專利名稱：(z)－4,4,4－三氟－3－羥基－2－(二芐基氨基)－2－丁烯酸乙酯及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的含氟烯醇化合物(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯及其制備方法。
背景技術：
含氟有機化合物因分子中含有原子半徑小、電負性較大氟原子，能形成比C-H鍵鍵能高的C-F鍵，因此常具有較高的熱穩定性和化學穩定性；加上具有較高的脂溶性和疏水性，能促進藥物在生物體內的吸收與傳遞速度；同時由于氟原子有模擬效應、電子效應、位阻效應和滲透效應，又可能使藥物的生物活性倍增，因而被廣泛用于合成具有特殊療效的含氟醫藥品的制備。加之公認的含氟化合物對環境的污染較小、用量少、藥效高、毒性低、副作用小和代謝能力強等特點，所以含氟化合物在醫藥(含各種藥物、麻醉劑和手術、診斷用材料等)、農藥(含殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑和植物生長調節劑等)、染料、電子或電氣及其他多種精細化學品等領域得到了廣泛的應用。因此含氟化合物成了有機化學家們的新寵。21世紀被譽為電子與生物工程世紀，因而作為人體生命物質蛋白質基本組成單位的氨基酸也由此進入了一個盛況空前的研究年代，而含氟氨基酸的研究更是令人耳目一新。含氟氨基酸，特別是含氟α、β氨基酸具有特殊的生理活性，在藥物合成及治療人類各種疾病中具有極高的研究價值[1]。由于自然界中含氟的氨基酸及衍生物較少，并且缺少有效的合成手段，對此類含氟氨基酸生理活性的研究受到很大程度的限制。因此，尋求有效的合成方法長期以來一直是廣大科研工作者關注的焦點。
含氟α、β氨基酸可以利用含氟酮酯砌塊合成得到。而含氟酮酯合成的最有效的方法用含氟的酯進行claisen酯縮合。在一些特定的結構中，尤其在一些天然產物中，由于分子中的共軛體系或氫鍵的作用，酮酯往往以穩定的烯醇結構存在[2]。烯醇化合物在有機合成中也有很多用途。具有穩定烯醇結構的化合物參與反應有時有更好的專一性，反應產物單一、易分離，產率也有很大的提高。另外，利用含氟酮酯砌塊可以合成含氟的吡唑衍生物[3]和嘧啶衍生物[4]，這些分子可望篩選出具有潛在的生物活性或其他的功能，為研制具有生物活性的含氟化合物提供物質基礎。
發明內容
本發明的目的之一在于提供一種新的含氟烯醇化合物(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
本發明的目的之二在于該化合物的制備方法。
為達到上述目的，本發明的反應機理為 根據上述反應機理，本發明采用如下技術方案一種(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯，其特征在于該化合物的結構式為 上述的(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟如下在惰性氣氛下，將反應物三氟乙酸酯、二芐基氨基乙酸乙酯和氫化鈉按1～4∶1∶1.5～6的摩爾比溶于四氫呋喃中，在30～100℃溫度下反應3～15小時，用酸中和過量的氫化鈉，用二氯甲烷萃取，蒸去溶劑，得棕紅色固體初產物，將該初產物用乙醇和水進行重結晶，即得白色針狀晶體(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
本發明的(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯的物性參數分子式C20H20F3NO3結構式
中文命名(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯英文命名(Z)-2-Dibenzylamino-4，4，4-trifluoro-3-hydroxy-but-2-enoic acid ethylester分子量379.37外觀白色晶體波譜數據IR(Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片)υmax(cm-1)3441，3034，1660，1560，1334，1202，1165，749，697.
1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ/ppm9.50 (br，1H，-OH)，7.25-7.39(m，10H，ArH)，4.49(s，4H，-CH2Ph-)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H，-CH2CH3-)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H，-CH3).19F NMR(CDCl3，470MHz，C6F6)δ/ppm-69.25(s).
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ/ppm164.15(q，2JC-F＝36.5 Hz，CF3C-)，162.87，137.9，130.92，130.11，129.16，128.54，127.66，114.97(q，1JC-F＝291.3 Hz，-CF3)，62.03，58.48，14.13.
本發明以含氟乙酸酯為原料，合成了一種帶有三氟甲基的多功能團烯醇化合物(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。此類結構的化合物可作為中間體，用于合成含氟α、β氨基酸及衍生物[5]；利用其烯醇式與酮式互變結構合成含氟雜環衍生物；而且，因為此類結構的化合物分子內有氫鍵，與金屬陽離子進行鰲合，合成一系列的有機催化配體[6]。還有望制成活性很強的含氟三元氮雜環[7]。因此，此化合物可作為一種新型含氟的砌塊對含氟化合物的合成，特別是在含氟藥物分子合成方面具有一定的研究意義。另外，此化合物的烯碳上接了四個活性的官能團，其本身可能就具有一定的活性[8]。本發明的化合物由于烯醇的羥基氫與氨基的氮形成了分子內的氫鍵，使分子更穩定，因此，此化合物是具有獨特結構的多官能團的穩定的(Z)-構型的烯醇。
本發明具有反應條件溫和、操作簡單、分離簡便等優點。此發明不僅在化合物中引進了具有生理活性含氟基團，而且此化合物的烯碳上接了四個活性官能團的穩定的(Z)構型。
圖1是本發明的化合物的X-ray圖。
具體實施例方式
實施例一在氮氣保護下，在50毫升的二頸燒瓶中加入先加入四氫呋喃(20毫升)，二芐胺乙酸乙酯(4.24克，15毫摩爾)，和入三氟乙酸乙酯(2.13克，15毫摩爾)，攪勻后，加入氫化鈉(0.72克，15毫摩爾)加熱攪拌反應10小時后，用1N硫酸處理過量的氫化鈉，然后加入水和二氯甲烷各20ml，有機層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑，粗產品用乙醇和水(9∶1)重結晶，得1.4克目標化合物，產率25％。
實施例二在氮氣保護下，在50毫升的二頸燒瓶中加入先加入四氫呋喃(20毫升)、氫化鈉(1.92克，40毫摩爾)和二芐胺乙酸乙酯(4.25克，15毫摩爾)，滴加入三氟乙酸乙酯(2.84克，20毫摩爾)，加熱回流攪拌反應5小時后，用1N鹽酸處理過量的氫化鈉，然后加入水和二氯甲烷各20ml，有機層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑，粗產品用乙醇和水(8∶2)重結晶，得1.4克目標化合物，產率25％。
實施例三在氮氣保護下，在500毫升的二頸燒瓶中加入三氟乙酸乙酯(21.3克，150毫摩爾)、四氫呋喃(200毫升)、和氫化鈉(28.8克，600毫摩爾)和二芐胺乙酸乙酯(28.3克，100毫摩爾)，室溫攪拌反應10小時后，用1N鹽酸處理過量的氫化鈉，然后加入水和二氯甲烷各200ml，有機層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑，粗產品用乙醇重結晶，得16克目標化合物，產率42％。
實施例四在氮氣保護下，在50毫升的二頸燒瓶中加入三氟乙酸乙酯(1.42克，10毫摩爾)、四氫呋喃(20毫升)、和氫化鈉(3.84克，40毫摩爾)和二芐胺乙酸乙酯(2.83克，10毫摩爾)，室溫攪拌反應10小時后，用乙酸處理過量的氫化鈉，然后加入水和二氯甲烷各20ml，有機層再用飽和食鹽水洗滌。分去水層后，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾、減壓蒸去溶劑，粗產品用乙醇和水(7∶3)重結晶，得1.5克目標化合物，產率40％。
1.Viso，A.，Ferna′ndez de la Pradilla，R.，Garcl′a，A.Flores，A.α，β-Diamino AcidsBiological Significance and Synthetic Approaches.Chem.Rev.2005，105，3167-31962.Williams，D.R.，Gaston，R.D.，Horton III，I.B..Intramolecular diels-alder cycloadditionsofbis-diene substrates.Tetrahedron Letters.1985，26，1391-13943 Ibrahim，M.，Abdou，Ayman，M.，Saleh，Hussein，F.，Zohdi.Synthesis and AntitumorActivity of 5-Trifluoromethyl-2，4-dihydropyrazol-3-one Nucleosides.Molecules.2004，9，109-1164.袁晶，李亞明，張華.2一氨基一6一三氟甲基嘧啶衍生物的合成及表征.化學研究與應用.2004，16(6)5.Scolastico，C.，Esterino，C..Lauraprati.Diastereo-and enantioselective systhesis offluorinated threonines.Synthesis.1985，9，850-855.
6.Hall，B.J.，Brodbelt，J.S.，J.Am.Soc.，Mass.Spectrom. 1999，10，402-4137.Couturier，C.，Blanchet，J.，Schlama，T.，Zhu，J..Aziridinium from N，N-Dibenzyl SerineMethyl EsterSynthesis of Enantiomerically Pure a-Amino and γ，α-Diamino Esters.Org.Lett.2006，8(10)，2183-21868.Lu Xi-Yan(陸熙炎).Chemistry Reaction of Organometallic Compounds(有機金屬化學反應)[M].Beijing，Chemical Industry Press。
權利要求
1.一種(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯，其特征在于該化合物的結構式為
2.根據權利要求1所述的(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟如下在惰性氣氛下，將反應物三氟乙酸酯、二芐基氨基乙酸乙酯和氫化鈉按1～4∶1∶1.5～6的摩爾比溶于四氫呋喃中，在30～100℃溫度下反應3～15小時，用酸中和過量的氫化鈉。用二氯甲烷萃取，蒸去溶劑，得棕紅色固體初產物；將該初產物用乙醇和水進行重結晶，即得白色針狀晶體(Z)-4，4，4-三氟-3-羥基-2-(二芐基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
全文摘要
本發明涉及一種含氟的多功能團烯醇化合物(Z)－4，4，4－三氟－3－羥基－2－(二芐基氨基)－2－丁烯酸乙酯及制備方法。其結構為右式，該化合物是在惰性氣氛下，將反應物三氟乙酸酯、二芐基氨基乙酸乙酯和氫化鈉按1～4∶1∶1.5～6的摩爾比溶于四氫呋喃中，在30～100℃溫度下反應3～15小時，用酸中和過量的氫化鈉，用二氯甲烷萃取，蒸去溶劑，得棕紅色固體初產物，將該初產物用乙醇和水進行重結晶，即得白色針狀晶體(Z)－4，4，4－三氟－3－羥基－2－(二芐基氨基)－2－丁烯酸乙酯。本發明方法制備的含氟的多功能團烯醇化合物，不僅可以利用烯醇式與酮式互變合成含氟α、β氨基酸衍生物和一系列的含氟吡唑衍生物，還可以利用分子內氫鍵，與金屬陽離子進行鰲合，合成一系列的有機催化配體。因此，此化合物作為一個含氟的砌塊對含氟化合物的制備具有一定的研究意義。而且此化合物的烯碳上接了四個活性的官能團，其本身可能就是一個具有活性的藥物。
文檔編號C07C227/00GK101081820SQ20071003994
公開日2007年12月5日 申請日期2007年4月25日 優先權日2007年4月25日
發明者蔣海珍, 郝健, 萬文 申請人:上海大學