專利名稱：制備7α-溴代甾體化合物的方法
技術領域：
本發明涉及制備7a-溴代留體化合物的方法，具體涉及立體選擇性合成 7a-溴代甾體化合物的方法。
背景技術：
7a-溴代甾體化合物，是合成一種新型甾體孕激素曲螺酮的一個關鍵中 間體。US4435327描述了一種7a-鹵代甾體化合物的合成方法
將式Vn化合物在三苯基磷催化下，用四氯化碳作為氯代試劑對其7(3-羥基進行立體選擇性氯代，得到7a-氯代物(式WI化合物)，具體反應式如 下
但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的氯代試劑是四氯化碳，而 且用的量很大(既作為部分溶劑又作為反應試劑)，而四氯化碳對臭氧層有 較強的破壞性，隨著環境保護工作的加強，將會逐漸限制此試劑的使用， 所以尋找替換的鹵代試劑是緊迫而意義重大的工作。這步反應US4435327 報道的收率也只有79%，殛待提高。
發明內容
本發明的目的是提供一種制備7a-溴代甾體化合物的方法，以克服現有 技術存在的上述缺陷。
本發明的方法包括如下步驟
在催化劑存在下，將溴代試劑與具有7p-羥基的甾體化合物接觸，對具 有7(3-羥基的甾體化合物進行立體選擇性溴代，20 25。C反應2 4小時，然 后從反應產物中收集得到相應的7a-溴代甾體化合物；
所說的催化劑選自三苯基膦；
所說的溴代試劑優選溴素。
優選的，本發明在溶劑中進行反應，所說的溶劑可以采用一般的有機 溶劑，優選的溶劑為二氯甲垸和或吡啶中的一種以上；
優選的，將液溴用二氯甲垸稀釋成為0.15 0.4/ml的溶液，然后與所說 的具有7(3-羥基的甾體化合物接觸；
反應式如下
式中
Rl獨立的選自垸氧基、烷基酰氧基或垸氧基酰氧基；
R2， R3獨立選自氫、羥基、鹵素、烷氧基、酰基、羥垸基、烷氧烷基、
羥基羰基垸基、烷氧羰基垸基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基； 或者，R2, R3共同選自氧，羰基或含雜環的環狀結構； A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4-CR5的結構，其中R4和R5獨立選 自氫、羥基、鹵素、烷氧基、酰基、羥烷基、烷氧烷基、羥基羰基烷基、 烷氧羰基垸基、乙酰氧垸基、氰基或芳氧基；
B-B具有-CH-CH-或者如式III和IV的結構，其中R6獨立選自a烷氧基、 P烷氧基、垸基酰氧基、烷氧基酰氧基或羥基；<formula>complex formula see original document page 7</formula>
優選的，Rl選自垸氧基或垸基酰氧基; R2， R3共同選自羰基；
A-A具有-CH2-CH2-的結構； B-B具有如式III的結構； 反應式如下
<formula>complex formula see original document page 7</formula>
式中R1定義同上。
式I化合物可以采用US4435327文獻公開的方法進行制備；
1式I化合物與三苯基膦、溴代試劑的摩爾比為1 : 1~3 : 1~2，優選
i : i.5 2.o : 1~1.2;
本發明的方法操作簡單，工藝環保，收率最高可達99%，生產成本低， 有較大的工業化生產價值。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明。
實施例1
氬氣保護下，將10g3卩-特戊酰氧基-5鄰-環氧-7卩-輕基-15(3,16卩-亞甲基 -雄甾-17-酮投入到反應瓶中，加入二氯甲垸20ml、和吡啶20ml，溫度保持 在25。C，待溶清后加入三苯基膦11.8g，將1.3ml液溴用5ml的二氯甲垸稀 釋，在1小時內滴加到反應瓶中，滴完后攪拌反應約2小時。 TLC跟蹤反應(展開劑環己烷乙酸乙脂=1 :4)。 反應結束后加入水終止反應，萃取分離有機相，將有機相用水洗兩遍。 合并所有水相再用二氯甲烷反萃。合并所有有機相，用無水硫酸鈉干燥30 分鐘。濃縮至干，加入甲醇兩次，再濃縮以帶走殘留的二氯甲垸。殘留物 中再加入甲醇打漿。過濾時用冰凍的甲醇洗滌。烘干得產品3(3-特戊酰氧基 -5,6卩-環氧-701-溴-15(3,16卩-亞甲基-雄甾-17-酮11.4g，收率99%， HPLC檢測 純度為90%。
實施例2
氬氣保護下，將10g3p-特戊酰氧基-5鄰-環氧-7P-羥基-15(3，16p-亞甲基 -雄甾-17-酮投入到反應瓶中，加入二氯甲垸20ml、和吡啶20ml，溫度保持 在25°C，待溶清后加入三苯基膦8.2g，將1.5ml液溴用5ml的二氯甲烷稀 釋，在1小時內滴加到反應瓶中，滴完后攪拌反應約4小時。
反應后處理同實施例1。
烘干得產品3M寺戊酰氧基-5鄰-環氧-7a -溴-15|3,16^亞甲基-雄甾-17-酮9.6g，收率84%， HPLC檢測純度為92%。
實施例3
氬氣保護下，將10g3M寺戊酰氧基-5,6卩-環氧-7卩-羥基-15p，16卩-亞甲基 -雄甾-17-酮投入到反應瓶中，加入二氯甲垸25ml、和吡啶25ml，溫度保持 在20°C，待溶清后加入三苯基膦14.5g，將2.0ml液溴用6ml的二氯甲垸稀 釋，在1小時內滴加到反應瓶中，滴完后攪拌反應約2小時。
反應后處理同實施例1。
烘干得產品3卩-特戊酰氧基-5鄰-環氧-7a -溴-15卩，16卩-亞甲基-雄甾-17畫 酮8.1g，收率70%， HPLC檢測純度為90%。
實施例4
氬氣保護下，將10g 33-乙酰氧基-5鄰-環氧-70-羥基-15^,16^亞甲基-雄甾-17-酮投入到反應瓶中，加入二氯甲烷22ml、和吡啶22ml，溫度保持 在25。C，待溶清后加入三苯基膦13.1g，將1.5ml液溴用5ml的二氯甲烷稀 釋，在1小時內滴加到反應瓶中，滴完后攪拌反應約2小時。反應后處理 同實施例1。烘干得產品3p-乙酰氧基-5鄰-環氧-7a -溴-150,16|3-亞甲基-雄 甾-17-酮10.8g,收率92%， HPLC檢測純度為91。/0。
實施例5
氬氣保護下，將10g 3P-乙氧基-5鄰-環氧-7(3-羥基-雄甾-17-酮投入到反 應瓶中，加入二氯甲烷30ml、和吡啶30ml，溫度保持在20°C，待溶清后 加入三苯基膦14.1g，將1.6ml液溴用5ml的二氯甲垸稀釋，在1小時內滴 加到反應瓶中，滴完后攪拌反應約2小時。 反應后處理同實施例1。
烘干得產品3(3-乙氧基-5鄰-環氧-7a-溴-雄甾-17-酮11.5g，收率95%， HPLC檢測純度為91%。
以上所述內容僅為本發明構思下的基本說明，而依據本發明的技術方 案所作的任何等效變換，均應屬于本發明的保護范圍。
權利要求
1.一種制備7α-溴代甾體化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟在催化劑存在下，將溴代試劑與具有7β-羥基的甾體化合物接觸，對具有7β-羥基的甾體化合物進行立體選擇性溴代，然后從反應產物中收集得到相應的7α-溴代甾體化合物；反應式如下式中R1獨立的選自烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；R2，R3獨立選自氫、羥基、鹵素、烷氧基、酰基、羥烷基、烷氧烷基、羥基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；或者，R2，R3共同選自氧，羰基或含雜環的環狀結構；A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4＝CR5的結構，其中R4和R5獨立選自氫、羥基、鹵素、烷氧基、酰基、羥烷基、烷氧烷基、羥基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；B-B具有-CH＝CH-或者如式III和IV的結構，其中R6獨立選自α烷氧基、β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羥基；
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的催化劑為三苯基 膦；所說的溴代試劑為溴素。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，Rl選自垸氧基或垸基 酰氧基；R2， R3共同選自羰基； A-A具有-CH2-CH2-的結構； B-B具有如式III的結構； 反應式如下<formula>see original document page 3</formula>式中Rl、式III定義同權利要求1。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，式I化合物與三苯基膦、溴代試劑的摩爾比為i : i~3 : 1~2。
5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，式I化合物與三苯基膦、溴代試劑的摩爾比為i : i.5~2.o : i~i.2。
6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將溴代試劑與具有7β-羥基的甾體化合物在溶劑中接觸。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將液溴用二氯甲烷稀釋 成為0.15~0.4/ml的溶液，然后與所說的具有7β-羥基的甾體化合物接觸。
8. 根據權利要求1 7任一項所述的方法，其特征在于，溴代試劑與 具有7β-羥基的甾體化合物接觸溫度為20 25°C，時間為2~4小時。
全文摘要
本發明公開了一種制備7α-溴代甾體化合物的方法，包括如下步驟在催化劑存在下，將溴代試劑與具有7β-羥基的甾體化合物接觸，對具有7β-羥基的甾體化合物進行立體選擇性溴代，然后從反應產物中收集得到相應的7α-溴代甾體化合物。本發明的方法操作簡單，工藝環保，收率最高可達99％，生產成本低，有較大的工業化生產價值。
文檔編號C07J71/00GK101343308SQ20071004372
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月12日 優先權日2007年7月12日
發明者李金亮, 楠 趙 申請人:上海迪賽諾醫藥發展有限公司