參考。
文檔編號C07D235/14GK101029028SQ20071005136
公開日2007年9月5日 申請日期2007年1月24日 優先權日2007年1月24日
發明者袁宗輝, 劉振果, 陶燕飛, 王玉蓮, 黃玲利, 陳冬梅, 彭大鵬, 戴夢紅, 劉振利, 謝長清, 斯琴朝克圖, 邱榮超, 劉志亮 申請人:華中農業大學