一種具有抗腫瘤活性的化合物及其用途的制作方法

專利名稱：：一種具有抗腫瘤活性的化合物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種化合物，特別是一種具有抗腫瘤活性的化合物，該化合物為4，6-0-亞芐基-J3-D-吡喃葡萄糖苯丙苷，具有明顯的細胞毒活性，可用作抗腫瘤藥物，特別是用于制備抗腫瘤藥物制劑的用途。技術背景惡性腫瘤極大地威脅著人類健康，全世界每年死于癌癥的人數達630萬人。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發是當今生命科學中極富挑戰性且意義重大的領域。尋求、發現新的先導化合物，開發高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物己成為當今抗腫瘤藥物研究的重要方向。單糖類化合物作為藥物應用近年來才引起了人們的重視，D-氨基葡萄糖鹽酸鹽、1，6-二磷酸果糖、托吡酯等單糖衍生物已經用于臨床。糖基化修飾是藥物化學研究中常用的手段之一。鬼臼毒素經糖基化修飾，其毒性減小，已經應用于臨床治療小細胞肺癌。張三奇等(中國藥物化學雜志，2004,14(2):80-83)在研究苯丙素苷類化合物的合成和抗腫瘤等生物活性時發現，把苯丙素苷中苷元2-苯乙基變為3-苯丙基時，其抑制消化道腫瘤細胞增殖的活性有所提高。
發明內容本發明旨在提供一種具有抗腫瘤活性的化合物，并將該化合物用于制備抗腫瘤藥物。為了達到上述任務，本發明采用如下的技術解決方案一種具有抗腫瘤活性的化合物，其特征在于，該化合物為4，6-0-亞節基_(3-D-吡喃葡萄糖苯丙苷類化合物，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中R^H，Cl，F，0H，CH3，0CH2Ph，0CH3,N02，N(CH3)2，R2=H，OCH:N02，N(CH3)2，苷元的苯環上有1個或多個取代基。本發明涉及的4，6-0-亞芐基-p-D-吡喃葡萄糖苯丙苷類化合物是四乙酰基溴代葡萄糖與取代的3-苯基丙醇經成苷、脫乙酰基、與苯甲醛縮合而制備的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中R'二H，Cl，F，0H，CH3，0CH2Ph，0CH3，N02，N(CH3)2;R2=H，0CH3，N02,N(CH3)2。生物活性測試顯示此類化合物對人肺腺癌細胞A549和人肝癌細胞7721的生長有明顯的抑制作用。經實驗證明，4，6-0-亞芐基-(3-D-吡喃葡萄糖苯丙苷類化合物是一類潛在抗腫瘤的藥物，具有制備抗腫瘤藥物制劑的用途。本發明的化合物4，6-0-亞芐基-p-D-吡喃葡萄糖苯丙苷類化合物按下述路線合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>以氟尿苷(FUDR)為陽性藥物，采用MTT法測定了合成的化合物對人肺腺癌細胞A549和人肝癌細胞7721的生長抑制作用和IC5。，結果見表1_3。具體實施方式本發明的4，6-0-亞芐基-(3-D-吡喃葡萄糖苯丙苷類化合物可通過下述3步反應合成1)碳酸銀催化下，四乙酰基溴代葡萄糖與取代的3-苯基丙醇反應；2)用甲醇鈉脫去乙酰基；3)/^TsOH催化下，糖苷與苯甲醛縮合。以下是發明人給出的具體實施例實施例l:4,6-0-亞芐基-》-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(1)的合成N2保護下，將無水氯仿(20mL)、2,3，4，6-四-0-乙酰基-a-D-溴代葡萄糖(2.0g，5.0mmo1)、3-苯基丙醇(0.82g，6.0mmo1)和Ag2C03(1.65g，6.0mmo1)加入50mL茄形瓶中，室溫避光攪拌反應12h。抽濾，旋蒸除去溶劑。加入CH30Na/CH30H溶液10mL，攪拌10min。抽濾，濾液用粗硅膠拌樣，快速柱層析分離，(CHC13:CH3OH=10:1)，得糖漿狀產物。向上述產物中加入新蒸苯甲醛(0.31mL，3.0,1)、原甲酸三乙酯(0.50mL，3.0,1)、對甲苯磺酸(0.05g)和無水THF(15mL)，加熱回流反應4h，TLC監測反應進程。反應結束后，加入O.10g碳酸鉀，攪拌反應10min，過濾，蒸干溶劑，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=1:1)，得到白色固體。兩步總收率34%。產物mp:133°C-135°C。'隨R5:7.567.19(m，10H，Ar—H),5.54(s，lH,0-CH-0),4.394.31(m,2H，0-CH)，3.953.75(m,3H,0-CH)，3.603.44(m，4H，0—CH)，2.70(t，2H，CH2),1.96(m,2H,CH2)。實施例2:4，6-0-(4-硝基苯基亞甲基)-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(2)的合成反應過程同實施例l。總收率為30%。產物mp:128°C_130°C。實施例3:4，6-0-(4-N，N-二甲氨基苯基亞甲基)-》-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(3)的合成反應過程同實施例l。總收率為44%。產物mp:99°C-101°C。實施例4:4，6-0-(4-甲氧基苯基亞甲基)-D-吡喃葡萄糖-3-苯基丙苷(4)的合成反應過程同實施例l。總收率為44%。產物mp:119°C-121°C。實施例5:4,6-0-亞芐基-》-D-吡喃葡萄糖-3-(4-氟苯基)丙苷(5)的合成反應過程同實施例l。總收率為42%。mp:145-146°C。'HNMR(300MHz，CDC13)《7.50(d，2H，Ar_H)，7.38(d，3H，Ar-H)，7.15(t，2H,Ar-H),6.97(t，2H，Ar-H)，5.55(s，1H，0-CH_0)，4.404.30(m，2H，0-CH)，3.943.76(m，3H，0-CH)3.613.47(m，4H，0-CH)，2.72(t，2H,CH2)，1.95(m，2H，CH2)。實施例6:4，6-0-亞芐基-^-D-吡喃葡萄糖-3-(2-氟苯基)丙苷(6)的合成反應過程同實施例l。總收率為33%。產物mp:115-116°C。'醒R(300MHz,CDC13)^:7.507.37(m,5H，Ar_H)，7.20(m，2H，Ar_H)，7.05(d,2H,Ar-H)，5.54(s，1H，0"CH-0)，4.404.32(m，2H,0—CH),3.973.76(m,3H，0—CH)，3.603.47(m,4H，0-CH)，2.77(t，2H，CH2)，1.99(m，2H，CH2)。實施例7:4，6-0-亞芐基-刀-D-吡喃葡萄糖-3-(4-氯苯基)丙苷(7)的合成反應過程同實施例1。總收率為28%。產物mp:121_123°C。'HNMR(300MHz，CDC13)5:7.507.37(m，5H，Ar-H),7.25(d，2H，Ar-H),7.13(d，2H,Ar—H)，5.54(s,1H,0-CH-0)，4.404.32(m，2H,0-CH)，3.933.80(m，3H,0—CH)，3.603.47(m，4H，0—CH),2.70(t,2H，CH2)，1.92(m，2H，CH2)。實施例8:4，6-0-亞芐基-》-D-吡喃葡萄糖-3-(2-氯苯基)丙苷(8)的合成反應過程同實施例1。總收率為33%。產物mp:154-156°C。'HNMR(300MHz,CDCl3)《7.507.17(m，9H,Ar-H)，5.55(s,1H，0-CH-0)，4.424.32(m，2H，0—CH)，3.973.80(m，3H，0—CH)，3.623.47(m，4H，0-CH)，2.85(t，2H，CH2),1.99(m,2H，CH2)。實施例9:4，6-0-亞芐基-"-D-吡喃葡萄糖-3-(2-甲基苯基)丙苷(9)的合成反應過程同實施例1。總收率為37%。產物mp:149-152°C。'HNMR(300MHz，CDC13)7.507.14(m，9H，Ar_H)，5.55(s，lH，0-CH-0),4.424.34(m，2H,0-CH)，3.983.76(m,3H，0—CH)，3.643.47(m,4H，0-CH)，2.71(t，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3),1.94(m，2H，CH2)。實施例10:4，6-0-亞節基-^-D-吡喃葡萄糖-3-(4-甲氧基苯基)丙苷(10)的合成反應過程同實施例1。總收率為34%。產物mp:105-107'C。'HNMR(300MHz，CDC13)《7.507.36(m,5H，Ar-H),7.11(d，2H，Ar-H)，6.83(d,2H，Ar-H),5.54(s，1H，0-CH-0)，4.404.36(m,2H，0-CH),3.943.76(m，6H，0-CH)，3.603.49(m，4H,O-CH)，2.66(t,2H，CH2),1.95(m,2H,CH2)。實施例11:4，6-0-亞節基-》-D-吡喃葡萄糖-3-(4-芐氧基苯基)丙苷(11)的合成反應過程同實施例l。總收率為31%。產物mp:127-128°C。'HNMR(300MHz,CDC13)《7.507.28(m，5H，Ar-H)，7.12(d,2H，Ar_H),6.92(d，2H，Ar-H)，5.54(s,1H,0-CH-0)，5.05(s,2H，_CH2Ph)，4.404.36(m，2H，0-CH)，3.943.76(m，3H，0-CH)，3.563.48(m，4H，0-CH)，2.72(t,2H,CH2)，1.95(m,2H，CH2)。實施例12:4,6-0-吡喃葡萄糖-3-(4-羥基苯基)丙苷(12)的合成5%鈀碳催化氫解e-D-吡喃葡萄糖-3-(4-芐氧基苯基)丙苷，得到P-D-吡喃葡萄糖-3-(4-羥基苯基)丙苷后再進行縮醛化反應。總收率為17%。mp:188-189°C。'HNMR(300MHz，CDC13)7.507.28(m,5H，Ar-H)，7.07(d，2H，Ar-H)，6.77(d，2H,Ar-H)，5.54(s，1H,0-CH-0)，4.394.33(m,2H，O-CH)，3.943.77(m，3H,O-CH)，3.563.50(m,4H，O-CH)，2.66(t，2H，CH2)，L94(m，2H，CH2)。實施例13:4，6-0-亞芐基-^-D-吡喃葡萄糖-3-(4-硝基苯基)丙苷(13)的合成反應過程同實施例1。總收率為50%。產物mp:146-148°C。'HNMR(300MHz，CDC13)《8.16(d，2H，Ar-H)，7.507.28(m'7H,Ar-H)，5.55(s，1H,0-CH-0)，4.424.35(m，2H,0—CH)，3.943.76(m，3H，O-CH)，3.603.50(m，4H，0—CH),2.85(t，2H，CH2),2.02(m,2H,CH2)。實施例14:4，6-0-亞節基-》-D-吡喃葡萄糖-3-(4-N，N-二甲氨基苯基)丙苷(14)的合成反應過程同實施例l。總收率為16%。產物即126-127°C。合成中用到的取代3-苯基丙醇類化合物可由相應的格氏試劑與環氧乙烷反應制備，而3-(4-硝基苯基)丙醇是按照下面的過程制備的。應該指出的是，以上實施例僅用于說明本發明而并非限制本發明。盡管用較佳的實施例對本發明進行了詳細的說明，但本領域的普通技術人員應當理解，在不脫離本發明的范圍下可以對本發明進行修改、變形或等同替換，均屬于本發明的保護范圍。申請人以氟尿苷(FUDR)為陽性藥物，采用MTT法測定了合成的化合物對人肺腺癌細胞A549和人肝癌細胞7721的生長抑制作用和IC5。，結果見表l一3。表1化合物對人肺腺癌細胞A549的生長抑制率(5x10—5morL—')<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2化合物對人肝癌細胞7721的生長抑制率(5xl0、orL—。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3部分化合物對人肝癌細胞7721的IC5。(IxlCTmol'L—。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權利要求1.一種具有抗腫瘤活性的化合物，其特征在于，該化合物為4，6-O-亞芐基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷類化合物，其結構式如下式中R1＝H，Cl，F，OH，CH3，OCH2Ph，OCH3，NO2，N(CH3)2，R2＝H，OCH3，NO2，N(CH3)2，苷元的苯環上有1個或多個取代基。2.權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的化合物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應用。全文摘要本發明公開了一類具有抗腫瘤活性的化合物，其結構式如上，式中R¹＝H，Cl，F，OH，CH₃，OCH₂Ph，OCH₃，NO₂，N(CH₃)₂等，R²＝H，OCH₃，NO₂，N(CH₃)₂等。結構式中的4，6-O-亞芐基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷化合物可通過四乙酰基溴代葡萄糖與3-苯基(或取代苯基)丙醇經成苷、脫乙酰基、與苯甲醛縮合等反應制備。細胞活性測試顯示此類化合物對人肺腺癌細胞A549和人肝癌細胞7721的生長有明顯的抑制作用。4，6-O-亞芐基-β-D-吡喃葡萄糖苯丙苷化合物是一類潛在抗腫瘤的藥物，具有制備抗腫瘤藥物制劑的用途。文檔編號C07H15/00GK101157711SQ20071001876公開日2008年4月9日申請日期2007年9月28日優先權日2007年9月28日發明者斌張,張三奇,強李,李西玲,王紅英,羅文娟,賀浪沖申請人:西安交通大學