專利名稱：：具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的芳基和雜芳基乙酸類前藥的制作方法
技術領域：
：本發明涉及芳基和雜芳基乙酸類的帶有正電荷和水溶性前藥及其在治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥(NSAIAs)可治療狀態上的應用。具體地說，本發明是為了克服非甾體類抗炎藥所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
背景技術：
：l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸(托美汀)，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸(佐美酸)，1,8-二乙基-l，3,4，9-四氫吡喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸(依托度酸)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(氨芬酸)，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸(溴芬酸)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸(阿氯芬酸)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸(芬氯酸)，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯(阿西美辛)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸(芬替酸)，l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-卩引哚-3-乙酸(茚甲新)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸(舒林酸)，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸(氯那唑酸)，[(l-芐基-lH-吲達唑-3-基)氧]乙酸(芐達酸)，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)，對-異丁基苯基乙酸(異丁芬酸)及其相關化合物，是屬于芳基和雜芳基乙酸類的非甾體類抗炎藥。它們可以用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎的癥狀，治療痛經、急性痛風性關節炎、強直性脊柱炎和老年癡呆癥。(McGeer;PatrickL.etal.，美國專利號5,192,753)然而，托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA(6-甲氧基-2-萘-2-乙酸)、異丁芬酸及其相關化合物的使用也帶來很多副作用，最主要的有腸胃不適，例如消化不良、胃與十二指腸出血、胃漬瘍和胃炎。Fishman(Fishman;Robert,美國專利號7，052，715)指出伴隨口服用藥產生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman等人(VanEngelen等，美國專利號6，416，772;Macrides等，美國專利號6，346，278;Kirby等，美國專利號6，444，234，Pearson等，美國專利號6，528，040，以及Botknech等，美國專利號5，885，597)嘗試過通過制劑的方式開發藥物傳遞系統用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速率很慢，通過制劑的方式很難使其血漿濃度達到有效的治療水平。SusanMilosovich等設計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，其具有一個親脂部分和一個在生理pH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發現這個前藥(TSBH)透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)1。
發明內容技術問題托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物相關化合物在醫學上已經使用多年。其可用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎的跡象和癥狀，以及治療痛經。然而，服用托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物相關化合物會產生許多副作用，最主要的是腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。它們不溶于水或胃液，會長時間停留在胃腸道中，所以可能損傷胃粘膜細胞。本發明涉及帶有正電荷的新型的托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物的前藥合成及它們在醫藥領域的應用。這些前藥具有通式(1)"結構式1"的結構。在結構式1中，^代表H，任何1-12碳原子的垸基、l-12碳原子的烷氧基、l-12碳原子的烯基、l-12碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12碳原子的烷基、l-12碳原子的烷氧基、l-12碳原子的烯基、l-12碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH;A—代表Cl—，Br，F，r，AcO—，擰檬酸根，或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……芳基代表解決方案結構式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，Y代表CH30，F，CH3CO,(CH3)2N,CH3,或CH2=CH-CH2;X代表Cl，F,CF3,CH3SO,或CH3S;lU七表CH3,C2H5，C3H.其中，X代表H,Br，Cl或F其中，X代表H，Br，Cl或F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，Y代表CH30,F,CH3CO，(CH3)2N,CH3,或CH2=CH-CH2;X代表Cl，F,CF3，CH3SO，或CH3S;R砍表CH3，C2H5,C3H.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，Y代表NH,O，或S;X,代表H,Br,Cl,或F;X2代表H,Br，Cl',或F;R代表H，CH3CO;C2H5CO,或C3H7CO,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，Y代表NH，O,或S;代表H,BrCl,或F;X2代表H,Br,Cl',或F;R代表H,CH3CO;C2H5CO，或C3H7CO,其中，X代表H,Br，C1,或F其中，X代表Cl,Br,或F其中，X代表CH3,CHrO,或CI所有R基可以包含C，H，0，S，N原子，可以有單鍵，雙鍵，和三鍵。任何一個CH2基團可以被O，S或NH取代。藥物無論是經過腸胃道消化系統還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學特性，它會從高濃度的區域擴散到低濃度的區域，跨過生物膜進入血液或全身循環系統。所有的生物膜都含有脂類作為主要成份。生物膜結構中起主導作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結構和，在大多數情況下，兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結構，親水頭部結構朝向兩側的水相區域。非常親水的藥物無法通過穿過生物膜的脂質層而非常疏水性的藥物因相似相容的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內部的細胞質。本發明的目的是通過提高托美汀、佐美酸、依托度酸、茚甲新、舒林酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物在胃液中的溶解度以及提高其透過生物膜和皮膚屏障的速度，使其可通過透皮給藥(外用)的方式來避免它們的副作用。這些新型的前藥共有兩個結構特點它們有一個親脂性的部分(油溶性部分)和一個在生理pH條件下可以質子化的一級，二級，或三級胺基團(水溶性部分)。水溶一油溶的平衡是藥物能有效穿過生物膜必需的條件[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.,82，227(1993)]。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物的溶解度。l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1-甲基—5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，N,N-二乙氨基乙基-5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1，8-二乙基-l,3,4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-111-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，[(l-芐基-lH-吲達唑-3-基)氧]乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，對-異丁基苯基乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-111-吲哚-3-乙酸(茚甲新)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(t甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸(舒林酸)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸(托美汀)，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸(佐美酸)，1,8-二乙基-l,3,4,9-四氫呋喃-[3，4-b]吲哚-l-乙酸(依托度酸)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(氨芬酸)，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸(溴芬酸)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸(阿氯芬酸)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸(芬氯酸)，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯(阿西美辛)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸(芬替酸)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-111-吡唑-4-乙酸(氯那唑酸)，[(l-芐基-lH-吲達唑-3-基)氧]乙酸(芐達酸)，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)，對-異丁基苯基乙酸(異丁芬酸)在水中的溶解度分別是〉450mg，〉400mg，〉450mg，〉450mg，>350mg，〉450mg，〉400mg，〉450mg，〉400mg，>450mg，>350mg，〉400mg，〉350mg，〉400mg，〉350mg,0.1mg，0.1mg，0.2mg，0.2mg，0.1mg，0.2mg，0.1mg，0.1mg，0,1mg，0.1mg，0.1mg，0.1mg/ml，0.1mg，0.1mg，和0.1mg/ml。多數情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢和限制速度的步驟。托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、茚甲新、舒林酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物在胃液里的溶解度非常小。它們長時間停留在腸胃道中且可能導致胃粘膜細胞損傷。當這些新型的前藥以諸如片齊U、膠囊、溶液或混懸劑的劑型口服時，它們可迅速溶解于胃液中。這些前藥分子中氨基上的正電荷會與細胞膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，藥物在生物膜外側的局部濃度很高從而有助于這些前藥通過高濃度區域到低濃度的區域。當這些前藥分子進入到生物膜以后，親水性部分會推動前藥進入細胞質，一種半液態的濃縮的水溶液或混懸液。由于在胃腸道中的停留時間短，前藥不會對胃粘膜細胞造成損傷。1-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-111-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1，8-二乙基-l，3,4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，[(l-芐基-lH-吲達唑-3-基)氧]乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，[(l-芐基-lH-吲達唑-3-基)氧]乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸及其相關化合物透過人體皮膚的速度在體外通過改進的Fmnz池進行測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的人體皮膚組織(360-400/mi厚)。接受溶液由10ml含有2%的牛血清球蛋白的生理鹽水組成并以600轉/分的速度攪拌。前藥和母藥透過人體皮膚的累積總量對時間的關系是用特定的高效液相色譜法來測定。以溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30。/。5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%1,8-二乙基-l，3,4，9-四氫呋喃-[3，4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30y。4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的溶液，或混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%茚甲新的混懸液、混懸于2mlpH7.4憐酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%舒林酸的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%托美汀的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%佐美酸的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%依托度酸的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%氨芬酸的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%溴芬酸的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%阿氯芬酸的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%芬氯酸的混懸液、混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%阿西美辛的混懸液、或混懸于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30%芬替酸的混懸液作為供體溶液，結果如圖1和圖2所示。測得1-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫呋喃-[3,4七]吲哚-1-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、或氯那唑酸的透過人體皮膚的表觀穿透值分別為4.6mg/cm2/h，4mg/cm2/h，4.2mg/cm2/h，5.1mg/cm2/h，4.2mg/cm2/h，3.8mg/cm2/h，4.0mg/cm2/h，3.6mg/cm2/h，4.5mg/cm2/h，3.8mg/cm2/h，4.5mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.05mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.03mg/cm2/h，0.04mg/cm2/h，0.03mg/cm2/h，和0.04mg/cm2/h。結果說明，前藥(l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基小[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基"H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1,8-二乙基-l,3,4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽)透過人體皮膚的速度比母藥茚甲新，舒林酸，托美汀，佐美酸，依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，阿氯芬酸，芬氯酸，阿西美辛或芬替酸、或氯那唑酸快近100倍。結果說明二乙氨基乙基上的正電荷對藥物透過生物膜和皮膚屏障非常重要。"結構式1"中的其他前藥透皮速度與l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-111-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽相近。體內實驗比較了l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-111-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1,8-二乙基-l,3，4，9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，茚甲新，舒林酸，托美汀，佐美酸，依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，阿氯芬酸，芬氯酸，阿西美辛，芬替酸，氯那唑酸透過活的無毛無傷小鼠的皮膚的速率。供體由溶于lml異丙醇的20。/。的(1-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于1ml異丙醇的20。/。的(Z)-5-氟-2-甲基"-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于lml異丙醇的20%的l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于lml異丙醇的20%的5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于1ml異丙醇的20%的1,8-二乙基-l，3,4，9-四氫呋喃-[3，4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于1ml異丙醇的20%的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于1ml異丙醇的20%的2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于lml異丙醇的20%的3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于1ml異丙醇的20%的的2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于lml異丙醇的20。/。的l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，溶于lml異丙醇的20%的4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液，混懸于1ml異丙醇的20%的茚甲新混懸液，混懸于1ml異丙醇的20%的舒林酸混懸液，混懸于lml異丙醇的的20%的托美汀混懸液，混懸于lml異丙醇的20M的佐美酸混懸液，混懸于lml異丙醇的20%的依托度酸混懸液，混懸于1ml異丙醇的20。/。的氨芬酸混懸液，混懸于lml異丙醇的20%的溴芬酸混懸液，混懸于lml異丙醇的20M的阿氯芬酸混懸液，混懸于lml異丙醇的20%的芬氯酸混懸液，混懸于1ml異丙醇的20%的阿西美辛混懸液，混懸于lml異丙醇的20%的芬替酸混懸液，或混懸于1ml異丙醇的20%的氯那唑酸混懸液組成。將其分別涂在裸鼠背部10cr^部位。血漿中的茚甲新，舒林酸，托美汀，佐美酸，依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，阿氯芬酸，芬氯酸，阿西美辛，芬替酸，氯那唑酸的濃度是用特定的高效液相色譜方法來測定。結果(圖3、圖4、圖5)顯示，在使用供體系統約50分鐘后，l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1,8-二乙基-l,3,4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酉旨-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，以及3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽在血漿中的藥物濃度達到峰值。口服茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、和芬替酸后2-4小時血藥濃度達到峰值。茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、和芬替酸、氯那唑酸和芐達酸的血漿濃度峰值約為0.01mg/ml，而l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-111-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-冚-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1,8-二乙基-l,3，4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的血漿濃度峰值約為2mg/ml(相差近200倍)。血漿中約2mg/ml的茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、和芬替酸濃度比可有效鎮痛和有效抗炎的血漿濃度高出了20-100倍之多。這是令人振奮的結果。通過這些前藥可以方便快速地給入治療有效濃度的茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、或芬替酸。這些結果顯示前藥不僅可以口服，而且可以通過透皮給藥用于各種治療中。通式"結構式1"中的其它前藥在體內的透皮速率與(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽接近。為了檢査這些藥引起胃與十二指腸的出血，我們每天給大鼠口服50mg/kgl-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg5-(4-氯苯甲酰)-1,4-二甲基-111-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kgl,8-二乙基-l,3，4，9-四氫呋喃-[3，4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kgl-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酉旨-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg3-(4-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、50mg/kg茚甲新、50mg/kg舒林酸、50mg/kg托美汀、50mg/kg佐美酸、50mg/kg依托度酸、50mg/kg氨芬酸、50mg/kg溴芬酸、50mg/kg阿氯芬酸、50mg/kg芬氯酸、50mg/kg阿西美辛、50mg/kg芬替酸、或50mg/kg氯那唑酸，連續口服21天。在口服茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸或氯那唑酸組我們發現平均每克鼠糞中有3-4mg便血，而在口服l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、1，8-二乙基-1，3,4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酉旨-二乙氨基乙酯醋酸鹽、4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽或3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽組中沒有發現便血。實驗測定了這些前藥的急性毒性。大鼠的口服半數致死劑量(LD5o)如下l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、1，8-二乙基-l,3,4，9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酉旨-二乙氨基乙酯醋酸鹽、4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽、3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的LDso分別為0.1g/kg,0.5g/kg,0.4g/kg,0.6g/kg,0.2g/kg,0.6g/kg,1.0g/kg,1.6g/kg，3.0g/kg,0.2g/kg，1.2g/kg和1.2g。結果顯示前藥的急性毒性低于母藥茚甲新(LD50=0.013g/kg)、舒林酸(LD50=0.26g/kg)、托美汀(LD50=0.35g/kg)、佐美酸(LD50=0.027g/kg)、依托度酸(LD5Q=0.46g/kg)、氨芬酸(LD5。=0.31g/kg)、溴芬酸、阿氯芬酸LD5。=1.05g/kg)、芬氯酸(LD5Q=2.28g/kg)、阿西美辛(LD5()=0.024g/kg)、芬替酸(LD5(H).7g/kg)、或氯那唑酸(LD50=1.0g/kg)。托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、茚甲新、舒林酸、阿西美辛、芬替酸和氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸已經被證明有抗炎、鎮痛、退熱以及抗風濕作用。一個好的前藥必須在血漿中很快回到母藥。體外測試證明，在人的血漿中這些前藥分子中的二乙氨基乙基能被酶迅速水解，超過90%的前藥回到母藥結構。由于前藥的吸收率更高，在相同劑量時前藥的療效要比母藥更強。我們對這些前藥的止痛、退熱、抗炎作用做了測試，并用母藥托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、茚甲新、舒林酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、氯那唑酸做對比。鎮痛作用根據D'Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.,72,74(1941))測定小鼠尾痛閾的延長時間。將這些前藥分別以50mg/kg的劑量對小鼠透皮給藥，將小鼠的尾巴暴露在熱刺激中，測定痛閾延長時間。結果見圖6和圖7所示。l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-1H-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1,8-二乙基-l，3，4,9-四氫呋喃-[3，4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽顯示了很好的鎮痛活性。對小鼠腹腔給藥醋酸溶液后出現的扭體次數進行計數，并基于對照組計算扭體的抑制率。在注射醋酸溶液30分鐘前，分別對小鼠透皮給藥1-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1&吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，B)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，C)，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，D)，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，E)，1,8-二乙基-1，3,4，9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，F)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，G)，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，H)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，1)，2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，J)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酉旨-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，K)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，L),3-(4-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，M)。A組為空白對照組。結果見表1。表1:酮洛芬及其相關化合物前藥對小鼠扭體的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結果顯示這些前藥具有非凡的鎮痛效果。通式"結構式1"所表示的其它化合物也顯示相近的鎮痛效果。退熱作用大鼠接受滅活大腸桿菌懸浮液作為致熱原。A組為空白對照組。2小時后，分別對大鼠透皮給藥l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，B)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，C)，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，D)，5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，E)，1，8-二乙基-l,3,4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(IOOmg/kg，F)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，G)，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，H)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，1)，2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，J)，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-B引哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，K)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，L)，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，M)。用藥前后每隔90分鐘給大鼠測體溫。結果見表2。表2:酮洛芬及其相關化合物前藥的退熱作用<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結果顯示前藥按100mg/kg的劑量給藥時表現出較強的退熱作用。通式"結構式1"所表示的其它化合物顯示了相似的退熱效果。抗炎作用對大鼠分別透皮給藥100mg/kgl-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)，100mg/kg(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)，100mg/kgl-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)，100mg/kg5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)，100mg/kg1，8-二乙基-l,3,4，9-四氫呋喃-[3,4-b]別哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(F)，100mg/kg2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(G)，100mg/kg2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(H)，100mg/kg3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(1)，100111§^§2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(J)，100mg/kgl-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-卩引哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽(K)，100mg/kg4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(L)，100mg/kg3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(M)。A組為空白對照組。60分鐘后把角菜膠溶液皮下給藥到大鼠爪子的肉墊下。給藥角菜膠后每隔1小時測量一次大鼠后爪的體積，計算大鼠后爪的體積的增長率，并以此作為腫脹率(％)。結果見圖8和圖9。結果顯示透皮給藥這些前藥具有很好的抗炎效果。通式"結構式1"所表示的其它化合物具有相近的抗炎效果。當口服高劑量的非甾體類抗炎藥時，其能通過抑制環氧化酶的活性可以具有抗反應性-抗哮喘的作用。由于這些前藥透過生物膜的速度很快，因而可以通過噴入嘴和鼻子的方式來治療哮喘。因它們的抗炎作用和較快的透皮速度，這些前藥可以用于治療痤瘡。本發明涉及含有通式"結構式l"所表示的前藥與常用添加劑、輔料的藥物制品，例如，用于口服的片劑、膠囊或溶液等，或用于透皮給藥的溶液、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等。通式"結構式1"的新型活性化合物可以與維生素如維生素A、B、C、E、|8-胡蘿卜素等，或其它藥物，如葉酸，聯合用于治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥物可以治療的狀態。透皮治療應用系統，含通式"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式"結構式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物中的任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態。這些系統可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層。最優選的系統是一活性物質儲庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部。通過控制釋放速度，該系統可使非甾體類抗炎藥穩定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少非甾體類抗炎藥的副作用。這些系統可以戴在手腕、踝關節、胳膊、腿或身體的任何部位。上述通式(1)"結構式1"中的化合物可以由通式(2)"結構式2"中的芳基和雜芳基乙酸的官能化衍生物，如酸性鹵化物或混合酸酐等，與通式(3)"結構式3"中的化合物反應制得。結構式2在結構式2中，Y代表鹵素，烷氧羰酸基或取代的芳氧羰酸基，芳基代表"結構式1"中列出的芳基和雜芳基基團。在結構式3中，R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S或NH;n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......上述通式(1)"結構式l"所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6-結構甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物在偶合劑的作用下與通式(3)"結構式3"所表示的化合物反應制得。偶合劑有N,N'-二環己基碳二亞胺、N，N'-二異丙基碳二亞胺、0-苯并三氮唑-7V，A^VyV"-四甲基脲四氟硼酸酯、0-苯并三氮唑-A^A^VW"-四甲基臓六氟磷酸酯、苯并三氮唑-l-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸鹽等。當X代表O時，上述通式(1)"結構式l"所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物的金屬鹽或有機堿的鹽，與通式(4)"結構式4"所表示的化合物反應制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>結構式4在結構式4中，R2代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；Z代表鹵素，或對甲苯磺酸基；A—代表CI—,Br—，F，I—，AcO—，檸檬酸根，或其它負離子；n=0，1，2，3，4，5......當X代表O時，上述通式(1)"結構式1"所表示的化合物可以由通式"結構式5"所表示的托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物的固定化堿鹽，與通式(4)"結構式4"所表示的化合物反應制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>結構式5在結構式5中，R代表交連的樹脂；芳基代表"結構式l"中列出的芳基和雜芳基基團，B代表任何堿性基團，如吡啶基、哌啶基、三乙胺基及或其他堿性基團。優點這些托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物的前藥結構中有一部分為疏水性，另一部分為親水性(在生理pH值時以質子化形式存在的胺基)。帶正電的氨基有兩大優點首先，它極大地提高了藥物的溶解度；當這些新的前藥以諸如片劑、膠囊、溶液或混懸劑被口服時，其能迅速溶解于胃液中。第二，這些前藥帶正電的氨基能與生物膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，膜外的局部濃度會很高，從而促進這些前藥從高濃度區域透至低濃度區域。當這些前藥分子進入到生物膜后，親水性部分將推動藥物進入細胞質中，細胞質為濃縮的半液態水溶液或懸浮液。由于這些前藥在胃液中停留的時間很短，因此不會對胃粘膜造成傷害。實驗結果顯示90%的前藥能變回母藥。這些前藥有更好的吸收率，所以相同劑量下，前藥的療效優于托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、節達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物。實驗結果顯示前藥，(l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-B引哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，1,8-二乙基-1,3，4,9-四氫呋喃-[3，4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酉旨-二乙氨基乙酯醋酸鹽，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽，或3-(4-氯苯基)-1-苯基-111-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的透皮速度比母藥，托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物快約100倍。口服托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸2-4小時后血藥濃度才達到峰值，而本發明中的這些前藥只需要40-50分鐘即可達到血藥濃度峰值。最令人激動的結果是，前藥不僅可以口服，而且可以以透皮給藥的方式用于任何藥物治療，從而避免了托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、節達酸及其相關化合物的副作用，其中最主要的是能避免胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍、以及胃炎等。透皮給藥的另一大好處是用藥方便，特別是對兒童給藥。圖1:通過Fmnz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(A，30%的溶液)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B，30%的溶液)，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C，30%的溶液)，5-(4-氯苯甲酰)-1,4-二甲基-1&吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D，30%的溶液)，1，8-二乙基-l,3，4，9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(E，30%的溶液)，茚甲新(F，30%的混懸液)、舒林酸(G，30%的混懸液)、托美汀(H，30%的混懸液)、佐美酸(1，30%的混懸液)、或依托度酸(J，30%的混懸液)。各種條件下的載體溶液均為pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。圖2:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(A，30%的溶液)，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B，30%的溶液)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C，30%的溶液)，2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D，30y。的溶液)，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-m-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽(E，30%的溶液)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(F，30%的溶液)，氨芬酸(G，30%的混懸液)，溴芬酸(H，30%的混懸液)，阿氯芬酸(1，30%的混懸液)，芬氯酸(J，30%的混懸液)，阿西美辛(K，30%的混懸液)，或芬替酸(L，30%的混懸液)。各種條件下的載體溶液均為pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。圖3:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的20%的l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)，l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)，茚甲新(E)，舒林酸(F)，托美汀(G)，佐美酸(H)后，血漿中茚甲新，舒林酸，托美汀，或佐美酸的總量。圖4:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的20%的1,8-二乙基-1,3，4，9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)，2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)，依托度酸(E)，氨芬酸(F)，溴芬酸(G)，或阿氯芬酸(H)后，血漿中依托度酸，氨芬酸，溴芬酸，或阿氯芬酸的總量。圖5:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的20%的2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)，芬氯酸(E)，阿西美辛(F)，芬替酸(G)，氯那唑酸(H)后，血漿中芬替酸、阿西美辛、芬替酸或氯那唑酸的總量。圖6:在透皮給藥50mg/kg的l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C),l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)，5-(4-氯苯甲酰)-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)，1，8-二乙基-1,3,4,9-四氫呋喃-[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(F)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(G)后，小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。圖7:在透皮給藥50mg/kg的2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D)，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酉旨-二乙氨基乙酯醋酸鹽(E)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(F)，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(G)后，小鼠尾部痛閾延長時間。A為對照組。圖8:注射角菜膠后的腫脹率(％)。角菜膠注射前1小時透皮給藥1-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,B)，(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,C)，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽組(100mg/kg，D)，5-(4-氯苯甲酰)-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,E)，1,8-二乙基-1，3,4，9-四氫呋喃—[3,4-b]吲哚-l-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,F),2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,G)。A為對照組。圖9:注射角菜膠后的腫脹率(％)。角菜膠注射前l小時透皮給藥2-氨基-3-(4-溴-苯酰)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg，H)，3-氯-4-(2-丙烯氧萄苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,1)，2-(2,4-二氯苯氧基)-苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,J)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-乙酸羧甲基酯-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,K)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,L)，3-(4-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽(100mg/kg,M)。A為對照組。結構式l:結構式1中，芳基代表如權利要求l所述的芳基和雜芳基的基團，Ri代表H，任何1-12碳原子的垸基、l-12碳原子的垸氧基、l-12碳原子的烯基、l-12碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12碳原子的垸基、l-12碳原子的烷氧基、l-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R3代表H,任何l-12碳原子的垸基、l-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、l-12碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO,OCH2COS，或OCH2CONH;A—代表Cr，Bf，F，r，AcCT，擰檬酸根，或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......最佳實施方式(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基]-lH-茚-3-乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成11.7g(O.lmol)N,N-二乙氨基乙醇溶于200ml的10%碳酸氫鈉溶液和100ml丙酮中。反應混合物中加入37.5g(0.1mol)(Z)-5-氟-2-甲基-l-[(4-甲亞硫酰)苯基亞甲基-111-茚-3-乙酰氯。室溫攪拌3小時。蒸干溶劑后，殘留物倒入500ml乙酸乙酯中，攪拌加入200ml5%碳酸氫鈉溶液。收集乙酸乙酯層并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。蒸去有機相。干燥后得到42g易吸濕的目標產物，產率為81.5%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C28H34FN05S;分子量515.64。理論值%C:65.22;H:6.65;F:3.68;N:2.72;0:15.51;S:6.22;實測值%C:65.20;H:6.67;N:3.67;0:15.53;S:6.21。'H-顧R(400MHz,D20):S:S:1.36(t,6H)，1.65(s，3H)，2.11(s，3H)，2.56(s，3H)，2.82(s，2H)，3.27(m，4H)，3.47(m，2H)，4.48(t，2H)，6.74(s，1H)，6.84(m，lH)，6.88(b，1H)，7.00(m，1H)，7.30(m，1H)，7.63(m，2H)，7.65(m，2H)。實施方案l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-111-吡咯-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成28.6g(O.lmol)l-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-111-吡咯-2-乙酰氯溶于100ml氯仿中。混合物冷卻至0°C。反應混合物中加入15ml三乙胺和8.9g(0.1mol)二甲氨基乙醇，室溫攪拌3小時。蒸干溶劑。殘留物溶解在300ml甲醇中，加入200ml5。/。碳酸氫鈉溶液，攪拌3小時。蒸干混合物。殘留物中攪拌加入300ml甲醇。過濾除去固體并用甲醇洗。濾液蒸干，殘留物溶解在200ml氯仿中。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。過濾除去固體。反應混合物中再攪拌加入另6g醋酸。蒸去有機相。干燥后得37g易吸濕性的目標產物，產率88.8%。水中溶解度500mg/ml;元素分析C23H32N205;分子量416.51。理論值％C:66.32;H:7.74;N:6.73;0:19.21;實測值%C:66.29;H:7.76;N:6.73;0:19.22。!H-顧R(400MHz，D20):S:1.51(t，6H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，3.25(m，4H)，3.48(s，3H)，3.50(m，2H)，3.55(s，2H)，4.50(t，2H)，5.86(m，1H)，6.67(m，1H)，6.70(b，1H)，7.25(m，2H)，7.67(m，2H)。l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二甲氨基乙硫酯醋酸鹽的合成10.4g(O.lmol)N,N-二甲氨基乙硫醇溶于200ml10%碳酸氫鈉溶液和100ml丙酮中。反應混合物中加入37.6g(O.lmol)l-(對-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基卩引哚-3-乙酰氯，室溫攪拌3小時。蒸干溶劑。殘留物倒入500ml乙酸乙酯中，攪拌加入200m15。/。碳酸氫鈉溶液。收集乙酸乙酯層并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。蒸去有機相。干燥后得到46g易吸濕的目標產物，產率86.3%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C27H33C1N205S;分子量533.08。理論值%C:60.83;H:6.24;CI:6.65;N:5.26;0:15.01;S:6.02。實測值%C:60.80;H:6.26;CI:6.66;N:5,25，O:15.02;S:6.01。^-NMR(400MHz,D20):S:1.47(t，6H),2.20(s，3H)，2.28(s，3H)，3.28(m，4H)，3.31(t，2H),3,54(s，2H)，3.73(s，3H)，3.91(t，2H)，6.70(b，IH)，6.24(m，IH)，6.68(m，IH)，6.75(m，IH)，7.46(m，2H)，7.75(m，2H)。N-二甲氨基乙基5-(4-氯苯甲酰)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酰胺醋酸鹽的合成8.8g(0.1mol)二甲氨基乙胺溶于200ml10%碳酸氫鈉溶液和100ml丙酮中。反應混合物中加入31g(0.1mol)2-(3-苯甲酰苯基)丙酰氯，室溫攪拌3小時。蒸干溶劑。殘留物加入到500ml乙酸乙酯中，再攪拌加入200ml5。/。碳酸氫鈉溶液。收集乙酸乙酯層，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。蒸干有機相。干燥后得到33g易吸濕的目標產物，產率85.9%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C23H32C1N304;分子量449.97。理論值％C:61.39;H:7.17;CI:7.88;N:9.34;0:14.22;實測值%C:61.37;H:7.18;CI:7.89;N:9.32;O:14.24。'H-畫R(400MHz，D20):5:1.42(t，6H)，2.05(s，3H)，2.21(s，3H)，3.26(m，4H)，3.48(s，2H)，3.50(t，2H),3.64(t，2H)，3.50(s，3H)，5.66(s，IH)，7.0(b，IH)，7.46(m，2H)，7.54(m，2H)，7.47(b，IH)。N-二甲氨基乙基1,8-二乙基-l，3,4，9-四氫吡喃[3,4-b]吲哚-l-乙酰胺醋酸鹽的合成28.9g(O.lmol)1,8-二乙基-1,3,4，9-四氫吡喃[3,4-b]卩引哚-l-乙酸溶于100ml乙腈中。反應混合物中加入32.1g0-苯并三氮唑-A^V，A^V-四甲基脲四氟硼酸酯和30ml三乙胺。反應混合物中再加入U.7g二甲氨基乙胺。室溫攪拌3小時。蒸干溶劑。反應混合物中加入250ml乙酸乙酯，并用水洗3次，每次100ml。有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。加入200ml己垸。過濾收集固體產品。干燥后得到40g易吸濕的目標產物，產率89.4%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C25H41N304;MW:447.61。理論值％C:67.08;H:9.23;N:9.39;0:14.30;實測值％C:67.05;H:9.25;N:9.38;0:14.32。'H-NMR(400MHz,D20):S:0.95(t，3H)'1.20(t，3H)，1.24(t，3H)，1.40(m，2H)，1.50(s，6H)，1.87(m，2H)，2.21(s，3H)，2.25(s，2H)，2.56(m，2H)，3.08(m，1H)，3.11(m，1H)，3.28(m，4H)，3.50(m，2H)，3.64(m，2H)，7.0(b，1H)，6.43(m，1H)，6.70(m，1H)，6.72(m，1H)，7.6(b，1H)。3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸-二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成將60g聚合物固定化的三乙胺(3mol/g，100-200目)懸于180ml氯仿中。混合物中攪拌加入22.7g(0.1mol)3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸。混合物中加入43g(0.15mol)二乙氨基乙基溴，溴化氫鹽，室溫攪拌5小時。過濾除去聚合物，并用四氫呋喃洗三次，每次50ml。反應混合物中攪拌加入把8.2g(O.lmol)醋酸鈉加入到反應液中。混合物攪拌2小時。過濾除去固體，用氯仿洗3次，每次50ml。濾液真空濃縮至100ml，加入300ml己垸。過濾收集固體產品，并用己烷洗3次，每次100ml。干燥后得34g易吸濕的目標產物，產率88.3%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C19H29C1N204;分子量384.9。理論值％C:59.29;H:7,59;CI:9.21，N:7.28;0:16.63;實測值%C:59.26;H:7.61;CI:9.22;N:7.26;O:16.65。'H-NMR(400MHz,D20:S:1.56(t，6H)，2.21(s，3H)，3.27(m，4H)，3.43(s，2H)，3.50(m,2H)，3.63(m，2H)，4.60(s，2H)，5.23(m，2H)，5.89(m，IH)，6.5(b，IH)，6.61(m，IH)，6.81(m，IH)，6.94(m，IH)，7.70(b，IH)。工業實用性通式(1)"結構式1"所示的前藥優于托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物。它們可用于治療人和動物的任何托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物能夠治療的狀態。它們可用于緩解類風濕性關節炎、骨關節的跡象和癥狀，退熱，以及治療痛經。它們還可用于治療糖尿病性神經病和偏頭痛。由于這些前藥透膜速度很快，因而可以通過吸入的方式來治療哮喘。由于這些前藥的抗炎活性，它們還可用于治療痤瘡。序列表文本權利要求1.通式(1)“結構式1”所表示的化合物，結構式1在結構式1中，R1代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12碳原子的烷基、1-12碳原子的烷氧基、1-12碳原子的烯基、1-12碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，檸檬酸根，或其它任何負離子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……芳基代表其中，Y代表CH3O，F，CH3CO，(CH3)2N，其中，Y代表CH3O，F，CH3CO，(CH3)2N，CH3，或CH2＝CH-CH2；X代表Cl，F，CF3，CH3，或CH2＝CH-CH2；X代表Cl，F，CF3，CH3SO，或CH3S；R代表CH3，C2H5，C3H7CH3SO，或CH3S；R代表CH3，C2H5，C3H7其中，R1代表H，CH3-，或C2H5；其中，R1代表CH3，CH3CH2，或C3H7，R2代表CH3-，C2H5-，Br，Cl，或FR2代表CH3，C2H5，或C3H7其中，Y代表NH，O，或S；X1代表H，Br，其中，X代表H，Br，Cl或FCl，或F；X2代表H，Br，Cl，或F；R代表H，CH3CO；C2H5CO，或C3H7CO，其中，X代表H，Br，Cl，或F其中，X代表Cl，Br，或F其中，R1代表H，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基或4-溴苯基，R2代表H，苯基，4-氯苯基，其中，X代表CH3，CH3-O，或Cl4-氟苯基或溴苯基所有的R基可以包含C，H，O，S，N原子，可以有單鍵，雙鍵和三鍵，任何一個CH2可以被O，S，或NH取代。2.權利要求l所述的通式(l)"結構式l"所表示的化合物的合成方法，其中包括將托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物的官能化衍生物，如酰鹵化物或混合酸酐等，與通式"結構式3"中的化合物反應，結構式3在結構式3中，R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S或NH;n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......3.權利要求1所述的通式(l)"結構式l"所表示的化合物的合成方法，其中包括將托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物與通式(3)"結構式3"所表示的化合物通過偶合劑進行反應，偶合劑有N,N'-二環己基碳二亞胺、N，N'-二異丙基碳二亞胺、0-苯并三氮唑-iV,A^V,iV-四甲基脲四氟硼酸酯、O-苯并三氮唑-7V,A^VVV-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-l-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸鹽等等。4.權利要求1所述的通式(1)"結構式l"所表示的化合物的合成方法，其中包括將托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、異丁芬酸及其相關化合物的金屬鹽、有機堿鹽或固定化堿鹽，與通式(4)"結構式4"所表示的化合物進行反應，結構式4在結構式4中，R2代表H，任何1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R4代表H，任何1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；Z代表鹵素，或對甲苯磺酸基；A—代表Cr，Br—，F，I—，Ac0—，檸檬酸根，或其它負離子；n=0，1,2，3，4，5......5.如權利要求1所述的通式"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結構式1"表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可通過口服或透皮給藥的方式用于治療人或動物中任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態；非甾體類抗炎藥可治療的狀態包括但不限于牙痛、頭痛、關節炎和其它炎癥、發燒、癌癥、痛經、放療引起的嘔吐、糖尿病性神經病、急性偏頭痛、血友病性關節炎、骨流失和曬傷。6.治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態的方法，該方法通過在身體的任意部位以透皮給藥方式給予如權利要求1所述的通式(1)"結構式1"所表示的化合物，并達到治療有效血漿濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。7.外用治療人或動物的疼痛的方法，通過在炎癥區域給藥治療有效劑量的如權利要求1所述的通式(1)"結構式1"表示的化合物，或含有至少一種通式(1)"結構式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其中疼痛包括頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關節炎和其它炎癥性疼痛。8.如權利要求1所述的通式(1)"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結構式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等劑型透皮給藥，用于治療痤瘡、曬傷或其他皮膚病。9.如權利要求1所述的通式"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結構式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式治療哮喘。10.如權利要求1所述的通式"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結構式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可治療人和動物的眼睛發炎的疾病，治療角膜手術后的眼部疼痛，治療青光眼或耳部炎癥和/或疼痛狀態(耳炎)。11.透皮治療應用系統，含如權利要求1所述通式(1)"結構式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結構式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物中的任何非甾體抗炎藥物可治療的狀態；以上所述系統可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層，最優選的系統是一活性物質儲庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部；通過控制釋放速度，該系統可使非甾體抗炎藥物穩定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少非甾體抗炎藥物的副作用。全文摘要通式(1)“結構式1”中新型的帶有正電荷的芳基和雜芳基乙酸類的前藥已被設計并合成。上述通式(1)“結構式1”所表示的化合物可以由托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸及其相關化合物的官能化衍生物(如酸性鹵化物或混合酸酐等)與適當的醇、硫醇或胺反應合成。前藥分子中帶正電荷的氨基不僅大大提高了藥物的溶解度，而且可以與生物膜的磷酸鹽端基負電荷鍵合從而推動前藥進入細胞質。實驗結果表明前藥透過人體皮膚的速度比母藥(托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸及其相關化合物)快約100倍。口服托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物后2-4小時其血藥濃度達到峰值，但這些前藥透皮給藥時只需40-50分鐘血藥濃度就可以達到峰值。在血漿中，超過90％的前藥在幾分鐘內可回到母藥。這些前藥可在醫藥上用于治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態。在治療中前藥不僅可以通過口服，而且可以透皮給藥，從而避免了非甾體類抗炎藥所產生的大多數副作用，其中最顯著的是胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。通過前藥的控釋透皮給藥系統可以使托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、茚甲新、舒林酸、芬替酸、氯那唑酸、芐達酸、6MNA、異丁芬酸及其相關化合物的血藥濃度穩定在最佳治療水平，從而提高療效并減少非甾體類抗炎藥物的副作用。這些前藥透皮給藥的另一大好處在于給藥更加方便，特別是對兒童給藥。文檔編號C07D209/12GK101506160SQ200680055559公開日2009年8月12日申請日期2006年8月8日優先權日2006年8月8日發明者于崇曦,徐麗娜申請人:于崇曦;上海泰飛爾生化技術有限公司