專利名稱：敵球素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種家禽藥的制備方法，尤其涉及敵球素的制備方法。
技術(shù)背景-敵球素又名癸氧喹酯，它能防治由柔嫩艾美耳球蟲(E.tendla)、巨型艾美 耳球蟲(E.maxima)、堆型艾美耳球蟲(E.acervulina)、毒害艾美耳球蟲 (E.necatrix)、布氏艾美耳球蟲(E.brunetti)、變位艾美耳球蟲(E.mivati)等引起 的家禽球蟲病。在球蟲生活史的早期開始發(fā)揮作用，且持續(xù)作用時間最長。對 危害最大的6種禽球蟲都有良好的效果。在球蟲的無性繁殖階段發(fā)揮作用。進 入子孢子細胞后，通過干擾DNA合成而阻止其發(fā)育。敵球素在球蟲生活史的早 期即開始發(fā)揮作用，從而避免家禽腸道受到損害，能夠更加有效地幫助養(yǎng)殖戶 獲得更高的經(jīng)濟效益。產(chǎn)品性質(zhì)中文名敵球素，癸氧喹酯； 英文名Decoquinate， DECCOX;化學(xué)名6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯；Ethyl ester ， 6-decoxy-7-ethoxy-4勿droxy quinoline-3-carbonylic acid分子式C24H35N05含量98% (HPLC)性狀白色或者類白色固體粉末，熔點243~246。敵球素現(xiàn)有工業(yè)化生產(chǎn)有以下幾種方法① 以3， 4-二羥基硝基苯為原料3， 4-二羥基硝基苯3-羥基-4-癸氧基硝基苯 3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯_^3-乙氧基-4-癸氧基苯胺 3-乙氧基-4-癸氧基苯胺甲叉丙二酸二乙酯25o^:敵球素。② 以鄰羥基苯乙醚為原料 鄰羥基苯乙醚^>3-乙氧基-4-羥基硝基^^3-羥基-4-癸氧基硝基苯_^3-乙氧基_4_癸氧基苯胺^一3-乙氧基-4-癸氧基苯胺甲叉丙二酸二乙酯，一 6-癸氧基-7-乙氧基-4氯喹啉-3-羧酸乙酯^^ 6-癸氧基-7-乙氧基-4-羚基喹啉-3-羧酯乙酯(成品)在方法①中，由于3， 4-二羥基硝基苯國內(nèi)沒有生產(chǎn)，進口成本非常高，關(guān) 環(huán)是在25(TC用二苯醚作溶劑，存在環(huán)境污染大，收率較低(只有50%)的缺陷。在方法②中，以鄰羥基苯乙醚為原料，雖然苯乙醚在國內(nèi)有生產(chǎn)，但成本 較高，需20萬/噸，此法生產(chǎn)出成品成本較高，沒有市場競爭力。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種敵球素的制備方法，它以廉價的鄰苯二酚為原料， 經(jīng)乙基化硝化、關(guān)環(huán)等步驟獲得質(zhì)量好，成本低的成品。本發(fā)明的制備步驟如下，以下所述原料份數(shù)是按重量計 第一步二乙氧基化反應(yīng)，將20份水，20份片堿，ll份鄰苯二酚加入到反應(yīng) 釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完畢后回流反應(yīng)3小時，冷卻后分層，分 去水層，得油層為化合物DEC16.6份；第二步硝化反應(yīng)，將16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反應(yīng)釜中，降 溫至10度以下，慢慢滴加11份65%硝酸，反應(yīng)完畢后放料離心，得到化合物 NEC8.6份，母液蒸餾回收冰乙酸；第三步堿解，將8.6份化合物NEC， 35份乙二醇單甲醚，25份水和10份氫 氧化鉀投入反應(yīng)釜，加熱回流反應(yīng)30小時，冷卻至20度，放料離心，得到IO 份化合物紅K,母液蒸餾回收乙二醇單甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，將10份化合物紅K， 20份溴癸烷和50份無水乙醇加入到 反應(yīng)釜中，加熱回流反應(yīng)24小時，趁熱過濾除去廢鹽KBr，冷卻至20度結(jié)晶， 放料離心，得到3.23份化合物紅A，母液蒸餾回收乙醇；第五步還原，將40份甲醇和3.23份化合物紅A投入高壓反應(yīng)釜中，通入氫 氣，還原反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾回收溶劑甲醇，殘留物為11.5份化合物氨基物； 第六步縮合，將11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反應(yīng)釜中，加熱 至80度反應(yīng)4小時，蒸餾除去反應(yīng)生成的乙醇，得到殘留物為化合物縮合物16 份；第七步關(guān)環(huán)，將16份化合物縮合物投入反應(yīng)釜中，緩慢滴加50份三氯氧磷， 滴加完畢后回流反應(yīng)3小時，冷卻后減壓蒸餾回收過量的三氯氧磷，然后緩慢 加入200份水和10份30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，攪拌2小時，放料 離心，得關(guān)環(huán)物粗品，粗品加入65份甲醇重結(jié)晶得到關(guān)環(huán)物精品16份；第八步水解，將16份關(guān)環(huán)物精品，165份冰乙酸，2份催化劑和4.5份氫氧化 鉀加入到反應(yīng)釜中，加熱回流反應(yīng)6小時，冷至室溫結(jié)晶，放料離心，得到成 品敵球素，母液蒸餾回收冰乙酸。本發(fā)明與現(xiàn)有生產(chǎn)工藝相比，棄用了價格昂貴且不易采購的原料3， 4-二羥 基硝基苯或鄰羥基苯乙醚，改用國內(nèi)大量供應(yīng)且價格低廉的易得化工原料片堿、 鄰苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇單甲醚、氫氧化鉀、溴癸烷、 三氯氧磷、乙氧甲叉、氫氧化鈉，反應(yīng)條件溫和，綜合成本比現(xiàn)有技術(shù)低50%。
圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實施例方式下面舉例說明本發(fā)明的
具體實施例方式第一步二乙氧基化反應(yīng)，將200kg水，200kg片堿，110kg鄰苯二酚加入到反 應(yīng)釜中，滴加385kg硫酸二乙酯；滴加完畢后回流反應(yīng)3小時，冷卻后分層， 分去水層，油層為化合物DEC;第二步硝化反應(yīng)，將166kg化合物DEC和600kg冰乙酸加入到反應(yīng)釜中，降 溫至IO度以下，慢慢滴加110kg65y。硝酸，反應(yīng)完畢后放料離心，得到化合物 NEC，母液蒸餾回收冰乙酸；第三步堿解，將86kg化合物NEC, 350kg乙二醇單甲醚，250kg水和100kg 氫氧化鉀投入反應(yīng)釜，加熱回流30小時，冷卻至20度，放料離心，得到化合 物紅K，母液蒸餾回收乙二醇單甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，將100kg化合物紅K， 200kg溴癸烷和500kg無水乙醇加入 到反應(yīng)釜中，加熱回流24小時，趁熱過濾除去廢鹽KBr，冷卻至20度結(jié)晶， 放料離心，得到化合物紅A，母液蒸餾回收乙醇；第五步還原，將400kg甲醇和32.3kg化合物紅A投入高壓反應(yīng)釜中，通入氫 氣約3立方米，還原反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾回收溶劑甲醇，殘留物為化合物氨基物。 第六步縮合，將115kg化合物氨基物和82kg乙氧甲叉投入反應(yīng)釜中，加熱至 80度反應(yīng)4小時，蒸餾除去反應(yīng)生成的乙醇，得到殘留物為化合物縮合物；第七步關(guān)環(huán)，將160kg化合物縮合物投入反應(yīng)釜中，緩慢滴加500kg三氯氧 磷，滴加完畢后回流反應(yīng)3小時，冷卻后減壓蒸餾回收過量的三氯氧磷，然后 緩慢加入2000kg水和100kg30y。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，攪拌2小時， 放料離心，得關(guān)環(huán)物粗品，粗品加入650kg甲醇重結(jié)晶得到關(guān)環(huán)物精品；第八步水解，將160kg關(guān)環(huán)物精品，1650kg冰乙酸，20kg催化劑和45kg氫 氧化鉀加入到反應(yīng)釜中，加熱回流反應(yīng)6小時，冷卻至室溫結(jié)晶，放料離心， 得到成品敵球素，母液蒸餾回收冰乙酸。
權(quán)利要求
1. 一種敵球素的制備方法，其特征是它以鄰苯二酚為原料，具體制備工藝步驟如下，以下所述原料份數(shù)是按重量計第一步二乙氧基化反應(yīng)，將20份水，20份片堿，11份鄰苯二酚加入到反應(yīng)釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完畢后回流反應(yīng)3小時，冷卻后分層，分去水層，得油層為化合物DEC16.6份；第二步硝化反應(yīng)，將16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反應(yīng)釜中，降溫至10度以下，慢慢滴加11份65％硝酸，反應(yīng)完畢后放料離心，得到化合物NEC8.6份，母液蒸餾回收冰乙酸；第三步堿解，將8.6份化合物NEC，35份乙二醇單甲醚，25份水和10份氫氧化鉀投入反應(yīng)釜，加熱回流反應(yīng)30小時，冷卻至20度，放料離心，得到10份化合物紅K，母液蒸餾回收乙二醇單甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，將10份化合物紅K，20份溴癸烷和50份無水乙醇加入到反應(yīng)釜中，加熱回流反應(yīng)24小時，趁熱過濾除去廢鹽KBr，冷卻至20度結(jié)晶，放料離心，得到3.23份化合物紅A，母液蒸餾回收乙醇；第五步還原，將40份甲醇和3.23份化合物紅A投入高壓反應(yīng)釜中，通入氫氣，還原反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾回收溶劑甲醇，殘留物為11.5份化合物氨基物；第六步縮合，將11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反應(yīng)釜中，加熱至80℃反應(yīng)4小時，蒸餾除去反應(yīng)生成的乙醇，得化合物縮合物16份；第七步關(guān)環(huán)，將16份化合物縮合物投入反應(yīng)釜中，緩慢滴加50份三氯氧磷，滴加完畢后回流反應(yīng)3小時，冷卻后減壓蒸餾回收過量的三氯氧磷，然后緩慢加入200份水和10份30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，攪拌2小時，放料離心，得關(guān)環(huán)物粗品，粗品加入65份甲醇重結(jié)晶得到關(guān)環(huán)物精品16份；第八步水解，將16份關(guān)環(huán)物精品，165份冰乙酸，2份催化劑和4.5份氫氧化鉀加入到反應(yīng)釜中，加熱回流反應(yīng)6小時，冷至室溫結(jié)晶，放料離心，得到成品敵球素，母液蒸餾回收冰乙酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種敵球素的制備方法，它以廉價的鄰苯二酚為原料，二乙氧基化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、堿解、癸氧基化、還原、縮合、關(guān)環(huán)、水解獲得質(zhì)量好，成本低的成品敵球素。本發(fā)明與現(xiàn)有生產(chǎn)工藝相比，棄用了價格昂貴且不易采購的原料3，4-二羥基硝基苯或鄰羥基苯乙醚，改用國內(nèi)大量供應(yīng)且價格低廉的易得化工原料片堿、鄰苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇單甲醚、氫氧化鉀、溴癸烷、三氯氧磷、乙氧甲叉、氫氧化鈉等，反應(yīng)條件溫和，綜合成本比現(xiàn)有技術(shù)低50％。
文檔編號C07D215/56GK101239946SQ20071001978
公開日2008年8月13日 申請日期2007年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月10日
發(fā)明者凌青云 申請人:凌青云