專利名稱：一種鹽酸沙格雷酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸沙格雷酯的制備方法，更具體而言，涉及一種使用含有三苯基氧膦的2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚為原料制備鹽酸沙格雷酯的方法。
技術背景鹽酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride)化學名稱丁二酸(2-二甲胺基-1-鄰(間 甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙酯鹽酸鹽(Butanedioic Acid ,mono 2-(Dimethylamino)-l-[[o -(m -邁ethoxyphenethyl)phenoxy]methyl]ethyl ester hydrochloride, CAS Registry Number: 135159-51-2 ,結構式如下<formula>formula see original document page 3</formula>本品可以選擇性拮抗血小板及血管的5-羥色胺(5-HT)受體，抑制血小板凝集，臨床用 于改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感等缺血性癥狀。藥物化學雜志(J.Med.Chem.) 1990,33:1818-1823報道了本品的合成路線<formula>formula see original document page 3</formula>美國專利4485258則直接采用純的中間體2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(III)進行后續制 備，未提及-該中間體的制備和純化問題。2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(III)是通過催化氫化中間體2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(II) 制備的，然而2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(II)通常是通過Wittg反應制備的，會產生大量的三苯基氧瞵，難以除去，目前現有的方法均是通過過色譜柱純化的-藥物化學雜志(J.Med.Chem.) 1990,33:1818-1823中是通過硅膠柱除去三苯基氧膦的；藥物化學雜志(J. Med. Chem.) 2006,49(22): 6607-6613則用含有三苯氧膦的混合物氫化 反應后再過硅膠柱純化的。現有的方法均是在氫化前或氫化后采用色譜方法分離，然而過硅膠柱在大生產在經濟上 是不合適的，采用該方法生產鹽酸沙格雷酯將很難擴大規模，而且成本較高，因此需要研 究新的經濟的方法生產鹽酸沙格雷酯。而且，文獻報道的鹽酸沙格雷是用丙酮重結晶的。經本發明人試驗證明，鹽酸沙格雷酯 在丙酮中基本不溶解，在回流狀態下200倍體積的丙酮仍未能使產品溶解，顯然對該產品 而言丙酮不是一個良好的重結晶溶劑。中國專利CN1824647A提到用丙酮-水作為重結晶溶劑，本發明人試驗發現采用該體系 很難得到高純度的產品。因此，需要尋找新的合適的產品精制方法。發明內容經仔細研究2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚、三苯基氧化膦以及沙格雷酯關鍵中間體2-(二 甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基))苯氧甲基乙醇(V)的結構和物理化學性質，經大量的試 驗，本發明提供了一種在與二甲胺反應前無需全部或部分離三苯基氧膦制備沙格雷酯的方 法，即經Wittg反應制備得到的中間體2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚混合物無需去除三苯基 膦，直接進行氫化，然后與環氧氯丙烷反應，再與二甲胺反應胺化得到中間體2-(二甲氨 基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基))苯氧甲基乙醇(V)與三苯氧膦的混合物，此時可利用該中間 體的鹽與三苯基氧膦在溶液中溶解度的巨大差異方便的除去三苯氧膦再與丁二酸酐酯化得 到沙格雷酯，或中間體V混合物與丁二酸酐酯化生成沙格雷酯加酸或堿使沙格雷酯成鹽后 再除去三苯氧膦，沙格雷酯的鹽采用甲醇、乙醇、乙腈等溶劑或其混合物重結晶，可以得 到純度大于98%甚至大于99.5%的高純度的產品，成品中不含有三苯氧膦或三苯氧膦的殘 留量在藥品許可的范圍之內。本發明可以通過以下步驟實現；1、經Wittg反應制備的中間體II (按文獻J.Med.Chem.l990,33:1818-1823制備，未經除去或未全部除去三苯基氧膦，含三苯氧膦10%-90%)溶解于適當的溶劑中，在催化劑的催 化下用氫氣氫化還原得到中間體III與三苯基氧膦的混合物。該反應用到的溶劑是在該反應條件下不容易與反應物起化學反應含水或不含水的一種 或多種溶劑，如C1-C10飽和或不飽和烷基的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯 甲醇；醚，如乙醚、異丙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1， 4-二氧六環，苯甲醚； 胺，如是二乙胺、三乙胺、乙醇胺；羧酸及酰胺，如甲酸、乙酸、丁酸、二甲基甲酰胺； 鹵代垸烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；芳烴或卣代芳烴，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯。該反應用到的催化劑可以是一切可用于烯鍵催化氫化的負載或非負載的含金屬或金屬 化合物的催化劑，如金屬鈀、鎳、釕、鉑、銠等，特別是鈀碳、雷尼鎳、氧化鉬等，催化劑的量是底物重量的0.01-200%，優選的是0.1-50%; 該反應的壓力是0.1-10Mpa，優選的是0.1-lMpa; 該反應的溫度是-10-150'C ，優選的是0-10(TC; 該反應的時間是0.1-200小時，優選的是0. 5-96小時。2、 含有三苯基氧膦的中間體in與環氧氯丙烷在合適的溶劑，如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜、四氫呋喃、二氧六環，適當的無機或有機堿，如氫化鈉、氫化鈣、吡啶、三乙胺， 催化下生成含中間體IV的混合物，然后再與二甲胺反應生成含中間體V的混合物。3、 含有中間體V的混合物溶解在不與水混溶的有機溶液中，用酸性水溶液將中間體V 萃取入水相中，分液，水相再用有機溶劑洗滌進一步除去殘余的三苯基氧膦和其他非水溶 性雜質，然后將水溶液調成堿性，再用有機溶劑將中間體V萃取出來，干燥，濃縮，可得 到純的中間體V游離堿；或加入適當的酸使該中間體成鹽從有機溶劑溶液中析出，可以得 到純度更高的中間體V的鹽，該游離堿或鹽可以與丁二酸酐反應制備得到沙格雷酯。該步驟所用到的有機溶劑可以是一切不易與反應物起化學反應的非活性的不與水混溶 的有機溶劑，如CI-CIO鹵代烷烴如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，C1-C10烷基醚如乙醚、 異丙醚、丙醚、甲基叔丁基醚，羧酸酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯，芳烴或氯代芳 烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯。該步驟所用到的酸包括能與2-(二甲氨基)-l-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇成 鹽的無機或有機酸，可以是選自但不限于是鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機酸或CI-C8有機羧 酸或有機磺酸如甲磺酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、甲酸、酒石酸、樟腦磺酸、丁 烯二酸等中的一種或二種以上。該步驟所用到的堿包括無機或有機堿，如堿土金屬的鹽，氨水、有機胺，特別是氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種。4、 含有三苯基氧膦的中間體V也可以通過向有機溶劑的溶液中加入酸使2-(二甲氨 基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇成鹽而從溶液中析出，而三苯氧膦保留在溶液 中而達到分離目的。該反應用到的溶劑是在該反應條件下不容易與反應物起化學反應含水或不含水的一種 或多種溶劑，如C1-C10飽和或不飽和烷基的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯 甲醇；醚，如乙醚、異丙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1， 4-二氧六環，苯甲醚； 胺，如是二乙胺、三乙胺、乙醇胺；羧酸及酰胺，如甲酸、乙酸、丁酸、二甲基甲酰胺； 鹵代烷烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；芳烴或鹵代芳烴，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯。該步驟所用到的酸如3所指。5、 含有三苯基氧膦的中間體V也可以繼續跟丁二酸酐在合適的有機溶劑中反應，得到沙格雷酯，然后與酸或堿成鹽，三苯氧膦等不易成鹽的雜質留在溶液中，而沙格雷酯以鹽 的形式從溶液中析出。該步驟約合適溶齊i包括在反應條件下不容易與反應物起化學反應的一種或幾種有機物，包括C2-C10的烷烴如戊烷、己烷、環己烷、庚垸，石油醚，C2-C10醚如乙醚、丙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚，C3-C10酮如丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、環 己酮，C2-C10的羧酸酯特別是甲酸、乙酸、丙酸與Cl-C5醇形成的酯、Cl-C10的鹵代烷烴如氯仿、二氯甲烷、二氯乙垸，芳烴或芳烴衍生物如甲苯、二甲苯、氯苯。該步驟所用的可與沙格雷酯成鹽的酸包括無機或有機酸，可以是選自但不限于是鹽酸、 硫酸、氫溴酸等無機酸或CI-C8的有機羧酸或有機磺酸，如甲磺酸、三氟醋酸、三氟甲磺 酸、苯磺酸、甲酸、酒石酸、樟腦磺酸等中的一種或二種以上，特別優選的是鹽酸(或氯化氫)。該步驟所用的可與沙格雷酯成鹽的堿包括無機堿，如堿金屬和堿土金屬的鹽，或氨，或 有機堿，如C1-C10的有機胺、吡啶等。6、制備得到的沙格雷酯的鹽特別是鹽酸鹽可以用適當的溶劑精制得到純度更高(如98% 以上)的產品。理想的藥物重結晶溶劑應該是溶解度適中，無毒或低毒，沸點低易于干燥 除去。經本發明人試驗，C2-C10的烷烴如戊烷、己垸、環己垸、庚烷，石油醚，C2-C10 醚如乙醚、丙醚、異丙醚，C3-C10酮如丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、環己酮，C2-C10的羧 酸酯如甲酸、乙酸、丙酸與C1-C5醇形成的酯、Cl-C10的鹵代垸烴如氯仿、二氯甲烷、二 氯乙烷，芳烴或芳烴衍生物如甲苯、二甲苯、氯苯在室溫至回流溫度下對鹽酸沙格雷酯的 溶解度均很小不宜單獨作為鹽酸沙格雷酯的重結晶溶劑，用水作重結晶溶劑或有機溶劑中 含水5%以上也得不到高純度的產品，而甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、丙腈、乙酸， 乙二醇單甲醚、1， 4-二氧六環、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、環丁砜、二甲基亞砜或其 二種或二種以上的混合物，或其與丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合物等是比較適合的重結晶 溶劑。本發明使鹽酸沙格雷酯的工業化生產更簡便，具有操作簡便、生產成本低的優點。
具體實施方式
具體地說，本發明可以通過以下實施例予以說明，但本發明的范圍不僅限于這些實施例。實施例1 2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(混合物)將經Wittg反應制備(J.Med.Chem. 1990,33:1818-1823)的2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯 酚混合物100公斤(含三苯基氧膦55%)加到1000L高壓釜中，加入乙醇450升，5%的Pd-C 15公斤，加入氫氣至0.5Mpa，控溫5(TC攪拌氫化3小時，過濾，濃縮，得淺黃色油狀物， 收率96%， HPLC檢測顯示氫化完全。實施例2 2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(混合物)將經Wittg反應制備的2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚混合物190克(含三苯基ffJP 52%) 加到反應瓶中，加入甲醇1000ml，雷尼鎳20克，通入氫氣，4(TC攪拌氫化10小時，過濾， 濃縮，得淺黃色油狀物，HPLC檢測顯示氫化完全。實施例3 2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(混合物)同實施例l，改用10%的鈀碳，壓力為lMPa,室溫反應，收率95%。實施例4 2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(混合物)將經Wittg反應制備的2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚混合物10克(經初步去除三苯氧 膦，含三苯基氧膦15%)加到100ml燒瓶中，加入醋酸50ml，氧化鉑1克，在30'C攪拌氫 化10小時，過濾，濃縮，得淺黃色油狀物，收率98%。實施例5 2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽酸鹽將實施例l所得到的油狀物10kg加到60升二甲基甲酰胺中，分批加入60%氫化鈉(溶 于礦物油)2.5公斤，攪拌均勻，慢慢加入環氧氯丙烷15公斤，室溫攪拌反應10小時，減 壓除去溶劑和多余的環氧氯丙烷，加入甲苯100升，50升冰水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥， 過濾，濾液減壓濃縮，殘物加入四氫呋喃IOO升，30%二甲胺水溶液55公斤，控溫4(TC攪 拌反應5小時，減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯100升，10%鹽酸100升，充分攪拌l小 時，分出有機層，水層再用50升乙酸乙酯洗滌2次，水層用2(m氫氧化鈉調節p^9，用乙 酸乙酯100升、50升、50升提取三次，合并有機層，飽和食鹽水50升洗滌，無水硫酸鎂 干燥，濾去干燥劑，濾液通入干燥氯化氫，析出的白色固體過濾，干燥，得2-(二甲氨 基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽酸鹽6.2公斤，收率82%， HPLC純度98.8免。實施例6 2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇同實施例5，濾去千燥劑的乙酸乙酯溶液加壓濃縮除去溶劑，得到淺黃色的2-(二甲氨 基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇油狀物，收率92%， HPLC純度98.6《。實施例7 2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽酸鹽將實施例l所得到的油狀物lkg加到6升二甲基甲酰胺中，分批加入60%氣化鈉(溶于 礦物油)0.3公斤，攪拌均勻，慢慢加入環氧氯丙烷1.2公斤，室溫攪拌反應7小時，減壓 除去溶劑和多余的環氧氯丙烷，加入甲苯10升，3升冰水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥，過 濾，濾液減壓濃縮，殘物加入l， 4-二氧六環10升，30%二甲胺水溶液5公斤，控溫35'C 攪拌反應5小時，減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷10升，通入氯化氫，析出的白色固體 過濾，干燥，得2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽酸鹽0.55公斤， 收率77%， HPLC純度98. 7%。實施例8 2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇硫酸鹽同實施例5，濾去千燥劑的乙酸乙酯溶液加入硫酸的乙酸乙酯稀溶液，析出的固體過濾， 干燥，得淺黃色固體粉末，收率86%， HPLC純度大于98X。實施例9鹽酸沙格雷酯將實施例5得到的2-(二甲氨基)-l-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽酸鹽1公斤加入10升水中，用209&氫氧化鈉調節pH-8,用乙酸乙酯30升提取，無水硫酸鎂干燥，加 入丁二酸酐350g，加熱回流3小時，冷卻至室溫，通入氯化氫氣體使產品析出，過濾，濾 餅加入10升甲醇中，加入活性炭100g,加熱回流30分鐘，脫炭，冷卻至室溫，析出的鹽 酸沙格雷酯過濾，干燥，得白色粉末l.l公斤，收率87%，熔點145-147°C， HPLC純度99%， 未檢出三苯氧膦。力一NMR (Brucker AV—500， DMS0"D6， S ， ppm) : 1. 08 (m， 4H) ， 2. 8 (t, 10H), 3. 5 (t, 2H), 3. 7 (s， 3H), 4. 2 (t, 2H), 5. 6 (s, 1H), 6. 7 (m， 1H), 6. 8 (t, 1H) ， 6. 83 (d, 1H) ， 6. 88 (m, 1H), 6. 97 (m， 1H), 7.1—7. 2 (m, 2H) ,11.2 (brs， 1H), 12. 2 (brs, 1H)13C-NMR (Brucker AV-500， DMSO-D6, S , ppm) :28. 6， 29. 1， 31. 7, 35. 6, 42. 0,47. 0， 54. 8, 66. 9, 67. 4, 111. 2， 111. 7,113. 9， 120. 6,120. 9,127. 2， 129. 2,129. 7,129. 9,143.4,155. 7， 159. 2, 171.8, 173.2。實施例IO鹽酸沙格雷酯將實施例5得到的2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽酸鹽1公 斤加入10升水中，用2欣氫氧化鈉調節pH-8，用乙酸乙酯30升提取，無水硫酸鎂干燥，加 入丁二酸酐350g，加熱回流3小時，冷卻至室溫，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液使產品析出， 過濾，濾餅加入100升乙醇中，加入活性炭100g，加熱回流30分鐘，脫炭，冷卻至室溫， 析出的鹽酸沙格雷酯過濾，干燥，得白色粉末l.l公斤，收率87%，熔點146-148°C, HPLC 純度99.1%，未檢出三苯氧膦。實施例ll鹽酸沙格雷酯將實施例6得到的2-(二甲氨基)-l-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇油狀物100g 加入到0.6升四氫呋喃中，加入丁二酸酐40g,加熱回流5小時，冷卻至室溫，通入氯化氫 氣體使產品析出，過濾，濾餅加入2升乙腈中，加入活性炭10g，加熱回流10分鐘，脫炭， 冷卻至室溫，析出的鹽酸沙格雷酯過濾，干燥，得白色粉末130g，收率92%，熔點145-148°C， HPLC純度99.3%，未檢出三苯氧膦。實施例12鹽酸沙格雷酯將實施例3所得到的油狀物5kg加到30升二甲基甲酰胺中，分批加入60%氫化鈉(溶 于礦物油)1.2公斤，攪拌均勻，慢慢加入環氧氯丙烷7公斤，室溫攪拌反應10小時，減 壓除去溶劑和多余的環氧氯丙垸，加入甲苯50升，20升冰水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥， 過濾，濾液減壓濃縮，殘物加入四氫呋喃50升，30%二甲胺水溶液25公斤，室溫貌拌反應 8小時，減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯50升，丁二酸酑1.5kg，加熱回流2小時，冷 卻至室溫，通入氯化氫氣體使產品析出，過濾，濾餅加入50升甲醇中，加入活性炭500g， 加熱回流30分鐘，脫炭，加入丙酮20升，攪拌冷卻至室溫，析出的鹽酸沙格雷酯過濾，干燥，得白色粉末4公斤，收率87%，熔點146-149°C， HPLC純度98. 7%，未檢出三苯氧膦。實施例13鹽酸沙格雷酯取鹽酸沙格雷酯粗品10g，加入二甲基甲酰胺30ml加熱使溶解，加入活性炭lg，保溫 IO分鐘，趁熱脫炭，加入丙酮100ml,室溫靜置過夜，過濾，丙酮洗滌，得產品8.6g,收率 86%，熔點144-147°C， HPLC純度99.6%，未檢出三苯氧膦。實施例14鹽酸沙格雷酯取鹽酸沙格雷酯粗品10kg，加入甲醇100kg加熱使溶解，加入活性炭lkg，回流20分 鐘，趁熱脫炭，加入乙酸乙酯100kg,室溫靜置過夜，過濾，乙酸乙酯洗滌，得產品8.2kg， 收率82%，熔點145-147°C， HPLC純度98.9W，未檢出三苯氧膦。實施例15鹽酸沙格雷酯取鹽酸沙格雷酯粗品10g，加入l， 4-二氧六環80ml加熱使溶解，加入活性炭lg，保 溫10分鐘，趁熱脫炭，冷卻靜置過夜，過濾，乙醇洗滌，得產品8.9g,收率柳％，熔點 144-148。C, HPLC純度99.(m，未檢出三苯氧膦。對比例采用丙酮-水為重結晶溶劑取鹽酸沙格雷酯10g (HPLC 98.6%),加入丙酮2000ml加熱回流30分鐘，大部分未溶 解，加入100ml水，加熱溶解，加入活性炭lg，保溫10分鐘，趁熱脫炭，冷卻靜置過夜， 過濾，丙酮洗滌，得產品8. 5g，收率85%， HPLC純度95.0免。
權利要求
1. 一種鹽酸沙格雷酯的制備方法，其特征是含有三苯氧膦的2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚混合物經催化氫化，再與環氧氯丙烷、二甲胺反應得到2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇，此時分離或不分離三苯氧膦，與丁二酸酐反應得到沙格雷酯，然后與氯化氫成鹽，得到鹽酸沙格雷酯。
2. 根據權利要求1的方法，2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚混合物中含三苯基氧膦10-恥%，更 具有代表性的是20-60%。
3. 根據權利要求1的方法，催化氫化所用的催化劑是負載或非負載的含金屬或金屬化合物的 催化劑，如鈀、鎳、釕、鉑、銠等單質及其化合物，特別是鈀碳、雷尼鎳、氧化鉑等，催 化劑的量是底物重量的0.01-100%,優選的是0.1-50%。
4. 根據權利要求1的方法，三苯氧膦的去除是通過將2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基) 苯氧甲基)乙醇與酸成鹽增加其與三苯氧膦的溶解度性質差異，使2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽從溶劑中析出而三苯氧膦溶解在有機溶劑中，或使 2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇鹽溶解在水相中而進行的。
5. 根據權利要求l的方法，三苯氧膦的去除是在反應生成沙格雷酯后，加入酸使沙格雷酯成 鹽從溶液中析出而進行的。
6. 根據權利要求4、 5的方法，加入的與2-(二甲氨基)-l-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基) 乙醇成鹽的酸是選自氯化氫、溴化氫、硫酸等無機酸或C1-C8的有機羧酸、有機磺酸中的 一種或多種。
7. 根據權利要求1的方法，得到的鹽酸沙格雷酯可采用重結晶溶劑如Cl-C8的醇、醚、腈、 羧酸、酰胺、酯或其混合物重結晶得到高純度的產品。
8. 據權利要求7的方法，重結晶溶劑是乙腈、丙腈、1， 4-二氧六環、四氫呋喃、二甲基甲 酰胺、二甲基乙酰胺、環丁砜、二甲基亞砜或二種以上的混合物，或其與甲醇、乙醇、丙 酮、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚等的混合物。
全文摘要
一種鹽酸沙格雷酯的制備方法，其特征是用含有三苯氧膦的2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚混合物經催化氫化，再與環氧氯丙烷、二甲胺反應得到2-(二甲氨基)-1-(鄰-(間甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙醇，此時分離或不分離三苯氧膦，與丁二酸酐反應然后與氯化氫成鹽，再經合適的溶劑重結晶，得到鹽酸沙格雷酯。
文檔編號C07C213/00GK101239920SQ20071001993
公開日2008年8月13日 申請日期2007年2月5日 優先權日2007年2月5日
發明者王興國, 蘇麗花, 陸愛華, 陳華明, 能 高 申請人:南京康然醫藥科技有限公司