專利名稱：一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種抗菌素硫酸頭孢匹羅(cefpirome)的合成方法，屬于藥物合成領域。
背景技術：
頭孢匹羅(cefpirome)屬于第四代頭孢菌素類抗生素，最早由德國Hoechst公司研發成功，于1992年在瑞典、墨西哥上市。目前市面上頭孢菌素品種中，頭孢匹羅對革蘭氏陽性菌(G+)的抗菌作用最強，因此頭孢匹羅在臨床方面的應用已得到廣泛的關注。
頭孢匹羅作為第四代頭孢菌素，比第三代頭孢菌素具有更廣的抗菌譜，對很多耐抗菌素的病原菌均有效，例如葡萄球菌、耐青霉素的肺炎菌及腸球菌，尤其對綠膿桿菌的抗菌效果與頭孢他啶的相似。頭孢匹羅的硫酸鹽能在腸胃中很好地被吸收，所以頭孢匹羅通常被制成硫酸鹽的形式，其化學名為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氫-5H-環戊基并吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽。
頭孢匹羅的合成方法，按起始原料(母核)分類，根據已經報道的文獻主要有以下幾種一種是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，通過硅烷化保護，在C3位引入2，3-環戊烯并吡啶-1-甲基，再與2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)反應得到頭孢匹羅；另一種是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐基酯(GCLE)為起始原料合成，如CN1772754所述的方法；在CN1587267中，所采用的方法是以頭孢噻肟位起始原料。
在這些已知的這些合成方法中，原料成本高，且原料不易得到，反應過程均存在不同程度的復雜性，反應條件苛刻，反應時間長，不利于連續性、大規模工業化生產，并且得到的產品質量較差。
發明內容
本發明的目的是提供一種更適合工業化生產，產品質量更高的抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法。
本發明的技術方案是本發明以7-氨基-3-[(2，3-環戊烯并吡啶)-1-甲基]頭孢烷酸鹽酸鹽(7-ACP)和2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)為起始原料，通過酰化反應和成鹽反應得到硫酸頭孢匹羅產品，它包括以下步驟(1)、將原料7-ACP和AEME混合置于有機溶劑與水的混合溶液中，所述的有機溶劑是指N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二乙基甲酰胺(DMAC)中的一種或兩種的混合物，調節PH值在6.0～9.5的條件下，溶解并發生酰化反應得到頭孢匹羅溶液；(2)、在步驟(1)所得頭孢匹羅溶液中加入硫酸溶液進行成鹽反應，析晶得到硫酸頭孢匹羅。
上述步驟中，步驟(1)所述的有機溶劑與水混合的體積比為1∶50～50∶1，最佳體積比為1∶5～5∶1；調節PH值所用的堿為三甲胺、二乙胺、三乙胺、氨水、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或兩種以上的混合物；酰化反應溫度在-10℃～25℃。
步驟(1)中得到頭孢匹羅溶液用溶劑萃取，萃取得到的水相中加入活性炭進行脫色，再經過γ-氧化鋁柱層析，得到精制處理的頭孢匹羅溶液后進入步驟(2)；所述的溶劑是指與水不相互溶，但能溶解N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺和巰基苯并噻唑的有機溶劑，最好是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種。
步驟(2)中所述的硫酸溶液的摩爾濃度在1摩爾/升～10摩爾/升；在成鹽反應得到的溶液中滴加丙酮析晶，過濾，干燥得到硫酸頭孢匹羅固體。
合成路線如下
在本發明中，7-ACP與AEME發生酰化反應后，采用適當的溶劑對步驟(1)得到的頭孢匹羅混合液進行萃取是必要的，一方面可以除去副產物巰基苯并噻唑，同時也能除去步驟(1)中所用的溶劑DMF或/和DMAC，并且這些溶劑可以通過精餾的方法回收再利用。
在現有的合成方法中，通常縮合得到的頭孢匹羅溶液，經過簡單的活性炭脫色后得到的產品質量很難達到要求，但是我們驚奇地發現將脫色后的頭孢匹羅溶液再經過γ-氧化鋁層析柱，不僅可以很好地解決硫酸頭孢匹羅產品的顏色問題，同時γ-氧化鋁也可以通過簡單的方法再生并重復利用。
硫酸頭孢匹羅溶液滴加丙酮后析出結晶，得到的含丙酮的母液也可以回收再利用。
本發明與現有技術相比具有合成路線短、工藝條件簡單、成本低廉、產品收率高、產品質量穩定以及適合工業化生產的優點。
具體實施例方式
下面結合幾個具體的實施例來對本發明進行闡述。
實施例1在500毫升的四口反應瓶中加入300毫升去離子水和150毫升DMF，降溫至0℃～-5℃，加入20克7-ACP和31.2克AEME，在60分鐘內滴加13.5毫升三乙胺調節PH值在7.0～7.8，控制溫度在0℃～-5℃，攪拌反應1小時，然后升溫至15℃～18℃，反應6小時，用HPLC檢測反應到達終點(反應液中殘留的7-ACP濃度低于1毫克/毫升)后，每次用150毫升二氯甲烷萃取反應液三次，分去有機相后，水相中加入5克活性炭，室溫下攪拌30分鐘，過濾，并用50毫升去離子水洗滌活性炭，合并濾液和洗滌活性炭得到的溶液，通過50克γ-氧化鋁柱(直徑為2.5厘米，長度為30厘米的玻璃層析柱)后，再用50毫升去離子水洗滌層析柱。
收集通過γ-氧化鋁柱的頭孢匹羅溶液和洗滌層析柱得到的溶液，室溫下加入40.6毫升6mol/L的稀硫酸溶液，室溫下攪拌1小時，在2小時內滴加2500毫升丙酮溶劑，室溫下攪拌4小時，冷卻至10℃以下，過濾結晶，得到的濾餅再用100毫升丙酮洗滌，45℃真空干燥，得到26.6克硫酸頭孢匹羅固體，收率為84％。
對產品做元素分析碳43.14％；氫3.93％；氮13.74％，產品熔點為191℃，(硫酸頭孢匹羅元素分析的理論值為碳43.13％；氫3.95％；氮13.72％)。
實施例二用DMAC替代實施例一中的DMF，其結果同實施例一。
權利要求
1.一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征在于，包括以下步驟(1)、將原料7-氨基-3-[(2，3-環戊烯并吡啶)-1-甲基]頭孢烷酸鹽酸鹽和2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯混合置于有機溶劑與水的混合溶液中，所述的有機溶劑是指N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二乙基甲酰胺中的一種或兩種的混合物，調節PH值在6.0～9.5的條件下，溶解并發生酰化反應得到頭孢匹羅溶液；(2)、在步驟(1)所得頭孢匹羅溶液中加入硫酸溶液進行成鹽反應，析晶得到硫酸頭孢匹羅。
2.根據權利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是所述的有機溶劑與水混合的體積比為1∶50～50∶1。
3.根據權利要求2所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是所述的有機溶劑與水混合的體積比為1∶5～5∶1。
4.根據權利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是步驟(1)中調節PH值是用堿進行調節，所述的堿為三甲胺、二乙胺、三乙胺、氨水、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或兩種以上的混合物。
5.根據權利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是步驟(1)中的所述的酰化反應溫度在-10℃～25℃。
6.根據權利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是步驟(1)中得到頭孢匹羅溶液用溶劑萃取，萃取得到的水相中加入活性炭進行脫色，再經過γ-氧化鋁柱層析，得到精制處理的頭孢匹羅溶液后進入步驟(2)。
7.根據權利要求6所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是所述的溶劑是指與水不相互溶，但能溶解N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺和巰基苯并噻唑的有機溶劑。
8.根據權利要求7所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是所述的溶劑是指二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種。
9.根據權利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是步驟(2)中所述的硫酸溶液的摩爾濃度在1摩爾/升～10摩爾/升。
10.根據權利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是步驟(2)中在成鹽反應得到的溶液中滴加丙酮析晶，過濾，干燥得到硫酸頭孢匹羅固體。
全文摘要
本發明涉及一種抗菌素硫酸頭孢匹羅(cefpirome)的合成方法，本發明以7－氨基－3－[(2，3－環戊烯并吡啶)－1－甲基]頭孢烷酸鹽酸鹽(7－ACP)和2－甲氧亞氨基－2－(2－氨基－4－噻唑基)－(z)－硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)為起始原料，通過酰化反應和成鹽反應得到硫酸頭孢匹羅產品。此發明與現有技術相比具有合成路線短、工藝條件簡單、成本低廉、產品收率高、產品質量穩定以及適合工業化生產的優點。
文檔編號C07D501/46GK101066974SQ20071002153
公開日2007年11月7日 申請日期2007年4月20日 優先權日2007年4月20日
發明者方長明 申請人:蘇州中聯化學制藥有限公司