專利名稱：(s)或(r)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷及其甲苯溶液的制備方法
技術領域：
本發明涉及(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液的制備方法。
技術背景手性藥物是醫藥行業的前沿領域，據報道，世界單一對映形式手性藥 物銷售額持續增長，其市場份額1996年為27%，到2006年已增加到61%。(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼垸和(11)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，因為能夠高度 對映選擇性的、接近定量的、快速的催化硼烷還原酮成仲醇[Elias J. Corey and Christopher J. Helal， Angew. Chem. Int. Ed.，第37巻，第1989頁(1998年)]，所以在藥物合成上被廣泛應用。例如止吐藥物阿瑞匹坦的重要中間體(R)-3，5-二-三氟甲基-苯乙醇就是通過(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化硼烷 還原3,5-二-三氟甲基-苯乙酮得到的[Kard M. J. Brands等人，J. Am. Chem. Soc.，第125巻，第8期，第2131頁(2003年)];默克公司和先靈葆雅公司合作 開發的Ezetimbe+辛伐他汀雖然在2004年中期才上市銷售，但表現驚人成為 銷售增長最快的藥物，其中Ezetimbe的合成就應用到了(R)-2-甲基-CBS4惡唑 硼烷[ElizabethR.Burkhardt and Karl Matos， Chemical Reviews,第106巻，第 7期，第2640頁(2006年)];具有巨大生物學和藥學活性的化合物反式-取代-吡咯垸(1)的全合成也用到了(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。<formula>formula see original document page 6</formula>以硼垸為起始原料，合成(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼垸及其甲苯溶液還沒有相關文獻報道。現有的制備方法是(S)-U-二苯基脯氨醇、(R)-U-二苯基脯氨醇與甲基硼酸酐在甲苯中反 應得到(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷[David J. Mathre等人，J. Org. Chem.，第56巻，751頁 762頁，1991年]，該制備方法 對(S)-l,l-二苯基脯氨醇、(R)-l，l-二苯基脯氨醇合成對反應溫度要求嚴格控 制，其中由(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐、(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐與格 氏試劑合成(S)-l,l-二苯基脯氨醇硫酸鹽、(R)-l,l-二苯基脯氨醇硫酸鹽一步 需要精確控制反應溫度-l(TC -15'C，由于該步反應劇烈放熱，工業上大規 模生產時-10'C -15'C較難控制，該工藝所用的溶劑四氫呋喃需要經過非常 繁瑣的無水處理，而且不能回收利用，這造成了60%的原料成本是溶劑四 氫呋喃，所以DavidJ. Mathre等人提供的工藝操作條件難以控制，成本較高； 同時該方法中(S)-l，l-二苯基脯氨醇、(R)-l,l-二苯基脯氨醇與甲基硼酸酐在 甲苯中反應一步需要一直通氮氣來確保反應在無水無氧條件下進行，大量 生產時所需氮氣量較大。現有制備甲基硼酸酐的方法是在一恒壓的體系里向硼烷四氫呋喃內通 入一氧化碳，要求反應6 8小時以上，且有部分硼垸沒有發應[Herbert C.Brown and Thomas E. Cole, Organometallics,第4巻，第5期，820頁，(1985 年)]。因此，目前的制備(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液溶液的 制備方法，存在許多不足之處，不能滿足有關領域的需要。 發明內容本發明需要解決的技術問題是公開一種(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼垸 及其甲苯溶液溶液的制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。 本發明的方法包括如下步驟(1) (S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸在四氫呋喃中與三光氣的四氫呋喃溶液反 應，得到(S)-脯氨酸-N-甲酰氯(IV)或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯(V):(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸與三光氣的摩爾比為1 : 0.35-0.70; 反應時間為1 3小時，反應溫度為15 40;(2) (S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯在四氫呋喃中與三乙 氨反應，-5 5*€反應0.5 1.0小時，然后從反應產物中收集(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐(VI)或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐(vn);(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯與三乙氨的摩爾比為l : l.(M.l;(3) (S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐在四氫 呋喃中與苯基格氏試劑反應，溫度為-4'C 10'C，反應2.5 8小時，然后在 20 3(TC繼續反應0.5 7小時，反應液加入硫酸中，抽濾，收集(S)-l,l-二苯 基脯氨醇硫酸鹽(VIfl)和(R)-l,l-二苯基脯氨醇硫酸鹽(D();所說的苯基格氏試劑優選苯基氯化鎂、苯基溴化鎂，其加入的摩爾量 為(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酑或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐的250~350%;所說的硫酸的濃度為1.8 2.2M，硫酸的加入的摩爾量為(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐的350 450 %;(4) (S)-l，l-二苯基脯氨醇硫酸鹽或(R)-l,l-二苯基脯氨醇硫酸鹽的四 氫呋喃懸濁液與氫氧化鈉水溶液反應，然后采用甲苯從反應產物中萃取收 集(S)-U-二苯基脯氨醇(X)甲苯、四氫呋喃溶液禾卩(R)-1，1-二苯基脯氨斷XI) 甲苯、四氫呋喃溶液，然后常壓蒸餾除去反應產物中85'C以下餾分，包括<formula>formula see original document page 8</formula>水和四氫呋喃，獲得(S)-l,l-二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液和(R)-l,l-二苯基脯氨醇(XI)甲苯溶液；所說的氫氧化鈉水溶液的濃度為1.8 2.2M，氫氧化鈉的摩爾用量為(S)-l,l-二苯基脯氨醇硫酸鹽或(R)-l，l-二苯基脯氨醇硫酸鹽的100 300。/。；PhZ ""出^~Ph(X) ( XI )(5) —氧化碳與硼垸四氫呋喃溶液在催化劑催化下反應，反應溫度為 20 45°C，反應時間為2 12小時，反應壓力為1 2 atm，反應結束后，從 反應產物中精餾得到甲基硼酸酐(III);一氧化碳的摩爾用量為硼烷的100 120%，硼烷四氫呋喃溶液的濃度為 0.5 2扁；所說的催化劑選自硼氫化鋰，用量為硼垸摩爾用量的5~10%/BYB\(ni)(6)甲基硼酸酐與步驟(4)獲得的(S)-l,l-二苯基脯氨醇的甲苯溶液或 (R)-l，l-二苯基脯氨醇甲苯溶液反應，反應溫度為20 30。C，反應時間為 0.5 2小時，然后升溫至110 13(TC，最終得到目標產物(8)-2-甲基《88-噁唑硼垸(I )或其甲苯溶液，或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼垸(II)或其甲苯溶液；(S)-U-二苯基脯氨醇或(R)-U-二苯基脯氨醇與甲基硼酸酐與的摩爾比為i : o.3 i.o;<formula>formula see original document page 10</formula>由本發明所公開的技術方案可見，本發明的方法，由硼烷四氫呋喃溶液、 一氧化碳、(S)或(R)-脯氨酸等較便宜的原料經六步反應得到(S)或 (R) -2-甲基^834惡唑硼烷及其甲苯溶液，合成工藝在較易控制溫度下進 行，所采用的反應溶劑四氫呋喃，可通過氧化鈣除水、酸和過氧化物，從 而可以循環使用。由此可見，本發明的方法，便于工業化生產，能夠滿足 有關方面的需要，具有較大的工業化實施前景。
具體實施方式
氮氣氛下，向干燥的1L三口燒瓶瓶內加入(S)-脯氨酸30.7 g (0.27 mol,l.O叫)，無水四氫呋喃307ml，形成懸濁液。水浴冷至17t:。通過恒壓 滴液漏斗向反應瓶內滴加155 ml三光氣的四氫呋喃溶液(含有三光氣28.5 g， 0.096 mol， 0.36叫)。滴加過程控制溫度17°C,控制滴加速度30分鐘加 完。此時反應體系內產生云霧狀不溶物。滴加完畢升溫至30。C反應1小時。實施例1此時體系基本澄清，直接用于下步反應。實施例2將實施例1中的反應液在氮氣保護下控制(TC左右溫度滴加37ml三乙 胺，20分鐘左右滴完。0'C反應30分鐘，過濾除去三乙胺鹽酸鹽。用60ml 無水四氫呋喃洗滌三乙胺鹽酸鹽，重復三次，合并有機相。產品不經純化 直接用于下步反應。<formula>formula see original document page 11</formula>氮氣氛下向2 L干燥的三口燒瓶中加入400 ml (2M)苯基氯化鎂的四氫 呋喃溶液，控制溫度零下5'C左右向三口燒瓶中滴加實施例2產物的四氫呋 喃溶液。2:5小時加完，零下5"C繼續反應5.5小時，2(TC反應7小時。控 制溫度在5'C左右，將反液滴加到533 ml(lM)硫酸中，約50分鐘加完。0°C 攪拌1小時，抽濾，硫酸鎂固體用200 ml四氫呋喃洗滌，重復三次。四氫 呋喃溶液合并。常壓蒸餾至63""C左右餾分除盡。殘液在0'C攪拌0.5小時， 然后靜置1.5小時，抽濾，固體用60ml水洗漆，重復三次。再用60ml乙 酸乙酯洗滌，重復三次。所得白色粉末狀固體室溫下揮發至干，得(S)-l，l-二苯基脯氨醇硫酸鹽(38.1 g，白色固體)，從實施例1至實施例3總產率47向250 ml圓底燒瓶內加入(S)-U-二苯基脯氨醇硫酸鹽(3.0 g， lOmmol， 1.0 eq)， 10ml四氫呋喃，10 ml氫氧化鈉(2M)水溶液(20 mmol， 2.0叫),室 溫攪拌至固體全部溶解。加入40ml甲苯，攪拌0.5小時，過濾除掉乳化物， 分液，甲苯相用5ml水洗滌一次。蒸餾除掉殘余的水分。所得產品的甲苯 溶液直接用于實施例6反應。 ESI[M+1]=254。氮氣氛下，在500 ml三口燒瓶內加入250 ml硼垸四氫呋喃(1M)溶液， 水浴恒溫4(TC。體系為恒壓體系。向體系內通人0.2g—氧化碳氣體排除氮 氣，加入硼氫化鋰(0.03 g， 0.00125 mol， 0.005 eq)。之后體系為密閉體系。 向反應體系內通入一氧化碳，反應壓力1.5 atm，攪拌，反應體系開始吸收 一氧化碳，4小時反應完畢，共用去一氧化碳7,2g。精餾，收集79 8rC餾 分，得甲基硼酸酐(9.1 g，產率87%。無色液體)。實施例4:實施例5EI: 126， 111'HNMR(300MHz， CDC13): 0.25~0.30(br s， 9H) "BNMR(300MHz， CDC13): 32.5 (s)。實施例6氮氣氛下，100 ml三頸瓶安裝分水器，向100 ml三頸瓶內加入20 ml (S)-l,l-二苯基脯胺醇(2.5 g， lOmmol， l.O叫)甲苯溶液，控制15min內 向反應體系滴入的甲基硼酸酐(l.O g， 8mmo1， 0.8 eq)，有不溶物出現，體 系溫度上升10 °C， 25 。C攪拌1小時，130 'C蒸餾至反應液體積為5 ml時體 系降溫至6(TC，補加15ml甲苯，B(TC蒸餾至反應難體積為10ml時獲得 濃度約為1M目標產物(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I )甲苯溶液；如蒸除全部 甲苯后冷卻到室溫得到(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。取2.0 mg (S)-2-甲基 -CBS-噁唑硼垸樣品核磁分析。該(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼及其甲苯溶液直接 作為CBS催化劑在實施例7中使用。 質譜分析(EI): 277HNMR(300MHz， CDC13): S7.62 7.13(m, IOH)， 4.34(dd，J=5.8， 9.6Hz， 1H)， 3.36~3.33(m， 1H)， 3.08 3.04(m， 1H)， 1.80~1.56(m， 3H)， 0.90~0.70(m， 1H)， 0.40(s， 3H); UB NMR(300MHz， CDC13):濃度測定0.98mol/L實施例7 2H氮氣氛下50 ml三頸瓶內加入(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼甲苯溶液(實施例 6制備)l ml，加入1.1 M的硼烷四氫呋喃溶液13 ml室溫攪拌30分鐘。反 應液冷至一1(TC，控制4小時滴加苯丙酮(1.3g， lOmmol， l.Oeq)的二氯 甲烷溶液10ml。滴加完畢一l(TC反應l小時，加入20ml甲醇淬滅反應， 旋轉蒸發，殘液硅膠柱色譜純化得(R)-苯丙醇1.3g。產率100%。對映過量 96.8%(ee)。實施例8操作方法與實施例1 4和6相同，以(R)-脯氨酸為原料，獲得目標產 物(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼垸(I )及其甲苯溶液。 質譜分析(EI): 277!HNMR(300MHz， CDC13): S7.62 7.12(m， IOH)， 4.30(dd,J=5.9， 9.8Hz， 1H)， 3.35~3.31(m， 1H)， 3'10 3.05(m， 1H)， 1.8(M.58(m， 3H)， 0.90~0.70(m， 1H)， 0.40(s， 3H); HBNMR(300MHz， CDC13):S34.3采用實施例7的方法進行分析，對映過量96.2%(ee)。
權利要求
1. (S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液的制備方法，包括如下步驟(1)(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸在四氫呋喃中與三光氣的四氫呋喃溶液反應得到(S)-脯氨酸-N-甲酰氯(IV)或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯(V)(2)(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯在四氫呋喃中與三乙氨反應，然后從反應產物中收集(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐(VI)或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐(VII)；(3)(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐在四氫呋喃中與苯基格氏試劑反應，反應液加入硫酸中，抽濾，收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸鹽(VIII)和(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸鹽(IX)；(4)(S)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸鹽或(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸鹽的四氫呋喃懸濁液與氫氧化鈉水溶液反應，然后采用甲苯從反應產物中萃取收集(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯、四氫呋喃溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯、四氫呋喃溶液，然后常壓蒸餾除去反應產物中85℃以下餾分，獲得(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI)甲苯溶液；(5)一氧化碳與硼烷四氫呋喃溶液在催化劑催化下反應，反應溫度為20～45℃，反應時間為2～12小時，反應壓力為1～2atm，反應結束后，精餾收集甲基硼酸酐(III)；(6)甲基硼酸酐與步驟(4)獲得的(S)-1，1-二苯基脯氨醇的甲苯溶液或(R)-1，1-二苯基脯氨醇甲苯溶液反應，得到目標產物(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I)或(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(I)的甲苯溶液，或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(II)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(II)的甲苯溶液。
2. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，(S)-脯氨 酸或(R)-脯氨酸與三光氣的摩爾比為1 : 0.35-0.70;反應時間為1 3小時，反 應溫度為15 4(TC。
3. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，反應溫度為 -5 5°C，反應時間為0.5 1.0小時，(S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯與三乙氨的摩爾比為l : 1.0~1.1。
4. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，反應溫度為 -4°C~-10°C，反應2.5 8小時，然后在20 30。C繼續反應0.5 7小時，所說的 苯基格氏試劑優選苯基氯化鎂，其加入的摩爾量為(S)-脯氨酸-N-羧基環內 酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐的250 350X;所說的硫酸的濃度為 1.8 2.2M，硫酸的加入的摩爾量為(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐或(R)-脯氨 酸-N-羧基環內酸酐的350 450 % 。
5. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，氫氧化鈉的 摩爾用量為(S)-l，l-二苯基脯氨醇硫酸鹽或(R)-l,l-二苯基脯氨醇硫酸鹽的 100 300%。
6. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于， 一氧化碳的摩爾用量為 硼烷的100 120%。
7. 根據權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(6)中(S)-l,l-二苯基 脯氨醇或(R)-1，1-二苯基脯氨醇與甲基硼酸酐與的摩爾比為1 : 0.3 1.0。
8. —種甲基硼酸酐的制備方法，包括如下步驟 一氧化碳與硼烷四氫呋 喃溶液在催化劑催化下反應，反應溫度為20 45"C，反應時間為2 12小時，反應壓力為1.0 2.0 atm，反應結束后，從反應產物精餾得到甲基硼酸酐(m);所說的催化劑選自硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀、四丁基硼氫化胺的一種，用量為硼垸重量的5 10%。
9. 一種(S)-1，1-二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液或(R)-U-二苯基脯氨斷XI) 甲苯溶液的制備方法，包括如下步驟(1) (S))-脯氨酸或(R)-脯氨酸在四氫 呋喃中與三光氣的四氫呋喃溶液反應得到(S)-脯氨酸-N-甲酰氯(IV)或(R)-脯 氨酸-N-甲酰氯(V):(2) (S)-脯氨酸-N-甲酰氯或(R)-脯氨酸-N-甲酰氯在四氫呋喃中與三 乙氨反應，然后從反應產物中收集(S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐(VI)或(R)-脯 氨酸-N-羧基環內酸酐(VD);(3) (S)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐或(R)-脯氨酸-N-羧基環內酸酐在四 氫呋喃中與苯基格氏試劑反應，反應液加入硫酸中，抽濾，收集(S)-l，l-二 苯基脯氨醇硫酸鹽(WI)和(R)-1，1-二苯基脯氨醇硫酸鹽(IX);(4) (S)-l，l-二苯基脯氨醇硫酸鹽或(R)-l,l-二苯基脯氮醇硫酸鹽的四 氫呋喃懸濁液與氫氧化鈉水溶液反應，然后采用甲苯從反應產物中萃取收 集(S)-1,1-二苯基脯氨醇(X)甲苯、四氫呋喃溶液和(R)-1，1-二苯基脯氨醇(XI) 甲苯、四氫呋喃溶液，然后常壓蒸餾除去反應產物中85t:以下餾分，獲得 (S)-1 ， 1 -二苯基脯氨醇(X)甲苯溶液和(R)-1,1 -二苯基脯氨醇(XI)甲苯溶液。
全文摘要
本發明公開了一種(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液的制備方法。包括如下步驟以硼烷四氫呋喃溶液、一氧化碳、(S)或(R)-脯氨酸等較便宜的物質為原料，經六步反應得到(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，或(S)或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷甲苯溶液。合成工藝在較易控制溫度下進行，所采用的反應溶劑四氫呋喃，可通過氧化鈣除水、酸和過氧化物，從而可以循環使用。由此可見，本發明的方法，便于工業化生產，能夠滿足有關方面的需要，具有較大的工業化實施前景。
文檔編號C07F5/00GK101274938SQ20071003851
公開日2008年10月1日 申請日期2007年3月27日 優先權日2007年3月27日
發明者于向達, 魏彥君 申請人:上海威智醫藥科技有限公司