專利名稱：一種制備光學純度叔亮氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及叔亮氨酸，具體涉及叔亮氨酸制備方法，特別是指一種制備光學純度 叔亮氨酸的方法。
背景技術：
光學純度的叔亮氨酸，是一種非蛋白類氨基酸，常作為手性工具用于不對稱合 成和生物抑制劑及肽等。由于它的重要性，目前報道的制備方法也有很多，主要有拆 分法和不對稱合成法以及生物酶合成法。傳統的拆分方法，特別是對于手性酸和胺的 制備，由于大規模生產的簡單性和可操作性、適合于間歇式生產等特點，仍然被廣泛 采用。
在1934年，光學純度的叔亮氨酸通過用番木鱉堿拆分消旋的N-甲酰基-叔亮氨酸 被首次制備出來(Physiol.Chem.1934,228 ),其后又先后報道了用二苯曱酰酒石酸 拆分叔亮氨酸甲酯或乙酯(Chem.Ber,1964,97&J.Am.Chem.Soc， 1979,101);用番木鱉堿 拆分N-硫代苯甲酰-叔亮氨酸(J.Am.Chem.Soc,1979,101);用奎寧或奎尼定拆分N-苯曱 氧酰基-叔亮氨酸(Bull.Chem，Soc.Jpn, 1979，52);用金雞納啶拆分N-乙酰基-叔亮氨酸等 很多方法，但這些方法都一個共同的缺點就是需要先將消旋叔亮氨酸衍生化，然后再 用拆分劑來拆分，所用到的拆分劑都價格昂貴，并且拆分純度不高，需要多次重結晶， 收率很低。
1968年，T.Tanabe等對傳統的合成叔亮氨酸工藝中的前步原料叔酸酰胺用酒石酸 拆分的方法，其工藝是將叔酸酰胺與光學純酒石酸溶于水中，置于冰箱里過夜，次 日過濾，所得鹽經多次重結晶后，溶于鹽酸后通過離子交換樹脂柱分離出拆分劑酒石 酸和光學純度的叔亮酰胺，拆分總體收率約為20。/。(Bull.Chem，Soc.Jpn, 1968， 41(9), 2178-2179 )。該方法與上述方法相比較，省去了衍生化的麻煩，且所用拆分劑價格 也比較低廉；但是它仍存在拆分純度很低，需要多次重結晶，收率低，操作條件要求 高，分離困難等缺陷。
發明內容
本發明的主要目的就是針對以上存在的問題與不足，提供一種制備光學純度叔亮 氨酸的方法，該方法拆分純度高、操作簡便、快捷、產物收率高、生產成本得到極大 降低。
為了實現上述目的，本發明的采用的技術方案如下 一種制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特點是，包括步驟
(1) 消旋叔亮酰胺與光學純酸性拆分劑在拆分溶劑中反應成鹽析出；
(2) 根據旋光度，所述鹽直接或經過重結晶后，在水中經稀酸置換處理，用有機 溶劑萃取，獲得有機層和無機層；
(3) 較低溫度下攪拌所述無機層，再經堿液調節至堿性pH后，析出大量固體，洗 滌烘干所述固體，即得所述光學純度叔亮氨酸。
較佳地，所述光學純酸性拆分劑為光學純扁桃酸、光學純對曱基二苯曱酰酒石酸 (以下筒稱DTTA)或光學純二苯曱酰酒石酸(以下簡稱DBTA)。 一般，所述消旋叔 亮酰胺與所述光學純扁桃酸的摩爾比為1: 0.5~1: 1;與DTTA的摩爾比為1: 0.25~1: 1; 與DBTA的摩爾比為1: 0.25~1: 1。
較佳地，所述拆分溶劑為C1 C4的低級醇、C1 C4的低級醇與水的混合溶劑、 C3 C4的低級酮或C3 C4的低級酮與水的混合溶劑。
較佳地，所述有機溶劑為醚類，酯類，芳香類或卣代烷烴類。
上述制備光學純度叔亮氨酸的方法，還可以包括步驟(4)干燥所述有機層，過 濾后濃縮、烘干，回收所述光學純酸性拆分劑。
較佳地，所述稀酸的濃度X)mol/L且^2mol/L。所述稀酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲 磺酸、對曱苯磺酸等強酸性試劑。
較佳地，所述攪拌的溫度為1(TC 50'C。
較佳地，所述堿性pH為7 8。
所以，本發明涉及一種以拆分起始原料消旋叔亮酰胺來制備光學純度叔亮氨酸的方 法，通過用光學純酸性拆分劑對起始原料消旋叔亮酰胺拆分獲得光學純度的拆分劑鹽，然 后將該鹽溶于酸性水溶液中，加入有機溶劑提取出拆分劑，水相加熱繼續水解，便得到光 學純度叔亮氨酸；將提取溶劑濃縮干即可高效回收拆分劑。
本發明拆分反應條件溫和，拆分所得叔亮酰胺拆分劑鹽光學純度高，不需重結晶或只 需一次重結晶便可用于下步投料，拆分收率高，不小于34%;拆分所得的鹽經酸性置換后
與拆分劑通過兩相萃取法分離，簡捷方便，不需要過離子交換柱；只需將水相繼續水解即 得光學純度叔亮氨酸，將有機相濃縮便可高收率高純度回收拆分劑，整個過程拆分純度 高、操作簡便、快捷、產物收率高、生產成本得到極大降低。
具體實施例方式
本發明的技術路線圖如下
I l舊 ll舊
首先將原料消旋叔亮酰胺(式I)溶于拆分溶劑中，加入光學純酸性拆分劑，一 小時后，將反應體系升溫至溶解澄清，冷卻析出晶體，于0。C到室溫析晶一小時，過 濾，所得晶體根據所測旋光度的結果，不需要重結晶或只需一次重結晶，即可得到高 光學純度的鹽，拆分收率不小于34%,然后將所得鹽溶于酸性水溶液中，置換出拆分 劑，并用有機溶劑提取分離，水相即為光學純度叔亮酰胺(式IIA或式IIB)的酸性水 溶液，繼續酸性水解后，中和析晶，得光學純度叔亮胺酸(式IIIA或式IIIB);有機 相經過干燥后濃縮溶劑，可高收率回收拆分劑。
一般的氨基酰胺水解常采用的方法有堿性水解法和酸性水解法，根據原料的水解 難易的不同，所需的酸、堿的強度及水解溫度也有所區別。經過大量實驗，我們確定 在較低濃度的酸性條件下，酸性試劑濃度52mol/L，較低溫度10。C 5(TC，水解光學純 度的叔亮酰胺，水解完全后，用堿性試劑中和反應液析出光學純度的叔亮氨酸晶體。
本發明與以往工藝相比，優點在于(1)拆分條件溫和，所需時間也短；(2)拆分 所得產品光學純度高，不需要多次重結晶；(3)拆分收率高，不小于34%; (4)所得鹽 的分離簡潔方便，不需要過離子交換樹脂；(5)拆分劑回收方便，回收率高，質量好，
可套用。
為更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例作進一 步說明。
實施例l
拆分在一2000ml四口瓶中投入消旋叔亮酰胺(購自浙江南亞化工，批號 070401 ) 150g ( 1.15mol)，丙酮1200ml，水300ml，攪拌溶清，加入(+)-扁桃酸nSg (1.15mol),加熱回流lh,降溫至40。C,析出晶體，繼續冷卻至1(TC,攪拌析晶lh, 過濾，濾餅用少量丙酮洗滌，于60。C烘干6h，得白色晶體130g,收率40%,旋光度=+79 ° (20°C, lg/10ml水)。
重結晶取上步所得粗品130g，加入600ml丙酮，150ml水，加熱至回流溶清后， 降溫至45。C,有晶體析出，繼續冷卻至5。C，攪拌析晶lh，過濾，濾餅用少量丙酮洗 滌，于60。C烘干6h,得白色晶體110.5g，收率85%，旋光度=+80.5° (20°C, lg/10ml 水)，以上兩步總收率34°/。，。
分離取上述重結晶鹽110g,溶于300ml 2N鹽酸中，攪拌0.5h,加入叔丁基甲 醚200ml提取分層，水層繼續用150mP2叔丁基曱醚提取。合并有機層，無水硫酸鎂干 燥，過濾，母液減壓濃縮至干，得殘留固體用少量石油醚洗滌后，于50。C烘干5h，即 得回收(+ )-扁桃酸160g，回收率91%。
水解上述水層加熱至40-50。C,水解攪拌12h后，反應液減壓濃縮至干。殘留物 中加入無水乙醇250ml，攪拌lh，過濾除去氯化銨等無機鹽雜質，母液濃縮至原體積 的1/3,加入水120ml，攪拌，用40。/。片堿水溶液調節PH值7 8，析出大量固體，冷卻 至5。C,過濾，濾餅用少量冷水洗滌，于80。C烘干12h即得L-叔亮氨酸43.5g,收率85%, 旋光度=+7.5° (20°C, lg/10ml6NHCl),與文獻J.Am.Chem.Soc, 1988, V110(2), P651-2的旋光值一致，HNMR (DMSO+TFA) 51.02 (s, 9H) ， 5 3.6 ( s, 1H), 5 8.17 (br s, 2H)。
實施例2
拆分在一 500ml四口瓶中投入消旋叔亮酰胺65g ( 0.5mol)(購自浙江南亞化 工，批號070401 )，無水乙醇3卯ml，水65ml,攪拌溶清，加入(-)-扁桃酸76g (0.5mol),升溫至回流溶清lh，冷卻析出固體，降溫至15°C,保溫0.5h,過濾， 濾餅用少量無水乙醇洗滌，于60。C供干6h,得白色晶體59g，收率42%,旋光度=-78.5 ° (20°C, lg/10ml水)。
重結晶取上步所得粗品59g,加入195ml無水乙醇，33ml水，加熱至回流溶清， 畢，降溫有晶體析出，繼續冷卻至5。C,攪拌析晶lh,過濾，濾餅用少量無水乙醇洗 滌后，于6(TC烘干大約6h，得白色晶體49g,收率83.5%，旋光度=-80.8° (20。C, lg/10ml水)，以上兩步總收率35%。
分離取上述重結晶鹽45g,溶于130ml水中，加入濃硫酸(濃度98%) 32g， 攪拌0.5h,加入乙酸乙酯100ml提取分層，水層繼續用80ml*2乙酸乙酯提取。合并 有機層，無水硫酸鎂千燥，過濾，母液減壓濃縮至干，得殘留固體用少量石油醚洗滌 后，于50'C烘干5h，即得回收(-)-扁桃酸23§,回收率95%。
水解上述水層加熱至40-50。C，水解攪拌6h后，反應液減壓濃縮至原體積的1/2。 殘會物中加入無水乙醇25ml，攪拌，用40。/o片堿水溶液調節PH值7 8,析出大量固體， 冷卻至5'C,過濾，濾餅用少量冷水洗滌，于80'C烘干12h即得D-叔亮氨酸17g,收率 81%,旋光度=-7.5° (20°C, lg/10ml6NHCl),與文獻J.Am.Chem.Soc, 1988, V110 (2) , P651國2的旋光值一致，HNMR ( DMSO+TFA) 51.02 (s, 9H) , 5 3.6 ( s, 1H) , 5 8.17 (br s, 2H )。
實施例3
在一1000ml的四口瓶中，投入消旋的叔亮酰胺(購自浙江南亞化工，批號 070401 ) 78g ( 0.6mol),甲醇780ml，攪拌溶清，加入D-DBTA 107g ( 0.3mol),升 溫至回流成鹽2小時，冷卻至0-5。C析出固體，攪拌0.5h,過濾，濾餅用少量冷曱醇洗 滌后50'C真空烘干5h,得白色固體66.6g,收率36%,旋光度=-37° ( 20°C , 1 g/1 Oml水)。
分離取上述所得鹽60g,溶于230ml水中，加入曱磺酸40g，攪拌0.5h,加入乙 酸異丙酯150ml提取分層，水層繼續用100mP2乙酸異丙酯提取。合并有機層，無水硫 酸鎂干燥，過濾，母液減壓濃縮至干，得殘留固體用少量石油醚洗滌后，于50'C烘干 5h,即得回收D-DBTA 33g，回收率95%。
水解上述水層室溫(25°C )水解攪拌12h后，反應液減壓濃縮至原體積的1/3。 殘留物中加入無水乙醇40ml，攪拌，用40。/o片堿水溶液調節PH值7 8，析出大量固體， 冷卻至5'C,過濾，濾餅用少量冷水洗滌，于80。C供干12h即得D-叔亮氨酸20.8g，收 率80%,旋光度=-7.2° (20°C, lg/10ml 6N HC1),與文獻J.Am.Chem.Soc, 1988, V110(2) , P651-2的旋光值一致，HNMR (DMSO+TFA) 51.02 (s， 9H) , 5 3.6 (s, 1H) ， 58.17 (brs， 2H)。
實施例4
在一1000ml的四口瓶中，投入消旋的叔亮酰胺(購自浙江南亞化工，批號070401 ) 65g(0.5mo1)，乙醇590ml，水60ml，攪拌溶清，加入D-DTTA 193g ( 0.5mol),升 溫至回流成鹽2小時，冷卻至20-25。C析出固體，攪拌0.5h，過濾，濾餅用少量冷乙醇 洗滌后50。C真空烘干5h,得白色固體90.3g,收率35%，旋光度=-41° (20°C, lg/10ml 水)。
分離取上述所得鹽90 g,溶于300ml 1N的稀鹽酸中，攪拌0.5h,加入叔丁基曱 醚200ml提取分層，水層繼續用150mP2乙酸異丙酯提取。合并有機層，無水硫酸鎂干 燥，過濾，母液減壓濃縮至千，得殘留固體用少量石油醚洗滌后，于50'C烘干5h,即 得回收D-DTTA62g，回收率92%。
水解上述水層于10。C水解攪拌12h后，反應液減壓濃縮至原體積的1/3。殘留物 中加入無水乙醇40ml，攪拌，用40。/。片堿水溶液調節PH值7 8,析出大量固體，冷卻 至5'C，過濾，濾餅用少量冷水洗滌，于80'C烘干12h即得D-叔亮氨酸19.5g,收率85%, 旋光度=陽7.2° (20°C, lg/10ml6NHCl),與文獻J.Am.Chem.Soc， 1988, V110(2), P651隱2的旋光值一致，HNMR ( DMSO+TFA) 5 1.02(s， 9H) , 5 3.6 ( s, 1H), 5 8.17 (br s, 2H )。
綜上所述，本發明的制備光學純度叔亮氨酸的方法拆分純度高、操作筒便、快捷、 產物收率高、生產成本得到極大降低。
需要說明的是，在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每 一篇文獻被單獨引用作為^考那樣。此外應理解，以上所述的是本發明的具體實施例 及所運用的技術原理，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對 本發明作各種改動或修改而不背離本發明的精神與范圍，這些等價形式同樣落在本發
明的范圍內。
權利要求
1.一種制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，包括步驟(1)消旋叔亮酰胺與光學純酸性拆分劑在拆分溶劑中反應成鹽析出；(2)根據旋光度，所述鹽直接或經過重結晶后，在水中經稀酸置換處理，用有機溶劑萃取，獲得有機相和無機相；(3)攪拌所述無機相，再經堿液調節至堿性pH后，析出大量固體，洗滌烘干所述固體，即得所述光學純度叔亮氨酸。
2. 如權利要求l所述的制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述光學純酸性 拆分劑為光學純扁桃酸、光學純對甲基二苯曱酰酒石酸或光學純二苯曱酰酒石酸。
3. 如權利要求1所述的制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述拆分溶劑 為C1 C4的低級醇、C1 C4的低級醇與水的混合溶劑、C3 C4的低級酮或C3 C4 的低級酮與水的混合溶劑。
4. 如權利要求1所述的制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述有機溶劑 為醚類、酯類、芳香類或囟代烷烴類。
5. 如權利要求1所述的制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，還包括步驟(4) 干燥、濃縮所述有機相，回收所述光學純酸性拆分劑。
6. 如權利要求1所述的制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述稀酸的濃 度〉0mol/L且S2mol/L。
7. 如權利要求1所述的制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述攪拌的溫 度為10°C~50°C。
8. 如權利要求1所述的制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述堿'fepH為 7~8。
全文摘要
本發明提供了一種制備光學純度叔亮氨酸的方法，其特征在于，包括步驟(1)消旋叔亮酰胺與光學純酸性拆分劑在拆分溶劑中反應成鹽析出；(2)根據旋光度，所述鹽直接或經過重結晶后，在水中經稀酸置換處理，用有機溶劑萃取，獲得有機相和無機相；(3)攪拌所述無機相，再經堿液調節至堿性pH后，析出大量固體，洗滌烘干所述固體，即得所述光學純度叔亮氨酸；(4)干燥、濃縮所述有機相，回收所述光學純酸性拆分劑。本發明操作簡便、快捷、產物收率高、生產成本得到極大降低。
文檔編號C07C227/34GK101100436SQ200710044378
公開日2008年1月9日 申請日期2007年7月31日 優先權日2007年7月31日
發明者周生鎖, 達 張, 李昌龍, 樓科俠 申請人:浙江九洲藥業股份有限公司