P(NMeOMe)₃試劑的制備及其在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的應用的制作方法

專利名稱：：P(NMeOMe)₃試劑的制備及其在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的應用的制作方法
技術領域：
：本發明屬于有機合成領域，涉及一種有機合成中間體，尤其涉及一種合成N一甲基-N-甲氧基酰胺的中間^N，N，，N"-三甲基-N，N，，N"-三甲氧基亞膦酰胺P(NMeOMe)3的制備，同時還涉及該試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應用。
背景技術：
：N-甲基-N-甲氧基酰胺是一類十分重要的酰基化試劑，目前已被廣泛應用于天然產物及生物活性物質的合成。這類酰胺與其它酰胺不同，與金屬有機試劑(如Grignard試劑)作用時，生成酮而不是醇。N-甲基-N-甲氧基酰胺也易于被金屬氫化物還原為醛。值得強調的是，具有光學活性的N-甲基-N-甲氧基酰胺與金屬有機試劑或金屬氫化物作用時，其構型不會發生轉變。自1981年Nahm和Weinreb報道N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成以來，有關此類化合物的研究成為近年來有機化學反應研究中的一大熱點，得到了廣泛的應用和關注，并且已發展了許多新合成方法。直接從羧酸出發，一步合成N-甲基-N-甲氧基酰胺是較理想的方法。但羧基必須先活化才可與N-甲基-N-甲氧基胺反應生成酰胺。DCC(N，N'-二環己基碳化二亞胺)、DEPC(二乙基氰基磷酸酯)，CDI(l，l'-羰基二咪唑)，BOP等是最常使用的活化劑。GiampaoloGiacomelli等采用較為廉價的2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪CDMT為羧基活化劑，該法相比效果好，但CDMT有刺激性。近年來，出現了許多關于合N-甲基-N-甲氧基酰胺新方法的報道GundaGeorg等分別于2000年和2004年報導了一種簡便的一步法(一鍋法)合成手性或非手性N-甲基-N-甲氧基酰胺的新方法，他們在n，n-二異丙基乙胺存在下，羧酸先與脫氧氟化劑([bis(2-methoxyethyl)amino]sulflirtrifluoride))作用生成酰氟中間產物，酰氟再與N-甲基-N-甲氧基胺反應產生N-甲基-N-甲氧基酰胺。該法的缺點是所使用的脫氧氟化劑較為昂貴，而且，反應后的剩余物或副產物難以從混合物中除去，造成原料浪費和產率低。
發明內容本發明的目的是提供一種可直接與手性或非手性羧酸作用生成N-甲基-N-甲氧基酰胺的中間體一N，N，，N"-三甲基-N，N，，N"-三甲氧基亞膦酰胺P(NMeOMe)3試劑。本發明的另一目的是提供一種P(NMeOMe)3試劑的制備方法及P(NMeOMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的具體應用。(一)P(NOMeMe)3試劑本發明P(NOMeMe)3試劑的結構式如下所示CH;jCH3H3CO-A、p;-OCH3A、H3CO'CH3P(NOMeMe)3試劑的結構中有三個N-甲基-N-甲氧基胺(-NCH30CH3)集團，能充分與羧酸其衍生物直接作用生成重要的有機中間體N-甲基-N-甲氧基酰胺。(二)P(NOMeMe)3試劑的制備本發明P(NOMeMe)3試劑的制備方法，是以乙醚為溶劑，以三已胺(NEt3)為縛酸劑，使三氯化磷PC13與N-甲基-N-甲氧基胺Me(MeO)NH反應生成P(NOMeMe)3試劑。其具體合成過程如下在冰鹽浴冷卻和氮氣保護下，將Me(MeO)NH與和NEt3以1:1.11:1.2的摩爾比溶于無水乙醚中，在攪拌下加入Me(MeO)NH61/3~1/4摩爾量的三氯化磷PCl3，自然升溫至室溫，10~12小時后，然后加熱至36~40°C反應2~4小時后，降至室溫，過濾除去氨鹽，蒸掉溶劑得淺黃色液體(在蒸的過程中仍有胺鹽析出繼續過濾除去)，減壓蒸餾得無色液體，即為目標產物N，N，，N"-三甲基-N，N，，N"-三甲氧基亞膦酰胺P(NOMeMe)3。其反應式如下(pH3(pH3Pn+UMPCH3Et20H3CO-N,N-OCH3+HN、-VCH3山、H3CO'CH3考慮到反應過程中胺必須過量，而N-甲基-N-甲氧基胺Me(MeO)NH又價格昂貴，我們用三己胺(NEt3)中和反應生成的鹵化氫HCl,只需Me(MeO)NH稍微過量，三已胺大大過量(三者的摩爾比PC13:HN(OMeMe):NEt3=l:3.1:3.5)，就能以較高產率66.7y。得至IJP(NOMeMe)3。實驗發現，即使胺都用Me(MeO)NH，產率也沒有提高多少(69.5%)。(三)N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成本發明合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，是以苯或甲苯為溶劑，用手性或非手性羧酸直接與P(NOMeMe)3作用一步生成N-甲基-N-甲氧基酰胺。其具體合成工藝為將P(NOMeMe)3試劑溶于苯或甲苯中，加入P(NOMeMe)31.5-2.5倍摩爾量的羧酸，在氮氣氛下，于4070。C反應3060分鐘后，經TLC檢測，原料反應完后，冷卻至室溫，加加P(NOMeMe)33~5倍摩爾量的飽和NaHCO3水溶液淬滅反應1030分鐘，再用乙醚萃取，干燥、柱層析得N-甲基-N-甲氧基酰胺化合物。其反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R產H，-CH3，國CF3，-N02，-C1，-OCH3,羧酸可以采用任何一種手性羧酸或非手性羧酸，還可以是脂肪族酸，二元酸，不飽和酸及氨基酸等各類酸。本發明采用手性或非手性羧酸直接與P(NOMeMe)3作用一步合成N-甲基-N-甲氧基酰胺，反應過程簡單，原料易得，反應條件溫和，環境友好，合成效率高(在6(TC反應30分鐘即可完成)，收率高(89~96%),后處理容易。下面通過各種羧酸與P(NOMeMe)3試劑反應合成N-甲基-N-甲氧基酰胺，對反應條件進行了優化，從物料比，溫度，時間分別進行比較，結果見下表。發現在60°C,30min時，物料比以P(NOMeMe)3:RCOOH=l:2的摩爾比配料時，產率最高94.7%。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施方式實施例1、N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺的合成步驟一，P(NOMeMe)3的合成冰鹽浴冷卻和氮氣保護下，在250ml的三口瓶中加入Me(MeO)NH62mmo1G.78g)和NEt370mmol(20ml),100ml無水乙醚混合液中，攪拌下緩慢滴加PCl320mmol(2.74g)的無水乙醚混合液，滴加完畢后，讓其自然升溫至室溫。攪拌過夜，第二天加熱4小時后，降至室溫過濾除去氨鹽，蒸掉溶劑得淺黃色液體。減壓蒸餾得2.81g無色液體，為目標產物3。產率66.7%。其反應式如下CH3CH^H3CO-l5|、,N-OCH31N、H3CO'CH3步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入苯甲酸0.244g(2mmo1)，在氮氣氛下，混合物于60'C下加熱30分鐘，經TLC檢測，原料反應完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得化合物N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺。產率為94.6%。其反應式如下:PCI3+HN,OCH3、CH3Et20步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經'HNMR,IR,"CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標如下IR(cnT1):1600.49,1659.04,1449.49'HNMR(400MHz，CDCl3，ppm):S=7.68-766(m，2H)，6=7.46-7.38(m，3H)，S=3.54(S，3H)S=3.36(S，3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):169.9，134.1，B0.5，128.1，127.9，60.98，33.8.實施例2、N-甲基-N-甲氧基并二噻吩-2-甲酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實施例1相同。步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，化合物(jJH3(pH3H3CO—N、pXDCH31N、H3CO'CH3+TolusnsrefluxP(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入并二噻吩-2-甲酸0.368g(2mmo1)，在氮氣氛下，混合物于60'C下加熱30分鐘，經TLC檢測，原料反應完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得化合物N-甲基-N-甲氧基并二噻吩-2-甲酰胺。產率為96.6%。其反應式如下-(^H3<pH3H3CO-N、p|OCH3iN、H3CO'CH3步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經'HNMR，IR^CNMR檢測，其產品為純的目標化合物N-甲基-N-甲氧基并二噻吩-2-甲酰胺。其各性能指標如下IR(KBr,cnT1):1621.95，1498.30，1457.40，1408.81.'HNMR(400MHz，CDCl3,ppm):S-8.16(S，1H)，S=7.56-7.55(d，J=5.2Hz,lH)S=7.28(S,1H)，S=3.82(S，1H)，S=3.41(S，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3):162.5，144.7，135.0，131.1，126.4，119.5，61.7，33.2.實施例3、N-甲基-N-甲氧基-2-(N-對甲基苯磺酰基)苯乙酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實施例1相同；步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入對甲基苯磺酸保護的苯氨酸0.67g(2mrno1)，在氮氣氛下，混合物于60'C下加熱30分鐘，經TLC檢測，原料反應完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得目標化合物一~N-甲基-N-甲氧基-2-(N-對甲基苯磺酰基)苯乙酰胺。產率為94.7%。其反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經110^，IR^CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標如下IR(KBr,cm-1):1659.04，1600.49，1449.49，1383.58,1160.37'HNMR(400MHz，CDCl3，ppm:5=7.62-7.60(m2H)，5=7.26-7.12(m，7H)，S=6.03-6.02(d，J=5.4Hz，lH)，S=5.44-5.42(d，J=7.2Hz，lH)，S-3.28(S，3H)，S=2.99(S，3H)，5=2.37(S，3H).3CNMR(100MHz,CDCl3):169.9，143.2，137.2，136.3，129.3，128.7，128.2,127.7，127.1，61.0，56.9，32.3，21.5.實施例4、N-甲基-N-甲氧基順丁烯二酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實施例1相同步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，將化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入反丁烯二酸0.232g(2mmo1)，在氮氣氛下，混合物于60'C下加熱30分鐘，經TLC檢測，原料反應完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得目標化合物N-甲基-N-甲氧基順丁烯二酰胺。產率為90%。其反應式如下CH3CH3H3GO_^、J-OGH399Toluene99、+H(A=A0H*'H3C、NA=/VCH3HaCO'CH36cH3d)CH3步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經1^^，IR"CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標如下IR(cm"):2938.03，1654.98，1434.36，1389.17，1338.64!HNMR(400MHz，CDCl3，ppm):S=6.58(S，1H)，S=3.71(S，3H)，5=3.52(S，3H)，13CNMR(100MHz，CDCl3):166.65，129.04，61.49,3192實施例5、N-甲基-N-甲氧基3-氯丙酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實施例1相同步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50rnL三頸瓶中，將化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入反3-氯丙酸0.217g(2mmo1)，在氮氣氛下，混合物于6(TC下加熱30分鐘，經TLC檢測，原料反應完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得目標化合物N-甲基-N-甲氧基3-氯丙酰胺。產率為95%。其反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經1111^,IRUCNMR檢測，其產品為純的目標化合物N-甲基-N-甲氧基3-氯丙酰胺。其各性能指標如下IR(cm-1):2970.79，2940.36，1664,82，1426.661389.03!HNMR(400MHz，CDCl3,ppm):S=3.83-3.79(t，2H)，S=3.72(S，3H)，S=3.21(S，3H),S=2.94-2.91(t，2H)13CNMR(100MHz，CDCl3):170.8，61.3，39.2,34.9,32.0權利要求1.一種N，N’，N”-三甲基-N，N’，N”-三甲氧基亞膦酰胺P(NOMeMe)3試劑，結構式如下所示id="icf0001"file="A2007100191060002C1.gif"wi="42"he="24"top="49"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、一種P(NOMeMe)3試劑的制備方法，是在冰鹽浴冷卻和氮氣保護下，將Me(MeO)NH與和NEt3以1:U1:1.2的摩爾比溶于無水乙醚中，在攪拌下加入Me(MeO)NHl/3~l/4摩爾量的PC13，自然升溫至室溫，1012小時后，加熱至364(TC，反應24小時后，降溫至室溫，濾除氨鹽，蒸掉溶劑、減壓蒸餾得無色液體，即為目標產物P(NOMeMe)3。3、如權利要求1所述P(NOMeMe)3試劑的制備方法，其特征在于所述HN(OMeMe)、NEt3、PC13以3.1:3,5:1的摩爾比配比。4、P(NOMeMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應用將P(NOMeMe)3試劑溶于苯或甲苯中，加入P(NOMeMe)31.52.5倍摩爾量的羧酸，在氮氣氛下，于407(TC反應3060分鐘后，冷卻至室溫，加P(NOMeMe)335倍摩爾量的飽和NaHCO3水溶液淬滅反應1030分鐘，再用乙醚萃取，干燥、柱層析得N-甲基-N-甲氧基酰胺化合物。5、如權利要求4所述P(NOMeMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應用，其特征在于P(NOMeMe)3與羧酸1:2的摩爾比配比；反應溫度為6(TC，反應時間為30min。6、如權利要求4所述P(NOMeMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應用，其特征在于所述干燥是MgS04、Na^04或CaCl2為干燥劑進行干燥。全文摘要本發明公開了一種合成N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的中間體——N，N’，N”-三甲基-N，N’，N”-三甲氧基亞膦酰胺P(NMeOMe)₃試劑，該試劑是以乙醚為溶劑，以三己胺NEt₃為催化劑，使三氯化磷PCl₃與N-甲基-N-甲氧基胺Me(MeO)NH反應而生成。本發明的P(NMeOMe)₃試劑應用在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物時，是以苯或甲苯為溶劑，用P(NOMeMe)₃與手性或非手性羧酸直接反應，經過濾，干燥、分離得到各類N-甲基-N-甲氧基酰胺化合物。本發明采用P(NOMeMe)₃合成N-甲基-N-甲氧基酰胺，反應過程簡單，原料易得，反應條件溫和，環境友好，合成效率高(在60℃反應30分鐘即可完成)，產率高(89～96％)，后處理容易，并能適合于各類酸。文檔編號C07C291/02GK101260120SQ20071001910公開日2008年9月10日申請日期2007年11月2日優先權日2007年11月2日發明者徐長明,李貴花,騰牛,王海峰,胡雨來,黃丹鳳申請人:西北師范大學