毒蕈堿性受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：毒蕈堿性受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及毒蕈堿性受體拮抗劑，它們可用于治療毒蕈堿性受體 介導的呼吸系統、泌尿系統和胃腸道系統的各種疾病等。本發明也涉及制 備所公開化合物、含有所公開化合物的藥物組合物，以及治療毒蕈堿性受 體介導的疾病的方法。 '
背景技術：
神經遞質乙酰膽堿引發的生理作用是通過與兩種主要的乙酰膽堿受體
類型-煙酸和毒蕈堿乙酰膽堿受體的相互作用介導的。毒蕈堿性受體屬于G 蛋白偶聯受體超家族，已知存在五種分子上不同的亞型(Mp M2、 M3、 M4 和M5)。
這些受體廣泛分布在多種器官和組織上，對中樞和外周膽堿能神經傳 導的維持至關重要。曾描述過這些受體亞型在腦和其它器官中的區域分布。 (例如，M,亞型主要位于神經元組織，如大腦皮層和自主神經節中，M2亞型 主要存在于心臟和膀胱平滑肌中，M3亞型主要位于平滑肌和唾液腺上 (iVarwre， 323，第411頁(1986); Sc/e"ce, 237，第527頁(1987))。
Cwr. Op/". C/zew. B/o/.， 3，第426頁(1999)以及Eglen等，7>e"& /" 尸/wrmaco/. Sc/.， 22，第409頁(2001)的綜述描述了在不同疾病狀況如阿耳 茨海默病、疼痛、泌尿系統疾病、慢性阻塞性肺病等中配體調節毒蕈堿性 受體亞型的生物學潛能。
毒蕈堿類型的乙酰膽堿激動劑和拮抗劑的藥理學和醫用價值參見 Mo/ec由，6，第142頁(2001)的綜述。Birdsall等，7Ve涵尸/wrm腳/.S"'.， ^，第215頁(2001)也小結了用敲除小鼠的不同毒蕈堿性受體研究不同毒蕈 堿性受體亞型作用的最新進展。
幾乎所有平滑肌都表達M2和M3受體的混合群體。雖然M2-受體是主
要的膽堿受體，但較小的M3受體群體似乎在功能上最重要，因為它們介 導這些平滑肌的直接收縮。已知毒蕈堿性受體可用治療與平滑肌功能失調 有關的各種醫學疾病，如膀胱過度活動綜合征、腸易激綜合征和慢性阻塞 性肺病。然而，抗毒蕈堿藥的治療用途受耐受性差的限制，頻繁發生與治 療有關的副反應如口腔干燥、便秘、視力模糊、頭痛、嗜睡和心動過速。 因此，需要具有耙器官選擇性的新型毒蕈堿性受體拮抗劑。
WO 04/005252公開了用作毒蕈堿性受體拮抗劑的氮雜二環衍生物。 WO 04/004629、 WO 04/052857、 WO 04/067510、 WO 04/014853、 WO 04/014363公開了用作毒蕈堿性受體拮抗劑的3,6-雙取代的氮雜二環[3丄0] 己垸衍生物。WO 04/056811公開了用作毒蕈堿性受體拮抗劑的弗萊偉特 (flaxavate)衍生物。WO 04/056810公開了用作毒蕈堿性受體拮抗劑的弗萊 偉特衍生物。WO 04/056767公開了用作毒蕈堿性受體拮抗劑的1-取代的-3-吡咯烷衍生物。WO 99/14200、 WO 03/1027060、 US 6,200,991和WO 00/56718公開了用作毒蕈堿性受體拮抗劑的雜環衍生物。WO 04/089363、 WO 04/089898、 WO 04/069835、 WO 04/089900和WO 04/089364公開了用 作毒蕈堿性受體拮抗劑的取代的氮雜環己垸衍生物。WO 06/018708公開了 用作毒蕈堿性受體拮抗劑的吡咯垸衍生物。WO 06/35303公開了用作毒蕈 堿性受體拮抗劑的氮雜二環衍生物。
/ CVzem.， M，第984頁(2002)描述了用作選擇性M3拮抗劑的環 己基甲基哌啶基-三苯基丙酰胺(cyclohexylmethylpiperidinyl-triphenyl pr叩ioamide)衍生物，它不會作用于其它受體亞型。Med. C/zew.， M，第 610頁(1993)描述了某些l-環烷基-l-羥基-l-苯基-3-(4-取代的哌嗪基)-2-丙 酮和相關化合物的合成和抗毒蕈堿活性。/. ^fed CAem.,M，第3065頁(1991) 描述了奧昔布寧類似物， 一些取代的7-氨基-l-羥基-5-庚炔-2-酮和相關化合 物的合成和抗毒蕈堿活性。Med CTzem.丄e".， U，第2093頁(2005) 描述了奧昔布寧和托特羅定類似物的合成和活性。C/zem. P/z『m. S"http://.， 11(4)， 437， 2005公開了噻唑羧酰胺衍生物。
本發明滿足了對于治療與平滑肌功能失調有關的疾病和呼吸系統的疾病 的毒蕈堿性受體拮抗劑的需要。
發明概述
在一個方面，提供了毒蕈堿性受體拮抗劑，它們可用作安全有效的治療或 預防性藥物，以治療呼吸系統、泌尿系統和胃腸道系統的各種疾病。也提供了 合成這類化合物的方法
在另一方面，提供了含有這類化合物以及可接受載體、賦形劑或稀釋劑的 藥物組合物，它們可用于治療呼吸系統、泌尿系統和胃腸道系統的各種疾病。
本發明也提供了這些化合物的對映異構體、非對映異構體、N氧化物、多 晶型物、藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的溶劑合物，以及具有相同活性類 型的代謝物，以及含有這些化合物，其代謝物、對映異構體、非對映異構體、 N氧化物、多晶型物，其藥學上可接受的溶劑合物或鹽，以及藥學上可接受的 載體和任選賦形劑的藥物組合物。
在說明書下文中列出了其它方面，部分可由說明書明顯看出，或者可通過 實施本發明學習得到。
按照一個方面，提供了具有式I所示結構的化合物和其藥學上可接受 的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、對映異構體、非對映異構體、多晶型物 或N氧化物
當G是-OH時------代表單鍵，當G是-0時^^代表雙鍵；
Rj和R2獨立地選自氫、垸基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、雜環基垸基或雜芳基垸基； .
R3選自氫、羥基、垸氧基、烯氧基或炔氧基；
X選自氧、-NH、 -NR(其中R是垸基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫 或無原子；
Het是雜環基或雜芳基；
式中，
n是1-6的整數；
限制條件是當R,和R2是苯基、R3是羥基且X是無原子時，Het不 能是飽和的雜環基。
將以下定義應用于本文所用術語
除非另有說明，術語"垸基"指含有l-20個碳原子的分支或不分支的
飽和烴鏈單價基團。烷基可被獨立地選自下組的原子或基團任選地打斷 氧、硫、亞苯基、亞磺酰基、磺酰基或-NRa-，其中Ra可以是氫、垸基、
環垸基、烯基、環烯基、炔基、芳基、酰基、芳烷基、-C(=0)OR,、 SOmRv 或-C(K))N^J^。該術語所代表的基團的例子有甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正 己基、正癸基、十四垸基等。烷基還可以被一個或多個取代基取代，這些
取代基選自烯基、炔基、垸氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰基氨基、
酰氧基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、氧、硫代 羰基、羧基、羧基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、(雜環基)垸基、環烷氧基、
-CI^N-0(C.6烷基)、-CHKN-Nt^C^烷基)、-d^N-NP^C^烷基)-Q-6垸 基、芳硫基、巰基、垸硫基、芳氧基、硝基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、 -NHC(=0)Rx、 -NR、R,、 -C^CONRJ^ -NHC(-O)NRxR,、 -<:(=0)雜芳基、 C(K))雜環基、-O-C(K))NROia其中Rx和Rj蟲立地選自氫、鹵素、羥基、 烷基、烯基、炔基、烯基、烷氧基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳基烷基或羧基}、硝基或-SCURv(其中m 是0-2的整數，！^是氫、烷基、烯基、炔基、環垸基、芳垸基、芳基、雜 環基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環基烷基)。除非定義中另有限定，烷基取 代基還可以被1-3個選自下組的取代基取代烷基、烯基、炔基、羧基、 -NRxR兀、-C一O)NRxR兀、-OC^CONRjJ^ -HC(=0)NRxRK、羥基、烷氧基、 鹵素、CF3、氰基和-SOmR^，或者垸基也可被l-5個獨立選自下組的基團原 子打斷氧、硫或-NRa-(其中Ra、 R、、m和Rv的定義如前所述)。除 非定義中另有限定，所有取代基還可以被1-3個選自下組的取代基取代 烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、-NRXR 、 -C^CONRxR^ -O-C(K))NRxR兀、 羥基、垸氧基、鹵素、CF3、氰基和-SOmRJ其中Rx、 R^、 m和R^的定義
如前所述)；或者含有兩個上述取代基并且也被如上所述的1-5個原子或基 團打斷的上述烷基。
除非另有說明，術語"烯基"指具有順式、反式或成對幾何結構(geminal geometry)的含有2-20個碳原子的分支或不分支的不飽和烴基單價基團。烯 基可被獨立地選自下組的原子或基團任選打斷氧、硫、亞苯基、亞磺酰 基、磺酰基或-NI^-(其中Ra的定義如前所述)。在烯基與雜原子連接的情況 下，雙鍵不能位于該雜原子的a位。烯基還可以被一個或多個取代基取代， 這些取代基選自垸基、烯基、炔基、烷氧基、環垸基、環烯基、酰基、 酰基氨基、酰氧基、-NHC(=0)Rx、 -NRjJl^ -C^CONRJl^ -NHCeO)NR人R兀、 -0-C(=0)NRJ^、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、氧、酮基、 羧基烷基、硫代羰基、羧基、芳硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳垸基、芳 氧基、雜環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳基垸基、氨基磺酰基、氨基羰 基氨基、烷氧基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基或SOmR"其中Rx、 ！^、 m和R^的定義如上所述)。除非定義中另有限定，烯基取代基還可以被l-3 個選自下組的取代基任選取代烷基、烯基、炔基、羧基、羥基、烷氧基、 鹵素、-CF3、氰基、-NRJl,、 -C(K))NRxR,、 -O-C^CONRJ^和-SOJR^ (其 中Rx、 Rp m和Rv的定義如上所述)。該術語的例子包括例如乙烯基 (CH=CH2)、 l-丙烯基或烯丙基(-CH2CHK:H2)、異亞丙基(-C(CH3)K:H2)、 二環[2.2.1]庚烯等基團。
除非另有說明，術語"炔基"指含有2-20個碳原子的不飽和烴單價基
團。炔基可被獨立地選自下組的原子或基團任選打斷氧、硫、.亞苯基、 亞磺酰基、磺酰基或-NRa-(其中I^的定義如前所述)。在炔基與雜原子連接 的情況下，三鍵不能位于該雜原子的cc位。炔基還可以被一個或多個取代 基取代，這些取代基選自烷基、烯基、烷氧基、環垸基、環烯基、酰基、
酰基氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、 氧、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳烷基、 芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羥基氨基、垸氧基氨基、硝基、雜
環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳基烷基、-NHC(=0)R、、 -NRJlp -NHC^O)NRJ^、 .C(-0)NRJ^、 -O-C(K))NRxR,或SCU^(其中Rx、 &、
m和R^的定義如上所述)。除非定義中另有限定，炔基取代基還可以被l-3
個選自T組的取代基任選取代烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、羥
基、烷氧基、鹵素、CF3、 -NR,Rp -C—CONRxR^ -NHCtO)NRxR兀、 -C(K))NR,Rp氰基或-SOmR"其中R、、 R 、 m和Rv的定義如上所述)。
術語"垸氧基"指O-垸基，其中垸基的定義如上所述。
除非另有說明，術語"芳基"指含有6-14個碳原子的芳香系統，其中環 系統可以是單環、二環或三環，并且是碳環芳基。例如，芳基包括但不限于 苯基，聯苯基，蒽基或萘基環等，它們被選自下組的l-3個取代基任選取代 鹵素(如 F、 Cl、 Br、 1)、羥基、烷基、烯基、炔基、環垸基、垸氧基、酰基、 芳氧基、CF3、氰基、硝基、COORv、 NHC(K))R,、 -NRjJV -C—CONRxR^ -NHC(K))NRJ^、 -O-C^CONI^R^ -SOmRv、羧基、雜環基、雜芳基、雜環基 烷基、雜芳基烷基或氨基羰基氨基、巰基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選 取代的雜環基垸基、硫代垸基、-CONHR^ -OCOR^ -COR^、 -NHSC^I^或 -302細1171(其中&、 &、 m和I^的定義如上所述)。芳基可與環垸基任選地稠 合，其中環垸基可任選地含有選自O、 N或S的雜原子。該術語所代表的例子 包括例如苯基、萘基、蒽基、聯苯基等。
除非另有說明，術語"芳烷基"指通過烷基部分連接的烷基-芳基(其中垸 基的定義如上所述)，垸基部分含有l-6個碳原子，芳基的定義如上所述。芳垸 基的例子包括芐基、乙基苯基、丙基苯基、萘基甲基等。
除非另有說明，術語"環烷基"指含有一個環或多個稠環的3-20個碳 原子的環狀垸基，它任選可含有一個或多個烯鍵，除非定義中另有限定。 這類環烷基可包括例如單個環結構和多個環結構，或與芳基(如茚滿等)稠合 的環狀垸基，單個環結構包括環丙基、環丁基、環辛基、環戊烯基等，多 個環結構包括金剛烷基和二環[2.2.1]庚烷。也可包括螺環和稠環結構。環烷 基還可以被一個或多個取代基取代，這些取代基選自烷基、烯基、炔基、 烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、垸氧基羰基氨基、 疊氮基、氰基、鹵素、羥基、氧、硫代羰基、羧基、羧基垸基、芳硫基、 巰基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、-NRxR" -NHC(-O)NRxR兀、-NHC(=0)Rx、 -C(-0)NRjJ^、 -O-C^CONRaRr硝基、雜
環基、雜芳基、雜環基垸基、雜芳基烷基或SOmR"其中R,、 RK、 m和Rv 的定義如上所述)。除非定義中另有限定，環烷基取代基還可以被1-3個選 自下組的取代基任選取代烷基、烯基、炔基、羧基、羥基、垸氧基、鹵 素、CF3、 -NRxR兀、-C^O)NRJ^、 -NHCtO)NRxR兀、-OC^CONRJE^氰基 或-SOml^(其中R,、 Rp m和R^的定義如上所述)。"環垸基烷基"指通過 烷基部分連接的垸基-環烷基，其中院基和環垸基的定義如上所述。 本文所用術語"羧基"指-C(K))OH。 術語"芳氧基"指O-芳基，其中芳基的定義如上所述。 除非另有說明，術語"雜芳基"指含有5或6個環原子的芳環結構或 者含有8-10個環原子的二環或三環芳基，其中一個或多個雜原子獨立地選 自N、 O或S，該基團可被l-4個選自下組的取代基任選取代鹵素(如F、 Cl、 Br、 1)、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、酰基、羧基、芳基、垸氧 基、芳垸基、氰基、硝基、雜環基、雜芳基、-NR人R,、CI^NOH、-(CH2)wC^O)Rn {其中w是0-4的整數，R,是氫、羥基、OR、、 NRxIV -!^10110)或-:^11011}、 -C(-0)NRJ^ -NHC(^0)NRxR兀、-SC^R^ -O-CtO)NROl兀、-0-C(=0)Ra或 -O-CtO)ORx(其中m、' Rv、 R、和的定義如前所述，Rw是垸基、環烷基、 芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基或雜環基烷基)。除非定義中另有限定， 取代基連接于環原子，即環中的碳或雜原子。雜芳基的例子包括噁唑基、 咪唑基、吡咯基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、噁二唑基、 苯并咪唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異 噁唑基、'三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪 酮基、苯并嗯嗪基、苯并噁嗪酮基、喹唑啉基(quinazonyl)、咔唑基吩噻嗪 基、吩嗯嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基等。 一
除非另有說明，術語"雜環基"指含有5-10個原子的非芳香性單環或 二環環烷基，其中環中的1-4個碳原子被選自O、 S或N的雜原子取代， 并任選是苯稠合的或含有5-6個環原子的雜芳基稠合的，和/或任選是取代 的，其中所述取代基選自鹵素(如F、 Cl、 Br、 1)、羥基、垸基、烯基、炔基、 環垸基、酰基、任選取代的芳基、垸氧基、烷芳基、氰基、硝基、氧、羧 基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基垸基、任選取代的雜芳基、
-0-C(=0)Rx 、 -0-C(=0)OF^ , -C(K))NRxR, 、 SOmRv 、 -0-C^O)NRxR兀、 -NHC(K))NR5j^、-NRxR;c、巰基、鹵代垸基、硫代垸基、-COORr-COONHRx、 -CORx、 ^1 021^或S02NHR"其中Rv、 R^和&的定義如前所述)或胍。 雜環基可任選地包含含有一個或多個雙鍵的環。這種環系統可以是單環、 二環或三環。羰基或磺酰基可取代雜環基的碳原子。除非定義中另有限定， 取代基連接于環原子，即環中的碳或雜原子。另外，除非定義中另有限定， 雜環基環可任選含有一個或多個烯鍵。雜環基的例子包括嗯唑烷基、四氫
呋喃基、二氫呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪.唑基、苯并咪唑基、 四唑基、咔唑基(carbaxolyl)、 H引哚基、吩嗯嗪基、吩噻嗪基、二氫吡啶基、 二氫異噁唑基、二氫苯并呋喃基、氮雜二環己基、噻唑垸基、二氫吲哚基、 吡啶基、異吲哚1，3-二酮、哌啶基、四氫吡喃基、哌嗪基、3H-咪唑[4,5-b] 吡啶、異喹啉基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或哌嗪基等。
"雜芳基烷基"指通過垸基部分連接的垸基-雜芳基，其中烷基和雜芳基 的定義如上所述。
"雜環基垸基"指通過烷基部分連接的烷基-雜環基，其中垸基和雜環基 的定義如上所述。
"酰基"指-C(-0)R〃，其中R〃選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜環基、雜芳基烷基或雜環基烷基。 "硫代羰基"指-C^S)H。
"取代的硫代羰基"指-C(二S)R〃，其中R〃的選擇如上所述。 術語"離去基團"指在合成條件下具有或可能具有不穩定特性，并且在確 定條件下容易與合成產物分離的基團。離去基團的例子包括但不限于鹵素(如 F、 Cl、 Br、 1)、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、垸氧基、硫代垸氧基 或羥基等。
術語"保護基"指防止需要在這類分子的化學修飾期間不受影響的分 子位置上發生化學反應的部分。除非另有說明，保護基可用在諸如羥基、 氨基或羧基等基團上。保護基的例子參見T.W. Greene和P.G.M. Wuts， "Protective Groups in Organic Synthesis"(有機合成中的保護基)，第2版，紐 約州紐約的約翰韋利森公司(John Wiley and Sons, New York, N.Y.)，納入 本文作參考。所用的羧基保護基、氨基保護基或羥基保護基的種類并不重 要，只要衍生的部分在后續反應條件下穩定并且可以在不破壞該分子其余 部分的情況下得以去除。
術語"藥學上可接受的鹽"指可通過形成相應的酸或堿鹽進行修飾的化合 物衍生物。藥學上可接受的鹽的例子包括但不限于堿性殘基(如胺)的無機酸 或有機酸鹽，或者酸性殘基(如羧酸)的堿金屬鹽或有機鹽，等等。
術語"藥學上可接受的鹽"也指由藥學上可接受的無毒性無機酸或有機酸 制備的鹽。這類無機酸的例子包括但不限于氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝 酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸等。合適的有機酸包括但不限于脂肪酸、環脂 肪酸、芳香酸、雜環酸、羧酸和磺酸類型的有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、 丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖 醛酸、馬來酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯 甲酸、甲磺酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸、甲 磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸等。
第二方面，本發明提供了治療或預防動物或人的呼吸系統、泌尿系統或胃 腸道系統的疾病或失調的方法，其中所述疾病或失調是毒蕈堿性受體介導的。 該方法包括給予具有式I結構的至少一種化合物。
第三方面，本發明提供了治療或預防動物或人毒蕈堿性受體相關性疾病或 失調的方法，所述方法包括給予需要的患者有效量的上述毒蕈堿性受體拮抗劑 化合物。
第四方面，本發明提供了用上述化合物治療或預防動物或人的呼吸系統、 泌尿系統或胃腸道系統的疾病或失調的方法，其中所述疾病或失調與毒蕈堿性 受體有關；所述呼吸系統的疾病或失調包括例如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺 病(COPD)、肺纖維化等，所述泌尿系統的疾病或失調包括例如尿失禁、下 泌尿道癥狀(LUTS)等，所述胃腸道系統的疾病或失調包括例如腸易激綜合征、 肥胖、糖尿病和胃腸動力亢進。
第五方面，本發明提供了制備上述化合物的方法。
通過體外受體結合和功能測定以及麻醉兔子的體內實驗確定，本文所 述化合物的活性具有顯著功效。在體內檢測體外有活性的化合物。 一些化
合物是有效的毒蕈堿性受體拮抗劑，它們對Mi和M3受體的親和力高于對 M2和/或M5受體的親和力。因此，本發明提供了可能用于治療毒蕈堿性受 體相關性疾病或失調的藥物組合物。此外，該化合物可經口服或胃腸道外 給藥。
可通過(例如)方案I所示的反應順序代表的方法制備本文所述化合物。
可通過(例如)方案1所示的方法制備式IV化合物，其中反應包括使式 II化合物(R^ 112和R3的定義如前所述)與式III化合物[其中n是1-6的整 數，Y是-OH、 -0甲磺酰基、-O甲苯磺酰基、-0三氟甲磺酰基或^11211(:1 或-NHRHCl，其中R的定義如前所述，IV選自氫、烷基、烯基、炔基、芳 垸基、環垸基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基烷基，并且 總是咪唑環的碳原子上的取代基]反應得到式IV化合物(其中X的定義如前 所述)。可用式Q-Z化合物進一步使式IV化合物季銨化(其中Q可選自烷基、 烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳垸基、雜芳基烷基或雜 環基烷基，Z是尸/zarmaceWw, U(1986)，第202頁所述的陰離子， 例如但不限于乙酸根、酒石酸根、氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、碳酸根、 反丁烯二酸根、谷氨酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、 馬來酸根或琥珀酸根離子)，得到式IVa化合物。
可以在有機溶劑(如二甲基甲酰胺、氯仿、四氫呋喃、二乙醚或二嗯烷) 中、堿(如N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下，用縮合劑(鹽
發明詳述
酸l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC'HCl)或二環己基碳二亞胺 (DCC))使式II化合物與式III化合物(其中Y是-NH HC1或-NHR HC1)偶聯。
可以在有機溶劑，如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚或二噁烷)中、 偶聯劑如羰基二咪唑鹽酸l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC.HCl) 或二環己基碳二亞胺(DCC)存在下，使式II化合物與式III化合物(其中Y 是-OH或-SH)偶聯。
或者，可以在有機溶劑(如甲苯、庚垸或二甲苯)中，堿(如氫化鈉或甲 醇鈉)存在下，使式II化合物與式m化合物(其中Y是-OH或-SH)偶聯，得 到式IV化合物。
可以在有機溶劑(如甲苯、庚垸或二甲苯)中、堿(如1，8-二氮雜二環[5.4.0] H^—碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛垸)存在下，使式II化合物與 式III化合物(其中Y是-O甲磺酰基、-0甲苯磺酰基或-0三氟甲磺酰基)偶 聯，得到式IV化合物。
可在任選有機溶劑如乙腈、二氯甲烷、二氯乙垸、四氯化碳、氯仿、甲苯、 苯、DMF、 DMSO中使式IV化合物與式Q-Z化合物反應，從而使式IV化合 物季銨化得到式IVa化合物。
可通過(例如)方案I制備的具體說明性化合物包括 2-環戊基-2-羥基-A42-(l/f-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(1號化合物) 環己基(羥基)(4-甲基苯基)乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(2號化合物) 2-(4-氟苯基)-2-羥基-7\42-(1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(3號化合
物)
2-環丁基-2-羥基-叢[2-(1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(4號化合物) 2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基-^-[2-(1//-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(5號化
合物)
2-羥基-A42-(l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(6號化合物) 2-環己基-2-羥基-A42-(l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(7號化合物) 2-環戊基-2-羥基-A42-(2-異丙基-l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(8 號化合物)
2-環己基-2-羥基-A42-(2-異丙基-l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(9 2-羥基-叢[2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺 (IO號化合物)
2-(4-氟苯基)-2-羥基-A42-(2-異丙基-l仏咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (11號化合物)
2-羥基-Aq2-(2-異丙基-l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(12號化 合物)
環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-li7-咪唑-l-基)乙酯(13號化合物) (2i )-環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-liZ-咪唑-l-基)乙酯(14號化合物) (2^)-2-環戊基-2-羥基-^-[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (16號化合物)
2-羥基-A42-(l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(17號化合
物)
2-環戊基-24圣基-A42-(2-甲基-l樂咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(18號 化合物)
2-羥基-A42-(2-甲基-li7-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(19
號化合物)
2-環己基-2-羥基-叢[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20號 化合物)
2-(4-氟苯基)-2-羥基-A42-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (21號化合物).
2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基-^[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺 (22號化合物)
2-環丁基-2-羥基-A42-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(23號 化合物)
2-羥基-A42-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(24號化合
物)
3,3,3-三氟-2-羥基-^-[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)丙 酰胺(25號化合物)
A42-(2-甲基-l仏咪唑-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(26號化合物) -環戊基-叢[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(27號化合物) 2-環戊基-2-羥基-7\42-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(28號化合物)
2-環己基-2-羥基-A42-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(29號化合物) .
2-羥基-A42-(2-甲基-liZ-咪唑-l-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺 (30號化合物)
2-環戊基-2-羥基-A43-(177-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(31號化合
物)
2-環己基-2-羥基-A43-(l/7-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(32號化合
物)
2-環戊基-2-羥基-A43-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(33號
化合物)
2-環己基-2-羥基-A43-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(34號
化合物)
(2R)-2-(3,3-二氟環戊基)-2-羥基-A43-(2-甲基-l仏咪唑-l-基)丙基]-2-苯 基乙酰胺(35號化合物)
2-環戊基-2-羥基-叢甲基-^-[3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰 胺(36號化合物)
2-環己基-2-羥基-7V-甲基-Aq3-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰 胺(37號化合物)
2-環戊基-2-羥基-A42-(lF-咪唑-l-基)乙基]-A^甲基-2-苯基乙酰胺(38 號化合物)
環戊基(羥基)苯基乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(46號化合物) 環己基(羥基)苯基乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(47號化合物) (2R)-環戊基(羥基)苯基乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(48號化合物) 環戊基(羥基)(4-甲氧基苯基)乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(49號化合物) 2-環己基-2-羥基-A42-(lH-咪唑-l-基)乙基]-叢甲基-2-苯基乙酰胺(57
號化合物)
2-環戊基-2-羥基-7\42-(1//-咪唑-1-基)乙基]-叢甲基-2-苯基乙酰胺(58
號化合物)
環戊基(苯基)乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(59號化合物) 環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(60號化合物) 環戊基(羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)丙酯(61號化合物) (2i )-[(l/ )-3,3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙 酯(62號化合物)
2R-2-^S或WX3,3-二氟環己基)(羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-
基)丙酯(63號化合物)
環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙酯(64號化合物) 環戊基(羥基)苯基乙酸2-(1//-咪唑-1-基)乙酯(65號化合物) (2i )-[(lQ-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)乙
酯(66號化合物)
環己基(羥基)苯基乙酸2-(liZ-咪唑-l-基)乙酯(67號化合物) 環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙酯(68號化合物) (2i )-[(li )-3,3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙
酯(69號化合物)
環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙酯(70號化合物)
環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(71號化合物)
溴化3-芐基-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-1//-咪唑-3-鎖(72號化合物)
溴化3-芐基-1-[2-({(27 )-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)乙基]-2-異丙基-1仏咪唑-3-镥(73號化合物)
溴化3-芐基-l-[2-(((2i )-2-[(li )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基) 氧)乙基]-2-異丙基-1//-咪唑-3-鎩(74號化合物)
溴化3-(4-溴芐基)-1-[2-({(2/0-2-[(17 )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)乙基]-2-異丙基-1//-咪唑-3-輸(75號化合物)
溴化3-芐基-1-[2-({(27 )-2-[(1/ )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}
氧)乙基]-2-甲基-li7-咪唑-3-鈸(76號化合物)
溴化3-(4-溴芐基)-l-[2-(K270-2-[(li )-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鏡(77號化合物)
溴化3-(4-氟芐基-l-[2-(K2i )-2-[(li )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙 酰基}氧)乙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鐠(78號化合物)
溴化3-芐基-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1//-咪唑 -3-毎*(79號化合物)。
溴化3-(4-溴芐基)-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基 _1&咪唑_3_镥(80號化合物)
碘化1-[2-({(27 )-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-鈸(81號化合物)
溴化1-[2-({(27 )-2-[(1/0-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-3-(4-氟芐基)-2-異丙基-1//-咪唑-3-鏃(82號化合物)
碘化1-(2-{[2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基 -1//-咪唑-3-镥(83號化合物)
碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1//-咪唑-3-鏡 (84號化合物)
碘化1-[2-({(2"-2-[(15)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-2,3-二甲基-177-咪唑-3-鏡(85號化合物)
碘化1-[2-({(2"-2-[(1/ )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-鏡(86號化合物)
碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1//-咪唑-3-鈸 (87號化合物)
碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪 唑-3-鈸(88號化合物)
碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2，3-二甲基-1//-咪唑 -3-镥(89號化合物)
碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-鏡(90號化合物)
碘化1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-镎(91號化合物)
碘化1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪 唑-3-輸(92號化合物)
碘化1-[2-({(2"-2-[(1^ )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-镥(93號化合物)
碘化1-(3-{[(2"-2-(3，3-二氟環戊基)-2-羥基-2-苯基乙酰基]氨基}丙 基)-2，3-二甲基-1//-咪唑-3-鏃(94號化合物)
碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑 -3-镥(95號化合物)
碘化1-(3-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑 -3-鎩、96號化合物)
碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲基-17/-咪 唑-3-镥(97號化合物)
碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}丙基)-2,3-二甲基 -17/-咪唑-3-鎖(98號化合物)
碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}丙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-鏡(99號化合物)
碘化1-[3-({(27 )-2-[(15>3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙 基]-2，3-二甲基-1//-咪唑-3-鏃(100號化合物)
溴化3-芐基-1-[3-({(2"-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鏡(101號化合物)
溴化3-(4-溴芐基)-l-[3-(((2W)-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鈸(102號化合物)
碘化1-[3-({(2/ )-2-[(1"-3,3國二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙 基]-2,3-二甲基-1仏咪唑-3-鏡(103號化合物)
溴化3-芐基-1-[3-({(2/ )-2-[(1"-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鐠(104號化合物)。
溴化3-(4-溴芐基)-l-[3-(K2i )-2-[(l/0-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1&咪唑-3-鐠(105號化合物)
溴化l-[3-({(2i )-2-[(lS或^)-3,3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2，3-二甲基-1//-咪唑-3-鎖(106號化合物)
溴化3-芐基-l-[3-(((2iO-2-[(M或A )-3,3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙 酰基}氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鏡(107號化合物)
溴化3-(4-溴芐基)-l-[3-(K27 )-2-[(M或A )-3,3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-l//-咪唑-3-鈸(108 號化合物)
碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-2，3-二甲基 -1&咪唑-3-鏡(109號化合物)
(2i )-[(15)-3,3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙 酯(110號化合物)
碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氧〉乙基)-2,3-二甲基-lF-咪唑 -3-鏡(111號化合物)
(2i )-[(15)-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-lH-咪唑-l-基) 乙酯(112號化合物)和
(2i )-[(17 )-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基) 乙酯(113號化合物)。
可按照(例如)方案II所述的方法制備式VIII化合物，其中該反應包括 使式II化合物(其中R,、 112和R3的定義如前所述)與式V化合物(其中Y、 n 和A'的定義如前所述)反應，得到式VI化合物(其中X的定義如前所述)，
N-烷基化
式VI化合物與式VII化合物(其中的定義如前所述，hal是Br、 Cl或I)
得到式vm化合物。
在有機溶劑(如二甲基甲酰胺、氯仿、四氫呋喃、二甲醚或二噁垸)、堿 (如N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下，用縮合劑(如鹽酸 l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCHCl)或二環己基碳二亞胺 (DCC))使式II化合物與式V化合物(其中Y是-NH' HC1或-NHR' HC1)偶聯， 得到式VI化合物。
可以在有機溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃中，羰基二咪唑和任選堿 如氫化鈉、三乙胺、N-乙基二異丙胺或吡啶存在下，使式II化合物與式V 化合物(其中Y是-OH或-SH)偶聯產生式IV化合物。
或者，可以在有機溶劑(如甲苯、庚烷或二甲苯)中、堿(如氫化鈉或甲醇鈉) 存在下，使式II化合物與式V化合物(其中Y是-OH或-SH)偶聯。
可以在有機溶劑(如甲苯、庚垸或二甲苯)中、堿(如1,8-二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛垸)存在下，使式II化合物與 式V化合物(其中Y是-0甲磺酰基、-0甲苯磺酰基或-O三氟甲磺酰基)偶 聯，得到式VI化合物。 '
可以在有機溶劑(如乙腈、二氯甲垸、氯仿或四氯化碳)中，堿(如碳酸鉀、 碳酸鈉或碳酸氫鈉)存在下，使式VI化合物與式VII化合物N衍生化產生式 VIII化合物。
可按照(例如)方案II制備的具體說明性化合物包括 -2-環戊基-2-羥基-A42-(l/Z-咪唑-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(39號化合
物)
A42-(l-芐基-l/f-咪唑-4-基)乙基]-2-環戊基-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(40號化合物)
2-環戊基-2-羥基-A42-(l^-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(41
號化合物)
2-環己基-2-羥基-A42-(l/Z-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(42
號化合物)
2-羥基-7\42-(1//-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(43號化合物)
A42-(l-芐基-l/f-咪唑-4-基)乙基]-2-環己基-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(44號化合物)和
AH2-(l-芐基-lF-咪唑-4-基)乙基]-2-羥基-2,2-二苯基乙酰胺(45號化合物)。
<formula>formula see original document page 33</formula>可按照(例如)方案m所述方法制備式xn化合物，其中式n化合物(其
中Ri、 R2和R3的定義如上所述)發生酰基化，得到式IX化合物(其中k是 0-3的整數)，式IX化合物鹵化得到式X化合物(其中hal的定義如前所述)， 式X化合物與式XI化合物(其中r^代表單鍵或雙鍵，&的定義如前所述) 偶聯得到式XII化合物。
可以在有機溶劑(如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二嗯垸或二乙醚)中，任 選堿(如丁基鋰、N甲基嗎啉、吡啶或三乙胺)存在下，用垸基鋰使式II化 合物酰基化產生式IX化合物。
可以在有機溶劑(如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚或二噁垸)中，用 鹵化劑(如三溴吡咬鏡、五氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或亞硫酰二氯)使式 IX化合物卣化產生式X化合物。
可以在有機溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿中，堿(如三 乙胺、吡啶、N甲基嗎啉或二異丙基乙胺)存在下，使式X化合物與式XI 化合物偶聯得到式XII化合物。
具體說明性化合物包括以下例子
l-環戊基-l-羥基-l-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)丙酮(15號 化合物)
l-環己基-l-羥基-3-(lH-咪唑-l-基)-l-苯基丙酮(50號化合物) l-環己基-l-羥基-3-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)-l-苯基丙酮(51號化合物)
l-環戊基-l-羥基-3-(2-異丙基-lH-咪唑-l-基)-l-(4-甲氧基苯基)丙酮(52
號化合物)
1-環己基-1-羥基-3-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(53號化合物) 1-環己基-1-羥基-3-(2-甲基-4，5-二氫-1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(54號
化合物)
1-環戊基-1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4，5-二氫-1//-咪唑-1-基) 丙酮(55號化合物)禾口
1-環戊基-1-羥基-3-(1//-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(56號化合物)。
在上述方案中，提到具體堿、縮合劑、保護基、脫保護劑、溶劑、催化劑、 溫度等時，可能采用本領域技術人員知道的其它堿、縮合劑、保護基、脫保護 劑、溶劑、催化劑、溫度等。相似地，可按照需要調整反應溫度和持續時間。
制備式I代表的化合物的合適鹽，以便將該化合物溶解于水性介質中進行 生物學評價，并使該化合物與各種制劑配伍，也有助于提高該化合物的生物利 用度。這類鹽的例子包括藥學上可接受的鹽，例如無機酸鹽(如氫氯酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸和磷酸鹽)、有機酸鹽(如乙酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬 來酸、甲苯磺酸和甲磺酸鹽)。當式I中包含羧基作為取代基時，它們可以堿土 金屬或堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等)的形式存在。可用各種技術制 備這些鹽，例如在合適溶劑中用等量的無機或有機的酸或堿處理該化合物。
本文所述化合物可生產和制備成對映異構體、非對映異構體、N-氧化物、 多晶型物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽，以及具有相同活性類型的代謝物。 也可產生含有式I分子或其代謝物、對映異構體、非對映異構體、N-氧化物、 多晶型物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和任選賦 形劑的藥物組合物。
需要時，式I所示化合物和/或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑 合物、立體異構體、互變異構體、外消旋物、前藥、代謝物、多晶型物或N-氧化物宜與一種或多種其它治療劑聯用。可與本發明式I化合物和/或其藥學上 可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、立體異構體、互變異構體、外消旋物、 前藥、代謝物、多晶型物或N-氧化物聯用的其它治療劑的例子包括但不限于 皮質類固醇、卩激動劑、白三烯拮抗劑、5_脂氧化酶抑制劑、抗組胺藥、鎮咳
藥、多巴胺受體拮抗劑、趨化因子抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑和PDE-IV抑 制劑。
該組合物可通過吸入給藥。吸入或吹入法給藥的組合物包括藥學上可 接受的水性或有機溶劑、或其混合物的溶液和懸液，以及粉末。液體或固 體組合物可包含合適的藥學上可接受的賦形劑。可通過鼻腔呼吸途徑給予 該組合物，以獲得局部或全身作用。可利用惰性氣體霧化該組合物。可由 噴霧裝置直接吸入霧化溶液，或者噴霧裝置可連接于面罩，或間歇性加壓 呼吸機。可利用以合適方式遞送制劑的裝置經鼻給予溶液、懸液或粉末組 合物。
或者，可通過口服、直腸、胃腸道外(靜脈內、肌肉內或皮下)、腦池內、 陰道內、腹膜內或外用途徑給予組合物。
口服給藥的固體劑型可以是獨立單位，例如膠囊、扁囊劑、錠劑、片 劑、丸劑、粉末劑、糖衣丸劑或粒劑，各自含有預定量的活性化合物。在 這類固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，賦 形劑包括例如，檸檬酸鈉或磷酸氫鈣或(a)填料或補充劑，例如，淀粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻 酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如，甘油， (d)崩解劑，例如，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復 合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，如石蠟，(f)吸收加速劑，例如，季銨 化合物，(g)濕潤劑，例如，十六烷醇和甘油一硬脂酸酯，(h)吸附劑，例如， 高嶺土和膨潤土，以及(i)潤滑劑，例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、 固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況
下，劑型中也可含有緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可用作軟或硬明膠膠囊的填料，所述膠囊中 使用乳糖或高分子量聚乙二醇等賦形劑。
可制備具有包衣或外殼，如腸溶衣或本領域熟知的其它材料的固體劑
型。它們可含有乳濁劑，或者可以是以延遲方式在腸道某部分釋放活性化 合物的組合物。可以使用的包埋組合物的例子是聚合物和蠟。
活性化合物也可以是微膠囊形式，如果合適，還可含有一種或多種上 述賦形劑。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑和酏 劑。除活性化合物外，液體劑型還可含有本領域常用的惰性稀釋劑，如水 和其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、 芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油，具體是棉花 籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、 聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑，該組合物還可包含富集，如濕潤劑、乳化劑和 助懸劑、甜味劑、調味劑和香料、著色劑或染料。
除活性化合物外，混懸劑還可含有助懸劑，如乙氧基化異硬脂酰醇、 聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊 脂-瓊脂和黃芪膠、或這些物質的混合物等。
外用本發明化合物的劑型包括粉末劑、噴霧劑、吸入劑、油膏劑、乳 膏劑、軟膏劑、膠凍劑、洗劑、貼劑、凝膠劑、氣霧劑或油劑。在無菌條 件下將活性成分與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑、緩沖劑或推 進劑混合在一起。本發明也考慮了眼科制劑、眼膏、粉末劑或溶液劑。
適合胃腸道外給藥的組合物可含有藥學上可接受的水性后非水性無菌 溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，以及用于重建成無菌注射溶液或分散體 的無菌粉末。這些制劑可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質，它們使 該組合物與預期接受者的血液等滲。水性或非水性無菌混懸劑可含有助懸 劑和增稠劑。可以用單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和藥瓶提供 該組合物，也可通過凍干條件保存該組合物，臨用前只需要加入無菌液體 載體如鹽水或注射用水即可使用。合適的水性或非水性載體、稀釋劑、溶 劑或運載體的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，它 們的合適混合物，植物油(如橄欖油)和可注射有機酯如油酸乙酯。可通過使 用涂層如卵磷脂、如果是分散體則保持所需粒度以及使用表面活性劑，來 維持合適的流動性。
這些組合物也可含有輔料，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。也
可通過各種抗菌劑和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山 梨酸等保證防止微生物的作用。也可能需要包含等滲劑，如糖、氯化鈉等。 可通過使用延遲吸收的物質，如單硬脂酸鋁和明膠演唱可注射藥物形式的 吸收。
可通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑如可可脂和聚乙二醇或栓劑蠟 混合，來植被用于之長給予式I所示化合物的栓劑，這些無刺激性賦形劑 在常溫下為固體，但在體溫下呈液體，因此在直腸或陰道腔內融化并釋放 藥物。
如果需要更有效的分布，可將該化合物摻入緩釋后靶向遞送系統，如 聚合物基質、脂質體和微球體中。可通過除菌濾器過濾、或摻入可溶解于 無菌水或臨用前加入的某些其它無菌注射介質的無菌固體組合物形式的消 毒劑，以使該組合物滅菌。
可改變本發明組合物中活性成分的實際劑量水平和單個劑量的間隔， 以使活性成分的含量能有效獲得特定組合物和給藥方法的所需治療反應。 然而應理解，任何具體患者的特定劑量水平取決于各種因素，包括所選化 合物、體重、總體健康狀況、性別、飲食習慣、給藥途徑、所需治療時間、 吸收和排泄速率、與其它藥物的結合和所治療特定疾病的嚴重程度，最終 由醫生來決定。
本文所述的藥物組合物可以劑量單位的形式生產和給藥，各單位含有一定 量本文所述的至少一種化合物和/或至少一種它的生理上可接受的加成鹽。劑量 可以在極寬的范圍內變化，因為該化合物在低劑量水平下有效并且相對無毒。 可以給予有效治療的較低微摩爾級的化合物，也可按需將劑量提高到患者的最 大耐受劑量。
下述實施例說明了總體合成方法，以及具體化合物的特定制備過程。提供 以下實施例是為了說明本發明的詳情，不應限制本發明的范圍。
實施例
按照文獻所述的方法用各種干燥試劑干燥各種溶劑，如丙酮、甲醇、吡啶、
醚、四氫呋喃、己烷和二氯甲垸。在帕金埃爾瑪帕拉根設備(Perkin Elmer Paragon instrument)上將IR譜記錄為石蠟糊或干凈薄膜，用四甲基硅烷作為內標在 Varian XL-300 MHz或Bruker 400 MHz設備上記錄核磁共振(NMR)譜圖。
r2-nH-咪唑-1-基)乙基1氨基甲酸叔丁酯的合成
步驟a: (2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將三乙胺(34.01ml， 244 mmol)加入2-溴乙胺氫溴酸鹽(20g， 97 mmol) 的二氯甲烷(250 ml)溶液中，然后在0-5。C加入叔丁氧基羰基酐(24.63 ml， 107mmo1)，室溫攪拌該反應混合物過夜。用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌該反應 混合物。用乙酸乙酯萃取該混合物，用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸 鈉干燥，減壓濃縮得到標題化合物。產量20 g。
步驟b: [2-(lH-咪唑-l-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
將氫化鈉(2.23 g， 56 mmol)緩慢加入遇冷的二甲基甲酰胺(40 ml)中， 然后在0-5。C加入咪唑(4.55 g， 66.2mmo1)。將得到的反應混合物攪拌10-15 分鐘。使該反應混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘，然后冷卻至0。C。將上 述步驟a獲得的化合物(5g， 22.3 mmol)加入該反應混合物中，在室溫下攪 拌該混合物過夜。用水稀釋該反應混合物并攪拌10-15分鐘，然后加入二 氯甲垸。攪拌該混合物30分鐘。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干 燥，減壓濃縮得到標題化合物。產量2g。
用類似方法制備以下說明性化合物。
「2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙基1氨基甲酸叔丁酯
「2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基1氨基甲酸叔丁酯
2-(1//-咪唑-1-基)乙胺(式IID鹽酸鹽的合成
將醚鹽酸(15 ml)加入化合物[2-(l/f-咪唑-l-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2 g， 9.4mmol)中，室溫攪拌2-3小時。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物。產 量1.8g。
用類似方法制備以下說明性化合物。
2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙胺鹽酸鹽
2- (2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙胺鹽酸鹽
3- (2-甲基-17/-咪唑-1-基)丙-1-胺(式III)的合成
步驟a: 2-[3-(2-甲基-1好-咪唑-1-基)丙基-1好-異卩引哚-1，3(2^)-二酮的合
成
將碳酸鉀(1.6g， 11.2 mmol)加入2-甲基咪唑(306 mg， 3.7 mmol)和N-溴丙基酞酰胺(l g， 3.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，8(TC加熱該反 應混合物4小時。將該混合物傾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水 洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用5%甲醇的二氯甲烷溶液通 過柱層析純化如此獲得的殘留物，得到標題化合物。產量67mg。
步驟b: 3-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)丙-l-胺的合成
將水合肼(l ml， 20 mmol)加入上述步驟a獲得的化合物(l g， 3.7 mmol) 的乙醇(20ml)溶液中，65-70。C加熱該反應混合物3小時。冷卻該反應混合 物，通過硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌。減壓濃縮濾出液。用二氯甲烷稀釋 如此獲得的殘留物，并通過硅藻土墊過濾。減壓濃縮濾出液，得到標題化 合物。產量340 mg。
7V-甲基-3-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)丙-l-胺(式III)鹽酸鹽的合成 .步驟a:3-(2-甲基-l好-咪唑-l-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成
(TC冷卻化合物3-(2-甲基-1^-咪唑-1-基)丙-1-胺(2.7 g， 19.4 mmol)的二 氯甲垸(100ml)溶液，然后逐滴加入三乙胺(5.42ml， 38.8 mmol)。在相同溫 度下攪拌該反應混合物30分鐘，然后加入叔丁氧基羰基酐(4.9 ml， 21.3 mmol)。 (TC攪拌該反應混合物1小時，然后室溫下攪拌1小時30分鐘。將 碳酸氫鈉水溶液加入該反應混合物中，用二氯甲烷萃取。分離有機層，用 水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用5%甲醇的二氯甲烷溶液 通過柱層析純化如此獲得的殘留物，得到標題化合物。產量2.2 g。
步驟b:甲基[3-(2-甲基-l仏咪唑-l-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在(TC下將氫化鈉(166 mg，4.2 mmol)加入上述步驟a獲得的化合物(500 mg， 2.1 mmol)的無水二甲基甲酰胺(6 ml)溶液中，在相同溫度下攪拌該反 應混合物30分鐘，然后室溫下攪拌30分鐘。再次將該混合物冷卻至0"， 然后加入碘代甲烷(0.2ml， 2.5mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，室溫下攪 拌3小時。用水終止該反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合 并的有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用5%甲醇的二氯甲垸溶劑混 合物作為洗脫劑，通過柱層析純化如此獲得的殘留物，得到標題化合物。
產量174 mg。
步驟c: 7V-甲基-3-(2-甲基-l好-咪唑-l-基)丙-l-胺鹽酸鹽的合成
將鹽酸的醚溶液(5 ml)緩慢加入上述步驟b獲得的化合物(174 mg， 0.75 mmol)的無水二乙醚(15ml)溶液中，室溫攪拌該混合物過夜。減壓濃縮該混 合物，得到標題化合物。產量147 mg。
咪唑-l-基-甲醇的合成
將咪唑(l g， 14.6mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液冷卻至-10。C,在-30 至-2(TC逐滴加入丁基鋰(0.94g， 14.6mmo1)。 -20"攪拌該混合物30分鐘， 隨后冷卻至-3(TC,接著加入多聚甲醛(441 mg， 14.6 mmol)。在-2(TC攪拌該 反應混合物30分鐘，然后升溫至室溫。將得到的混合物攪拌過夜，然后加 入水。用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用無水硫酸鈉干燥該有機層，減壓 濃縮得到標題化合物。產量450 mg。
甲磺酸2-(2-甲基-咪唑-l-基)-乙酯的合成
步驟a: (2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷的合成
將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.29 g， 48 mmol)和咪唑(6.86 g， 100 mmol) 加入2-溴乙醇(5g， 40mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。將該反應混合 物攪拌過夜，然后用水終止，并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥該有 機層，減壓濃縮得到標題化合物。產量8g。
步驟b: l-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基-2-甲基-lH-咪唑的合成
在氮氣氣氛下，將氫化鈉(8.4g， 210mmol)緩慢加入-l(TC預冷的無水 二甲基甲酰胺(40 ml)中。在-10。C將2-甲基咪唑(20.67 g， 252 mmol)加入得 到的懸浮液中，使該反應混合物升溫至室溫。室溫下攪拌該反應混合物1 小時，然后冷卻至0。C。將上述步驟a獲得的化合物(20g， 84mmol)的二甲 基甲酰胺(IO ml)溶液加入該混合物中，在室溫下攪拌過夜。用氯化銨水溶 液終止該混合物，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥二氯甲垸層，減壓 濃縮得到標題化合物。產量12.5 g。
步驟c: 2-(2-甲基-咪唑-l-基)-乙醇的合成
在室溫下將乙醇鹽酸溶液(2%， 90 ml)加入上述步驟6蕕獰游化合物 (12.5 g， 55.6mmol)中，攪拌該混合物過夜。減壓濃縮該反應混合物。用二
乙醚洗滌如此獲得的殘留物，得到標題化合物。產量3.9 g。 步驟d:甲磺酸2-(2-甲基-咪唑-l-基)-乙酯的合成
在(TC將三乙胺(10.27 ml， 73.8 mmol)和二甲基氨基吡啶(150 mg)加入 上述步驟c獲得的化合物(4g， 24.6mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。攪拌 該反應混合物，直到由上述步驟c獲得的化合物完全溶解。將該混合物冷 卻至-5。C，然后在攪拌下逐滴加入甲磺酰氯(2.86ml， 36.9mmo1)。在-5。C攪 拌該混合物3小時，然后在室溫下攪拌過夜。用碳酸氫鈉溶液稀釋該混合 物，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥二氯甲垸層，減壓濃縮得到標題 化合物。產量3.8 g。
實施例1: 2-環戊基-2-羥基-^-「2-(1//-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(1 號化合物)的合成
將N-甲基嗎啉(2.96 ml， 27.02 mmol)加入2-(1//-咪唑-1-基)乙胺鹽酸鹽 (0.5 g， 4.50mmol)的氯仿(10ml)溶液中，室溫下攪拌該混合物5-10分鐘， 然后在室溫下加入2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸(0.99 g， 4.5 mmol)和羥基苯 并三唑(0.60 g， 4.5 mmol)。將得到的反應混合物攪拌30-45分鐘，接著加 入鹽酸l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，再次攪拌過夜。用水稀釋該 混合物并攪拌10-15分鐘，然后加入二氯甲烷。攪拌該混合物15-20分鐘。 分離有機層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用10%甲 醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，通過制備柱層析純化如此獲得的殘留物，. 得到標題化合物。產量70mg。
'HNMR (CDC13)5:7.60-7.31 (5H，m)，6.99 (1H，s)，6.99 (1H， s)， 6.65(1H， s)， 4.01-4.00 (2H， m)， 3.99-3.49 ( 2H， m)， 3.11-3.07 (1H， m)， 1.64-1.42 (8H， m)。
用類似方法制備以下說明性化合物，
2-(4-氟苯基V2-羥基-^「2-(lif-咪唑-l-基)乙基l-2-苯基乙酰胺(3號化合
勉
iHNMR (CD3OD)S:7.45-7.29 (8H， m)， 7.04-6.97 (4H， m)， 4.18-4.15 (2H， m)， 3.64-3.61 (2H， m)。
2-環丁基-2-羥基-^-「2-(1//-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(4號化合物)
'HNMR (CDC13)5:7.50-7.24 (6H，m)，6.94 (lH，s)，6.81 (1H， s)， 4.01-3.98 (2H， m)， 3.54-3.42 (3H， m)， 2.04-1.72 (6H， m)。
2-環戊基-2-(4-氟苯基V2-羥基-N-「2-nH-咪唑-l-基)乙基l乙酰胺(5號化 合物)
iHNMR(CD30D)5:7.59-7.44 (3H， m)， 7.04-7.02 (2H， m)， 6.94 (1H，
s)， 6.88 (1H， s)， 4.08-4.05 (2H， m)， 3.50-3.47 (2H， m)， 3.05-3.01 (1H，
m)， 1.68-1.21 (8H， m)。
2-羥基-7\^2-(1//-咪唑-1-基)乙基1-2,2-二苯基乙酰胺(6號化合物)
1H NMR(CD3OD)5:7.58-7.27 (IIH， m)， 7.01 (s， 1H)， 6.94 (s， 1H)，
4.17-4.14 (2H， m)， 3.63-3.60 (2H， m)。
2-環己基-2-羥基-^-「2-0//-咪嗶-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(7號化合物> 力NMR (MeOD)5:7.66-7.53 (3H， m)， 7.32-7.21 (3H， m)， 6.91-6.89 (2H，
m)， 4.08-4.06 (2H， m)， 3.50-3.30 (2H， m)， 2.36 (1H， q)， 1.60-1.10 (IOH，m)。
2-環戊基-2-羥基-^「2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(8
號化合物)
'HNMR (MeOD)5:7.59-7.57 (2H， m)， 7.31-7.20 (3H， m)， 6.74-6.73 (2H， m)， 4.01-3.96 (2H， m)， 3.47-3.30 (2H， m)， 3.06-3.02 (2H， m)， 1.57-1.51 (6H， m)， 1.24-1.17 (8H， m)。
2-環己基-2-羥基-^-[2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(9
號化合物)
JH NMR (MeOD)S:7.58國7.56 (2H， m)， 7.36-7.20 (3H， m)， 6.73-6.71 (2H， m)， 3.99-3.96 (2H， m)， 3.47-3.43 (2H， m)， 3.29-3.01 (1H， m)， 1.66-1.64 (1H， q)， 1,40-1.17 (16H， m)。
2-羥基U2-(2-異丙基-l/f-咪唑-l-基)乙基l-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺 (IO號化合物)
& NMR (CD3OD)5:8.58-8.57 (1H， m)， 8.46-8.44 (1H， m)， 7.80-7.33 (1H， m)， 7.33-7.26 (6H， m)， 6,85-6.79 (2H， m)， 4.11-4.07 (2H， m)， 3.63-3,60 (2H， m)， 3.29-3.07 (1H， m)， 1.24-1.21 (6H， m)。
2-(4-氟苯基)-2-羥基-7\^2-(2-異丙基-17/-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺 (11號化合物)
& NMR (CD3OD)5:7.36-7.28 (7H， m)， 7.03-6.98 (2H， m)， 6.85-6.80 (2H， m)， 4.10-4.06 (2H， m)， 3.61-3.58 (2H， m)， 3.12-3.07 (1H， m)， 1.28-1.21 (6H， m)。
2-羥基-1「2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2,2-二苯基乙酰胺(12號化 合物)
iHNMR(CD30D)S:7.35-7.27 (IOH， m)， 6.83-6.79 (2H， m)， 4.09-4.06 (2H， m)， 3.60-3.57 (2H， m)， 3.29-3.06 (1H， m)， 1.29-1.21 (6H， m)。
(2^-2-環戊基-2-羥基-^「2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺 (16號化合物)
NMR (MeOD)S:7.54隱7.52 (2H， m)， 7.33-7.26 (5H， m)， 4.19-4.08 (2H， m)， 3.42-3.30 (2H， m)， 3.04-2.90 (1H， m)， 1.56-1.47 (8H， m)。
2-羥基-7V-「2-n/f-咪唑-l-基)乙基l-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺n7號化合
塾
^NMR(CDCl3)5:8.49 (s， 1H)， 8.03-8.08 (m， 3H)， 7.70-7.72 (m， 1H)， 7.44-7.45 (m， 2H)， 7.14-7.33 (m， 3H)， 6.89-6.92 (m， 2H)， 6.82 (s， 1H)， 4.02-4.11 (m， 2H)， 3.47-3.67 (m， 2H)。
2-環戊基-2-羥某-^-「2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(18號 化合物)
^NMR(CDCl3)5:7.58-7.60 (m， 2H)， 7.26-7.37 (m， 3H)， 6.88 (brs， 1H)， 6.79 (s， 1H)， 6.48 (s， 1H)， 3.86-3.91 (s， 2H)， 3.46-3.51 (s， 2H)， 3.07-3.11 (q， 1H)， 2.20 (s， 3H)， 1.14-1.68 (m， 8H)。
2-羥基-N-「2-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)乙基l-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺 (19號化合物)
'HNMR(CDCl3)S:8.48 (s， 1H)， 8.13-8.15 (m， 1H)， 7.71-7.75 (m， 2H)， 7.16-7.44 (m， 5H)， 6.62 (s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 3.68-3.99 (m， 2H)， 3.54-3.66 (m， 2H)， 2.06 (s， 3H)。
2-環己基-2-羥某-JV-「2-(2-甲基-l仏咪唑-l-基)乙基l-2-苯基乙酰胺(20號
化合物)
HNMR(CDCl3)S:7.57國7.59 (m， 2H)， 7.29-7.38 (m， 3H)， 6.94 (brs， 1H)， 6.82 (s， 1H)， 6.49 (s， 1H)， 3.86-3.92 (m， 2H)， 3.47-3.51 (m， 2H)，
2.42- 2.45 (m， 1H)， 2.21 (s， 3H)， 0.83-1.82 (m.，畫)。 2-(4-氟苯基)-2-羥基-^「2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺
(21號化合物)
力NMR(CDCl3)5:7.32-7.43 (m， 7H)， 7.00-7.03 (m， 2H)， 6.57 (s， 1H)， 6.51 (s， 1H)， 3.95-3.98 (m， 2H)， 3.59-3.63 (m， 2H)， 2.15 (s， 3H)。
2-環戊基-2-"-氟苯基V2-羥基U2-(2-甲基-li7-咪唑-l-基)乙基l乙酰胺 (22號化合物)
^NMR(CDCl3)S:7.57-7.60 (m， 2H)， 7.00-7.04 (m， 2H)， 6.82 (s， 1H)， 6.57 (s， 1H)， 3.91-3.94 (m， 2H)， 3.48-3.53 (m， 2H)， 3.04-3.06 (q， 1H)， 2.25 (s， 3H)， 1.42-1.64 (m， 8H)。
2-環丁基-2-羥基-^「2-(2-甲基-17/-咪唑-1-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(23號 化合物)
^NMR(CDCl3)5:7.50陽7.52 (m， 2H)， 7.27-7.36 (m， 3H)， 6.88 (brs， 1H)， 6.78 (s， 1H)， 6.54 (s， 1H)， 3.89-3.93 (m， 2H)， 3.48-3.50 (m， 2H)，
3.43- 3.47 (m， 1H)， 2.23 (s， 3H)， 1.73-2.06 (m， 6H)。 2-羥基-1「2-(2-甲基-17/-咪唑-1-基)乙基1-2,2-二苯基乙酰胺(24號化合
勉
NMR (CDCl3)5:7.09-7.42 (m， IOH)， 6.59 (s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 3.95-3.97 (m， 2H)， 3.58-3.64 (m， 2H), 2.17 (s， 3H)。
3,3，3-三氟-2-羥基-^-「2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2-(4-甲基苯基)丙 Bl胺(25號化合物) '
& NMR (CD3OD)5:7.47-7.49 (m， 2H)， 7.17-7,20 (m， 2H)， 6.81 (s， 1H)， 6.73 (s， 1H)， 3.99-4.02 (m， 2H)， 3.41-3.65 (m， 2H), 2.34 (s， 3H)， 2.21 (s， 3H)。
^「2-(2-甲基-1//-瞇唑-1-基)乙基1-2,2-二苯基乙酰胺(26號化合物) 'HNMR(CD30D)5:7.21-7.31 (m， IOH)， 6.83 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H)， 4.00-4.03 (m， 2H)， 3.52-3.55 (m， 2H)， 2.17 (s， 3H)。
2-環戊基U2-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)乙基l-2-苯基乙酰胺r27號化合
勉
^ NMR (CD3OD)5:7.22-7.31 (5H， m)， 6.71 (s， 1H)， 6.63 (s， 1H)， 3.91-3.94 (m， 2H)， 3.31-3.43 (m， 2H)， 2.42-2.45 (m， 1H)， 2.18 (s， 3H)， 1.65-1.95 (m， 8H)。
2-環戊基-2-羥基-^「2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基1-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(28號化合物)
iHNMR(MeOD)5:7.43誦7.41 (2H， m)， 7.12-7.10 (2H， m)， 6.76 (1H， s)， 6.71 (1H， s)， 3.98-3.92 (2H， m)， 3.46-3.44 (2H， m)， 3.29 (1H， m)， 2.31-2.30 (3H， m)， 2.28-2.16 (3H， m)， 1.53-1.24 (8H， m)。
2-環己基-2-羥基-iV-「2-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)乙基l-2"4-甲基苯基)乙酰 胺(29號化合物)
'HNMR(MeOD)5:7.43國7.41 (2H， m)， 7.12-7.10 (2H， m)， 6.75 (1H， s)， 6.70 (1H， s)， 3.98-3.91 (2H， m)， 3,47-3.44 (2H， m)， 2.30-2.29 (4H， m)， 2.16-2.15 (3H， s)， 1.30-1.19(10， m)。
2-羥基-7V-r2-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)乙基l-2-(4-甲基苯基V2-苯基乙酰胺 (30號化合物)
^ NMR (MeOD)S:7.35隱7.27 (5H， m)， 7.26-7.20 (2H， m)， 7.18-7.09 (2H， m)， 6.84 (m， s)， 6.75 (1H， s)， 4.05-4.04 (2H， m)， 3.60-3.57 (2H， m)， 2.31-2.28 (3H， m)， 2.22-2.15 (3H， m)。
2-環戊基-2-羥基-叢「3-(1//-咪唑-1-基)丙基1-2-苯基乙酰胺(31號化合
勉
iHNMR(CDCl3)S:7.28-7.63 (m， 5H)， 7.03 (s， 1H)， 6.84 (s， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 3.78-3.82 (t， 2H)， 3.19-3.24 (t， 2H)， 3.09 (m， 1H)， 0.88-1.94 (m， IOH)。
2-環己基-2-羥基-A^3-(l/Z-咪唑-l-基)丙基l-2-苯基乙酰胺(32號化合 'H雇R(CDCl3)S:7.28-7.62 (m， 5H)， 7.04 (s， 1H)， 6.83 (s， 1H)， 6.75
(s， 1H)， 3.77-3.80 (t， 2H)， 3.20-3.23 (t， 2H)， 2.42-2.45 (m， 1H)， 0.88-1.94 (m， 12H)。
2-環戊基-2-羥基-叢「3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基〗丙基1-2-苯基乙酰胺(33號
化合物)
HNMR(CDCl3)5:7.27-7.63 (m， 5H)， 6.74 (m， 1H)， 6.64 (s， 1H)， 6.22 (s， 1H)， 3.71-3.74 (t， 2H)， 3.23-3.26 (t， 2H)， 3.09 (m， 1H)， 2.24 (s， 3H)， 1.48-1.88 (m， IOH)。
2-環己基-2-羥基U3-(2-甲基-lff-咪唑-l-基)丙基卜2-苯基乙酰胺(34號
化合物)
'HNMR(CDCl;j)5:7.28-7.62 (m， 5H)， 6.88 (s， 1H)， 6.76 (s， 1H)， 6.73 (s， 1H)， 3.68-3.73 (t， 2H)， 3.22-3.25 (t， 2H)， 2.24 (m， 1H)， 2.23 (s， 3H)， 1.20-1.88 (m， 12H)。
(2幻-2-(3,3-二氟環戊基)-2-羥基-^-「3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙基1-2-苯 基乙酰胺(35號化合物)
'HNMR(CDCl3)5:7.30-7.61 (m, 5H)， 6.84 (s， 1H)， 6.72 (s， 1H)， 6.71 (m， 1H)， 3.69-3.73 (t， 2H)， 3.21-3.35 (m， 3H)， 2.23 (s， 3H)， 1.52-2.18 (m， 8H)。
2-環戊基-2-羥基-叢甲基-7\^3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基〗丙基1-2-苯基乙酰 胺G6號化合物)
NMR(CDC13)5:7.31-7.36 (m， 5H)， 6.9 (s， 1H)， 6.7 (s， 1H)， 3.78 (bs， 2H)， 3.35 (bs， 2H)， 2.73 (bs， 3H)， 2.29 (s， 4H)， 1.25-1.17 (m，腿)。
2-環己基-2-羥基-JV-甲基U3-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)丙基l-2-苯基乙酰 胺(37號化合物)
^NMR(CDCl3)5:7.26-7.36 (m， 5H)， 6.91 (s， 1H)， 6.73 (s， 1H)， 3,7-3.8 (bs， 2H)， 3.33 (bs， 2H)， 2.8 (s， 3H)， 2.27 (s， 3H), 1.25-1.82 (m， 13H)。 2-環戊基-2-羥基-A^「2-n/f-咪唑-l-基)乙基W-甲基-2-苯基乙酰胺(38
號化合物)
'HNMR(CDCl3)S:7.29-7.77 (m， 6H)， 7.00 (s， 1H)， 6.77 (s， 1H)， 4.11 (bs， 1H)， 3.73 (bs， 1H)， 3.49 (bs， 1H)， 2.94-2.98 (m， 1H)， 2.38-2.50 (m，
4H)， 1.14-1.66 (m， 8H)。
2-環己基-2-羥基-,「2-(lW-咪唑-l-基)乙基l-AA-甲基-2-苯基乙酰胺(57
號化合物)
JH NMR (CDC13)S:7.19-7.43 (m， 5H)， 6.96 (s, 1H)， 4.04 (bs， 2H)， 3.49-3.68 (bd， 2H)， 2.60 (s， 3H)， 2.38-2.45 (m， 1H， 1.17-1.63(m， IOH)。 2-環戊基-2-羥基-叢「2-(1樂咪唑-4-基)乙基1-2-苯基乙酰胺(19號化合
勉
'HNMR(MeOD)S:7.59-7.57 (3H， m)， 7.31-7.20 (3H， m)， 6.69 (1H， s)， 3.43-3.34 (2H， m)， 3.08 (1H， q)， 2.73-2.70 (2H， m)， 1.62-1.25 (8H，m)。
2-環戊基-2-羥基-7V-「2-nF-咪唑-4-基)乙基l-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(41 號化合物)
1HNMR(CD3OD)S:7.60 (s， 1H)， 7.43-7,45 (dd， 2H， J=8Hz)， 7.09-7.11 (dd， 2H， J=8Hz)， 6.71 (s， 1H)， 3.34-3.44 (m， 2H)， 3.30 (q， 1H)， 2.70-2.73 (m， 2H)， 1.49-1.62 (m， 8H)。
2-環己基-2-羥基-^-『2-(1//-咪唑-4-基)乙基1-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(42 號化合物)
)HNMR(CD30D)5:7.59 (s， 1H)， 7.42-7.44 (dd， 2H， 8Hz)， 7.09-7.11 (dd， 2H， 8Hz)， 6.69 (s， 1H)， 3.30-3.41 (m， 2H)， 2.68-2.72 (m， 2H)， 2.31 (m， 1H)， 2.29 (s， 1H)， 1.29-1.74 (m， IOH)。
2-羥基U2-nH-咪唑-4-基)乙基l-2,2-二苯基乙酰胺"3號化合物)
^雇R(CD30D)5:7.59 (s， 1H)， 7.27-7.38 (m，顧)，6.75 (s， 1H)， 3.49-3.53 (m， 2H)， 2.78-2.81 (m， 2H)。
2-環戊基-2-經基-^-『2-(17/-咪唑-1-基)乙基1-^甲基-2-苯基乙酰胺(58 號化合物)
&應R (CD3OD)S:7.27-7.42 (m， 5H)， 6.83 (s， 1H)， 6.60 (s， 1H)， 3.96 (bs， 2H)， 3.48-3.65 (bd， 2H), 2.97 (m， 1H)， 2.62 (s， 3H)， 2.30 (s， 3H)， 1,5-1.69 (m， 8H)。
實施例2:環戊基(羥基)苯基乙酸1H-咪唑-l-基甲酯(46號化合物)的合
成
在氬氣氣氛下將羰基二咪唑(294 mg， 1.8 mmol)加入2-環戊基-2-羥基 -2-苯基乙酸(400mg， 1.8mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中，攪拌該混合 物5分鐘。將咪唑-l-基-甲醇(178mg， 1.8mmol)加入得到的反應混合物中，
攪拌24小時。減壓濃縮該混合物，用水洗滌如此獲得的殘留物，用二氯甲 烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用5%甲 醇的二氯甲烷溶液通過柱層析純化如此獲得的殘留物，得到標題化合物。 產量140mg。
NMR (CD3OD)S:7.68 (s， 1H)， 7.55-7.57 (m， 2H)， 7.28-7.34 (m， 3H)， 7.04-7.11 (m， 2H)， 5.76-6.06 (m， 2H)， 2.77-2.86 (m， 1H)， 1.27-1.62 (m， 8H)。
用類似方式，通過將合適酸(外消旋混合物或純異構體，應用于各種不
同情況)與合適醇偶聯，制備以下說明性化合物。
環己基(羥基V4-甲基苯基)乙酸1H-咪唑-l-基甲酯(2號化合物)
& NMR (CDC13)S:7.72 (1H， s)， 7.42-7.40 (2H， m)， 7.16-7.03 (4H,
m)， 6.01-5.98 (1H， m)， 5.81-5.78 (1H， m)， 2.40-2.32 (3H， m)， 2.04-2.02
(1H， m)， 1.67-1.25 (IOH， m)。
環己基(羥基)苯基乙酸lF-咪唑-l-基甲酯(47號化合物) iHNMR(CDCl3)S:7.68 (s， 1H)， 7.54-7.56 (m， 2H), 7.27-7.34 (m, 3H)，
6.97-7.05 (m， 2H)， 5.80-6.97 (m， 2H)， 2.16-2.18 (m， 1H)， 0.88-1.62 (m，
IOH)。
(2R〗-環戊基(羥基)苯基乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(48號化合物) 'HNMR(CDCl3)S:7.82 (s， 1H)， 7.53-7.55 (m， 2H)， 7.21-7.30 (m， 4H)，
6.94 (s， 1H), 5.95-6.09 (m， 2H)， 2.87-2.89 (m， 1H)， 1.28-1.53 (m， 8H)。 環戊基(羥基V4-甲氧基苯基)乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(49號化合物) & NMR (CDCb)5:7.68 (1H， s)， 7.48-7.45 (2H， m), 7.07-7.04 (2H，
m)， 6.86-6.83 (2H， m)， 6.05-6.03 (1H， m)， 5.78-5.75 (1H， m)， 3.82 (3H，
s)， 2.85-2.76 (1H， q)， 1.62-1.25 (8H， m)。
實施例3:環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)乙酯(13號化
合物)的合成
將1，8-二氮雜二環[5.4.0]H^—碳-7-烯(447 mg， 2.9mmol)加入化合物2-
環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸(388 mg， 1.7mmo1)、甲磺酸2-(2-甲基-咪唑-1-基)-
乙基酯(300 mg， 1.4mmol)和甲苯(15ml)的溶液中，回流下攪拌該混合物過
夜。減壓蒸發有機溶劑，用5%甲醇的二氯甲垸溶液通過柱層析純化如此獲
得的殘留物。產量60mg。
iHNMR(CDCl3)5:7.52國7.54 (m， 2H)， 7.28-7.35 (m， 3H)， 6.90 (s， 1H)，
6.71 (s， 1H)， 4.36-4.39 (m， 2H)， 4.06-4.09 (m， 2H)， 2.81-2.85 (q， 1H)，
2.31 (s， 3H)， 1,33-1.57 (m， 8H)。
用類似方式，通過將合適酸(外消旋混合物或純異構體，應用于各種不
同情況)與合適酯偶聯，制備以下說明性化合物。
2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基(2!1>環戊基(羥基)苯基乙酸(14號化合物) 'H雇R(CDCl3)5:7.51-7.53 (m， 2H)， 7.30-7.44 (m， 3H)， 6.92 (s， 1H)，
6.56 (s， 1H)， 4.31-4.41(9m， 2H)， 4.06-4.09 (m， 2H)， 2.81-2.86 (m， 1H)，
2.36 (s， 3H)， 1.32-1.66 (m， 8H)。
環戊基(苯基)乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(59號化合物) i冊MR (CDC13)S:7.31-7.22 (5H，m)，6.82 (1H，s)，6.50 (1H， s)， 4.25-4.21
(2H， m)， 3.97-3.93 (2H， m)， 2.25-2.51 (2H， m)， 2.27 (3H， s)， 1.94-1-90
(4H， m)， 1.74-1.56 (4H， m)。
環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(60號化合物) & NMR(CDC13)5:7.51-7.49 (2H， m)， 7.34-7,22 (3H， m)， 6.91 (1H，
s)， 6.59 (1H， s)， 4.40-4.36 (2H， m)， 4.08-4.05 (2H， m)， 2.32 (3H， s)，
2.17-2.12 (m， m)， 1.78-1.65 (5H， m)， 1.42-1.11 (5H， m)。
環戊基(羥基〗苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙酯(61號化合物) JH NMR (CD3OD)S:7.63-7.65 (m， 2H)， 7.25-7.37 (m， 3 H)， 6.79-6.81 (m，
2H)， 4.06-4.09 (t， 2H)， 3.82-3.85 (t， 2H)， 2.48 (m， 1H)， 2.18(s， 3H)，
2.01 (q， 2H)， 0.7-1.7 (m， 8H)。
(2iO-「n"-3,3-二氟環戊基l(羥基〗苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙
龜(62號化合物)
49'HNMR(CD30D)5:7.62-7.63(m， 2H)， 7.28-7.61 (m， 3H)， 6.78-6.79 (m， 2H)， 4.08-4.88 (t， 2H)， 3.83陽3.86(t， 2H)， 3.24-3.25 (m， 1H)， 2.17 (s， 3H)， 1.28-2.06 (m， 8H)。 、
ZR-2-"S或ARjm二氟環己基X羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙酯(63號化合物)
iHNMR (CD3OD)S:7.63-7.64 (m， 2H)， 7.30-7.61 (m， 3H)， 6.76-6.77 (m， 2H)， 4.09-4.13 (m, 2H)， 3.81-3.86 (m， 2H)， 2.6 (m， 1H)， 2.16 (s， 3H)， 1.2-2.04 (m， IOH)。
環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-lH-咪唑-l-基)乙酯(64號化合物) JHNMR(CDCl3)5:7.50-7.52 (m， 2H)， 7.26-7.35 (m， 3H), 6.94 (s， 1H)， 6.63 (s， 1H)， 4.36-4.41 (m， 2H)， 4.11-4.14 (m， 2H)， 2.94-2.98 (q， 1H)， 2.15 (q， 1H)， 1.09-1.65 (q， 16H)。
環戊基(羥基)苯基乙酸2-(1//-咪唑-1-基)乙酯(65號化合物)
'HNMR (CD3OD)S:7.50-7.53 (m， 3H)， 7.24-7.32 (m， 3H)， 6.92-6.98 (m， 2H)， 4.34-4.37 (m， 2H)， 4.25-4.28 (m， 2H)， 2.85-2.89'(q， 1H), 1.28-1.56 (m, 8H)。
(2i V「n5V3,3-二氟環戊基l(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙 酯(66號化合物)
NMR (CD3OD)S:7.45-7,47 (m， 2H)， 7.25-7.40 (m， 3H)， 6.99 (s， 1H)， 6.61 (s， 1H)， 4.20-4.59 (m， 4H)， 3.07 (q， 1H)， 2.53 (s， 3H)， 1.44-2.25 (m， 6H)。
環己基(羥基)苯基乙酸2-(1//-咪唑-1-基)乙酯(67號化合物) iH顧R(CDCl3)5:7.28 -7.75 (m， 6H)， 7.05 (s， 1H)， 6.75 (s, 1H)， 4.40
-4.43 Cm， 2H)， 4.15-4.19 (m, 2H)， 1.08-2.20 (m， IIH)。
環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙酯(68號化合物) ^NMR(CDCl3)S:7.53-7.69 (m， 2H)， 7.27-7.35 (m， 3H)， 6.93 (s， 1H)，
6.60 (s, 1H)， 4.36-4.40 (m， 2H)， 4.10-4.12 (m， 2H)， 2.93-2.96 (m， 1H)，
2.81-2.85 (m， 1H)， 1.30-1.56 (m， 16 H)。
(2i )-「(lin-3，3-二氟環戊基l(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-liZ-咪唑-l-基)乙
酯(69號化合物)
力NMR (CD3OD)5:7.47-7.49 (m， 2H)， 7.32-7.37 (m， 3H)， 6.92 (s，
1H)， 6.60 (s， 1H)， 4.40-4.51 (m， 2H), 4.14-4.18 (m， 2H)， 3.08-3.10 (q，
1H)， 2.43 (s， 3H)， 1.64-2.27 (m， 6H)。
環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-l/f-咪唑-l-基)乙酯(70號化合物) 'H NMR (CD3OD)5:7.45-7.47 (m， 2H)， 7.23-7.30 (m， 3H)， 6.82-6.85 (m，
2H)， 4.22-4.37 (m， 4H)， 3.11-3.13 (q， 1H)， 2.3 (m， 1H)， 1.22-1.55 (m，腦)。
環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)乙酯(71號化合物) & NMR (CD3OD)S:7.45-7.48 (m， 2H)， 7.23-7.31 (m， 3H)， 6.88 (s，
1H)， 6.77 (s， 1H)， 4.18-4.37 (m， 4H)， 2.35 (m， 1H)， 2.30 (s， 3H)， 1.21-1.81
(m， 12H)。
g )-「ny)-3，3-二氟環戊基i(羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-i/z-咪唑-i-基)丙
酯(110號化合物)
& NMR (CD3OD)S:7.63-7.64 (m， 2H)， 7.28-7.40 (m， 3H)， 6.78 -6.80 (m， 2H)， 4.08國4.09(t， 2H)， 3.82-3.87 (t， 2H)， 3.22-3.24 (m， 1H)， 2.17 (s， 3H)， 1.28-2.16 (m， 8H)。
(2i )-「n5V3,3-二氟環戊基l(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)
乙酯ni2號化合物)
力NMR(CD30D)S:7.32-7.47(m， 2H)， 7.26-7.32 (m， 3H)， 6.80-6.81 (m， 2H)， 4.36-4.40 (m,2H)， 4.23-4.26 (m， 2H)， 3.06-3.11 (m， 2H)， 1.23-2.06 (m， 12H)。
(2i V「n7 V3,3-二氟環戊基l(羥基)苯基乙酸2-(2-異^基-1//-咪唑-1-基)
乙酯ni3號化合物)
iHNMR(CD30D)S:7.45-7.48(m， 2H)， 7.26-7.33 (m， 3H)， 6.85 (s， 1H)， 6.83 (s， 1H)， 4.36-4.42 (m， 2H)， 4.25-4.28 (m， 2H)， 3.10-3.12 (m， 2H)， 1.24-2.06 (m， 12H)。
實施例4: ^-|~2-(1-芐基-1//-咪唑-4-基)乙基1-2-環戊基-2-羥基-2-(4-甲基苯 基)乙酰胺(40號化合物〗的合成
將碳酸鉀(0.189g， 1.37mmol)和叔丁基溴化銨(催化量)加入41號化合物 (0.15g， 0.45mmol)的甲醇(2ml)和丙酮(15-20ml)溶液中，室溫攪拌該混合物1 小時。向得到的混合物中加入芐基溴(0.054ml， 0.00045mol)，室溫攪拌過夜。 過濾該反應混合物，減壓濃縮該濾出液。用5%甲醇的二氯甲垸溶液作為洗脫 劑，通過柱層析純化如此獲得的殘留物，得到標題化合物。產量80mg。
iHNMR(CD30D)S:7.48隱7.46(3H， m)， 7.39-7.37 (3H， m)， 7.15-7.09 (4H， m)， 6.52 (1H， s)， 5.01 (2H， s)， 3.45-3.42 (2H， m)， 2.95-2.93 (1H， q)， 2.69-2.63 (2H， m)， 2.30 (3H， m)， 1.60-1.27 (8H， m)。
用類似方法制備以下說明性化合物，
,「2-(1-芐基-1//-咪唑-4-基)乙基1-2-環己基-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(44號化合物)
1H NMR (CDCl3)S:7,09-7.48 (m， IOH)， 6.50 (s， 1H)， 5.01 (s， 2H)， 3.40-3.48 (m， 2H)， 2.64-2.68 (m， 2H)， 2.30 (s， 3H)， 1.65-1.71 (m， 1H)， 0.95-1.57 (m， IOH)。
,「2-(1-芐基-1//-咪唑-4-基)乙基1-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺"5號化合
勉
&顧R (CDC13)S:7.08-7.41 (m，鹿)，6.49 (s， 1H), 4.96 (s， 2H)， 3.55-3.61 (m， 2H)， 2.69-2.73 (m， 2H)。
實施例5: 1-環己基-1-羥基-3-(1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50號化合物)
的合成
步驟a: l-環己基-l-羥基-l-苯基丙酮的合成
在氬氣氣氛、室溫、不斷攪拌的條件下，將化合物甲基鋰(1.879 g， 85.4 mmol)逐滴加入無水四氫呋喃(75 ml)中。將2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(5 g， 21.36 mmol)的無水四氫呋喃(55ml)溶液緩慢加入得到的混合物中。室溫 攪拌該混合物2小時，然后回流約3-4小時。冷卻該反應混合物，接著在 不斷攪拌的條件下加入鹽酸(10%， 500 ml)。用乙酸乙酯萃取該反應混合物。 減壓濃縮有機層。用3%乙酸乙酯的己垸溶液通過柱層析純化如此獲得的殘 留物，得到標題化合物。產量2.7g。
步驟b: 3-溴-l-環己基-l-羥基-l-苯基丙酮的合成
在氬氣氣氛下，用2小時將三溴吡啶(5.68 g， 15.1 mmol)的四氫呋喃(50 ml)溶液逐滴加入上述步驟a獲得的化合物(2.7 g， 11.63 mmol)的無水四氫 呋喃(30ml)溶液中。攪拌該混合物24小時。過濾如此獲得的固體。減壓濃 縮該濾出液，用水洗滌如此獲得的殘留物，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸 鈉干燥乙酸乙酯層，減壓濃縮。用柱層析純化如此獲得的殘留物，得到標 題化合物。產量2.2 g。
步驟C: 1-環己基-1-羥基-3-(1仏咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50號化合物)
的合成
將三乙胺(0.25 ml， 1.77 mmol)加入化合物咪唑(71 mg， 1.05 mmol)的二 氯甲烷(5 ml)溶液中，然后在不斷攪拌的條件下逐滴加入上述步驟b獲得的 化合物(250 mg， 0.8 mmol)的二氯甲垸(5 ml)溶液。攪拌該混合物過夜。減 壓蒸發有機溶劑，用5 %甲醇的二氯甲垸溶液通過柱層析純化如此獲得的 殘留物。
iHNMR (CDC13)5:7.31-7.54 (m，6H)，7.01 (s， 1H)，6.64 (s' 1H)，4.86-5.02 (m， 2H)， 2.43-2.46 (m， 1H)， 0.99-1.82 (m， IOH)。
用類似方法制備以下說明性類似物，
1-環戊基-1-羥基-1-(4-甲氧基苯基〗-3-〖2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙酮(15號 化合物)
^NMR(CDCl3)S:7.47-7.45 (2H， dd， J=8Hz)， 6.93-6.91 (2H， dd， J=8Hz)， 6.85 (1H， s)， 6.56 (1H， s)， 4.94-4.78 (2H， m)， 3.82 (3H， s)， 3.07-3,01 (1H， q)， 2.17 (3H， s)， 1.67-1.25 (8H， m)。
l-環己基-l-羥基-3-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)-l-苯基丙酮(51號化合物)
^ NMR (CDCl3)5:7.30-7.55 (m， 5H)， 6.85 (s， 1H)， 6.56 (s， 1H)， 4.95-4.99 (dd， 1H， 16Hz)， 4.80-4.84 (dd， 1H， 16Hz)， 2.41-2.47 (m， 1H)， 1.82 (s， 3H)， 1.03-1.70 (m，固)。
l-環戊基-l-羥基-3-(2-異丙基-lH-咪唑-l-基)-l-(4-甲氧基苯基〗丙酮(52 號化合物)
'HNMR(CDCl3)S:7.46-7.48 (2H， dd， 8Hz)， 6.92-6.94 (2H， dd， 8Hz)， 6.90 (s， 1H)， 6.51 (s， 1H)， 4,81-4.99 (m， 2H)， 3.83 (s， 3H)， 3.05-3.09 (m，
1H)， 2.25-2.27 (m， 1H)， 1.58-1,66 (m， 8H)， 1.07-1.12 (m， 6H)。
1-環己基-1-羥基-3-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(53號化合物) & NMR (CDCl3)5:7.32-7.55 (m， 5H)， 6.93 (s， 1H), 6.50 (s， 1H)， 4.93-4.98
(dd， 1H， 20Hz)， 4.80-4.85 (dd， 1H， 20Hz)， 2.50 (m， 1H)， 2.17-2.20 (m，
1H)， 1.34-1.72 (m，畫)，0.99-1.09 (m， 6H)。
1-環己基-1-羥基-3-(2-甲基-4,5-二氫-1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(54號
化合物)
iHNMR(CDCl3)S:7.49-7.51 (m， 2H)， 7.29-7.39 (m， 3H)， 4.39-5.04 (m， 2H)， 3.85-3.90 (m， 2H)， 3.60-3.65 (m， 2H)， 2.24 (m， 1H)， 2.07 (s， 3H)， 1.10-1.81 (m， IOH)。
1-環戊基-1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4,5-二氫-1//-咪唑-1-基) 丙酮(55號化合物)
!HNMR(CDCl3)S:7.43-7.45 (dd， 2H， 8Hz)， 6.88-6.90 (dd， 2H， 8Hz)， 4.41-5.07 (m， 2H)， 3.80-3.88 (m， 2H)， 3.65 (s， 3H)， 3.17-3.19 (m， 2H)， 2.93 (m， 1H)， 2.16 (s， 3H)， 1.31-1.63 (m， 8H)。
1-環戊基-1-羥基-3-(1//-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(56號化合物) NMR (CDCl3)S:7,46-7.44 (2H， m)， 7.27-7.25 (1H， m)， 7.02 (1H， s)， 6.94-6.92 (2H， m)， 6.64 (1H， s)， 4.88 (2H， s)， 3.83 (3H， s)， 3.05 (1H， q)， 1.68-1.25 (8H， m)。
實施例6:溴化3-芐基-1-(2-{「環庚基(羥基)苯基乙酰基愾}乙基)-2-異 丙基-1//-咪唑-3-鏡(72號化合物)
將芐基溴(過量)加入70號化合物(25.0 mg)的乙腈(1.5ml)溶液中，55°C 攪拌該反應混合物過夜，隨后室溫下攪拌24小時。接著減壓濃縮該反應混 合物。用二乙醚洗滌殘留物數次，真空干燥，得到所需化合物。產量34 mg。
'HNMR(CD30D)S:7.63-7.42 (5H， m)， 7.28-7.22 (6H， m)， 7.07 (1H， s)， 5.46 (2H， s)， 4.53-4.51 (4H， m)， 3.62-3.68 (1H， m)， 2.42-2.45 (1H， m)， 1.56-1.49 (9H， m)， 1.35-1.32 (9H， m)。
用相似方法制備以下類似物，
溴化3-芐基-l-f2-W2A)-2-fn^3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基l
氧)乙基1-2-異丙基-1//-咪唑-3-鎰(73號化合物)
iH畫R(CD30D)S:7.50-7.41 (5H， m)， 7.31-7.28 (4H， m)， 7.23-7.22 (2H， m)， 7.15-7.14 (1H， m)， 5.45 (2H， s)， 4.55-4.51 (4H， m)， 3.69-3.65 (1H， m)， 3.12-3.11 (1H， m)， 2.06-2.01 (4H， m)， 1.57-1.54 (1H， m)， 1.38-1.28 (7H， m)。
溴化3-芐基-l-「2-W2J )-2-「nie)-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基！ 氧)乙基l-2-異丙基-lH-咪唑-3-鏡(74號化合物)
'HNMR (CD3OD)S:7.49-7.42 (5H， m)， 7.30-7.27 (6H， m)， 7.12-7.11 (1H， m)， 5.45 (2H， s)， 4.56-4.51 (4H， m)， 3.67-3.65 (1H， m)， 3.13-3.12 (1H， m)， 2.06-1.30 (12H， m)。
溴化3-(4-溴芐基)-1-「2-(70 )-2-「(1/ )-3,3-二氟環戊基1-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)乙基1-2-異丙基-1//-咪唑-3-鏡(75號化合物)
& NMR (CD3OD)5:7.61-7.59 (1H， m)， 7.50-7.47 (2H， m)， 7.33-7.28 (5H， m)， 7.15-7.10 (3H， m)， 5.43 (2H， s)， 4.57-4.50 (4H， m)， 3.67-3.63 (1H， m)， 3.19-3.18 (m， m)， 2.16-1.76 (6H， m)， 1.34-1.30 (6H， m)。
溴化3-芐基-l-「2-W2in-2-「(li V3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基i 氧)乙基l-2-甲基-li7-咪唑-3-機(76號化合物)
iH顧R(CD30D)5:7.46-7.25 (12H， m)， 5,30 (2H， s)， 4.54-4.49 (2H， m)， 4.43-4.41 (2H， m)， 3.13-3.12 (1H， m)， 2.48 (3H， s)， 1.78-1.74 (6H， m)。
溴化3-(4-溴芐基Vl-「2-W2iT)-2-「(liT)-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)乙基1-2-甲基-1//-咪唑-3-輸(77號化合物)
JH NMR (CD3OD)5:7.61-7.59 (2H， m)， 7.48-7.45 (3H， m)， 7.32-7.30 (4H， m)， 7.21-7.18 (2H， m)， 5.30 (2H， s)， 4.55-4.43 (4H， m)， 3.13-3.11 (1H， m)， 2.47 (3H， s)， 2.18-1.95 (2H， m)， 1.81-1.73 (4H， m)。
溴化3-(4-氟芐基-l-『2-(K2iO-2-『(li )-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙 酰基}氧)乙基1-2-甲基-1//-咪唑-3-鏡(78號化合物)
NMR (CD3OD)5:7.48-7.46 (2H， m)， 7.38-7.31 (6H， m)， 7.25-7.24 (1H， m)， 7.20-7.15 (2H， m)， 5.29 (2H， m)， 4.55-4.43 (4H， m)， 3,15-3.11 (1H，
m)， 2.49 (3H， s)， 2.18-1.73 (6H， m)。
溴化3-芐基-1-(2-{「環庚基(羥基)苯基乙酰基1氧}乙基)-2-甲基-1//-咪唑 -3-輸(79號化合物)
^畫R(CD3OD)S:7.20隱7.66 (m， 12H)， 5.31 (m， 2H)， 4.41-4.47 (m， 4H)， 2.42-2.47 (m， 4H), 1.21-1.75 (m， 12H)。
溴化3-(4-溴芐基)-l-(2-U環庚基(羥基)苯基乙酰基l氧i乙基V2-甲基 -1//-咪唑-3-鎖(80號化合物) .
'H畫R(CD3。D)S:7.18-7.68 (m， IIH)， 5.28-5.29 (m， 2H)， 4.41-4.55 (m， 4H)， 2.40-2.47 (m， 4H)， 1.19-1.59 (m， 12H)。
溴化l-f2-W2Jg)-2-「n/ V3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基i氧)乙 基1_3-(4-氟芐基)-2-異丙基-1//-咪唑-3-镥(82號化合物)
NMR(CD3OD)S:7.10-7.67 (m， IIH)， 5.43 (s， 2H)， 4.47-4.57 (m， 4H)， 3.66-3.69 (q， 1H)， 3.19 (m， 1H)， 1.28-2.10 (m， 12H)。
溴化3-芐基-l-「3-W2們-2-「a。-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基i 氧)丙基1-2-甲基-1仏咪唑-3-錙(101號化合物) ,
^NMR(CD3OD)5:7.60-7.62 (m， 2H)， 7.27-7.48 (m， IOH)， 5.34 (s， 2H)， 4.12-4.16 (m， 2H), 4.05-4.10 (m， 2H)， 3.20 (m， 1H)， 2.42 (s， 3H)， 1.26-2.15 Cm， 8H)。
溴化3-(4-溴芐基Vl-「3-W2i )-2-『(iy)-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)丙基1-2-甲基-1//-咪唑-3-輸(102號化合物)
^雇R (CD3OD)5:7.58-7.63 (m， 4H)， 7.20-7.49 (m， 7H)， 5.32 (s， 2H)， 4.07-4.16 (m， 4H)， 3.27-3.28 (m， 1H)， 2.42 (s， 3H)， 2.12-2.16 (p， 2H)， 1.17-2.00 (m， 6H)。
溴化3-芐基-l-「3-W2i )-2-「(U )-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基！ 氧)丙基1-2-甲基-1樂咪唑-3-鐿(104號化合物)
^麗R(CD3OD)5:7.60-7.62 (m， 2H)， 7.27-7.48 (m, IOH)， 5.34 (s， 2H)， 4.13-4.17 (m， 2H)， 4.05-4.08 (m， 2H)， 3.27 (m， 1H)， 2.42 (s， 3H)， 1.5-2.16 (m， 8H)。
溴化3-(4-溴芐基Vl-「3-W2i )-2-「(LRV3,3-二氟環戊某l-2-羥基-2-苯基
乙酰基}氧)丙'基1-2-甲基-1&咪唑-3-鏡(105號化合物)
& NMR (CD3OD)S:7.58-7.62 (m， 4H)， 7.20-7.50 (m， 7H)， 5.33 (s， 2H)， 4.13-4.17 (m， 2H)， 4.05-4.10 (m， 2H)， 3.26 (m， 1H)， 2.42 (s， 3H)， 1.5-2.16 (m， 8H)。
溴化3-芐基-l-「3-(K2in-2-「(li 或A^-3,3-二氟環己基l-2-羥基-2-苯基乙 酰基)氧倆基l-2-甲基-lH-咪唑-3-機n07號化合物)
'HNMR(CD3OD)S:7.60-7.63 (m， 2H)， 7.26-7.48 (m， IOH)， 5.34 (s， 2H)， 4.13-4.18 (m， 2H)， 4.06-4.07 (m， 2H)， 2.6 (m， 1H)， 2.41 (s， 3H)， 2.13-2.16 (p， 2H)， 1.28-2.15 Cm， 8H)。
溴化3-(4-溴芐基)-l-f3-W2/ V2-「(L 或LSV3,3-二氟環己基l-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基l-2-甲基-liy-咪唑-3-镲^08 號化合物)
& NMR (CD3OD)5:7.57-7.63 (m， 4H)， 7.19-7.49 (m， 7H)， 5.32 (s， 2H)， 4.13-4.18 Cm， 2H)， 4.06-4.07 (m， 2H)， 2.6 (m， 1H)， 2.41 (s， 3H)， 2.13-2.16 (p， 2H)， 1.28-2.15 Cm， 8H)。
實施例7:碘化l-(2-H環己基〖羥基)苯基乙酰基l氧)乙基)-2,3-二甲基 "/7-咪唑-3-輸(111號化合物)的合成
將甲基碘(20當量，875毫摩爾)加入60號化合物(43.5毫摩爾)的二氯 甲垸和甲醇溶液中，室溫攪拌該反應混合物過夜。減壓濃縮該反應混合物。 用二乙醚洗滌如此獲得的殘留物，真空干燥，得到所需化合物。產量8mg。
& NMR (CD3OD)S:7,22 (s， 1H)， 7.23-7.35 (m， 4H)， 7.48-7.51 (m， 2H)， 4.38-4.51 (m， 4H)， 3.70 (s， 3H)， 2.40 (s， 3H)， 2.15-2.30 (m， 1H)， 1.62-1.84 (m， 3H)， 1.14-1.40 (m， 7H)。
用類似方法制備以下說明性類似物，
碘化l-「2-(K2/ V2-「n。-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基l氧)乙 基1-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-総(81號化合物)
& NMR (CD3OD)S:7.48-7.51 (m， 2H)， 7.31-7.36 (m， 4H)， 7.10 (s， 1H)， 4.47-4.87 (m， 4H)， 3.85 (s， 3H)， 3.61 (q， 1H)， 3.10 (q， 1H)， 1.27-1.41 (m， 12H)。
碘化1-(2-{「2-環己基-2-羥某-2-苯基乙酰基愾}乙基V2-異丙基-3-甲基
-1//-咪唑-3-鏡(83號化合物)
'H NMR (CD3OD)S:7.03 (s， 1H)， 7.24-7.34 (m， 4H), 7.48-7.50 (m, 2H)， 4.46-4.51 (m， 4H)， 3.85 (s， 3H)， 3.59-3.63 (q， 1H)， 2.15-2.25 (m， 1H)， 1.62-1.82 (m， 3H)， 1.14-1.48 (m， 13H)。
碘化l-(24「環戊基(羥基)苯基乙酰基l氧l乙基)-3-甲基-l/f-咪唑-3-鏡 (84號化合物)
1H^MR (CD3OD)5:7.29-7.36 (m， 4H)， 7.44-7.54 (m， 3H)， 4.43-4.54 (m， 4H)， 3.80 (s， 3H)， 2.92 (q， 1H)， 1.27-1.56 (m， 8H)。
碘化l-「2-W2in-2-IYLSV3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基)氧)乙 基1-2，3-二甲基-1//-咪唑-3-鏡(85號化合物)
'H NMR (CD3OD)5:7.48-7.51 (m， 2H)， 7.26-7.38 (m， 5H)， 4.47-4.50 (m， 2H)， 4.39-4.42 (m， 2H)， 3.70 (s， 3H)， 3.08-3.10 (q， 1H)， 2.43 (s， 3H)， 1.54-2.41 (m， 6H)。
碘化l-「2-W2igV2-「ni )-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基！氧)乙 基1-2，3-二甲基-1//-咪唑-3-鏡(86號化合物)
NMR (CD3OD)S:7.33-7.68 (6H， m)， 7.23 (1H， s)， 4.49-4.52 (m， 2H)， 4.38-4.41 (m， 2H)， 3.70 (s， 3H), 3.12-3.14 (m， 1H)， 3.13 (s， H)， 1.76-2.22 (m， 6H)。
碘化1-(2-{「環己基(羥基)苯基乙酰基1氧}乙基)-3-甲基-1//-咪唑-3-鏡 (87號化合物)
& NMR (CD3OD)5:9.71 (s， 1H)， 7.59-7.61 (m， 2H)， 7.33-7.42 (m， 3H)， 6.93 (s， 1H)， 6.65 (s， 1H)， 4.52-4.81 (m， 4H)， 3.87 (s， 3H)， 3.70 (brs， 1H)， 2.25 (m， 1H)， 1.08-1.77 (m， IOH)。
碘化1-(2-{「環戊基(羥基)苯基乙酰基1氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪 唑-3-鎖(88號化合物)
NMR (CD3OD)S:7.49-7.52 (m， 2H)， 7.24-7.34 (m， 4H)， 7.01 (s， 1H)， 4.45-4.49 (m， 4H)， 3.85 (s， 3H)， 3.58-3.62 (q， 1H)， 2,95 (q， 1H)， 1.28-1.56 (m， 14H)。
-3-鎩、89號化合物)
^NMR (CD3OD)5:7.55-7.57 (m， 2H)， 7.28-7.36 (m， 3H)， 7.05-7.09 (m， 2H)， 4.09-4.20 (m， 2H)， 3.75 (m， 1H)， 3.59 (s， 3H)， 3.39-3.43 (m， 1H)， 3.02-3.05 (m， 1H)， 2.31 (s， 3H)， 1.17-1.56 (m， 8H)。
碘化1-(2-{「環己基(輕基)苯基乙酰基1氨基}乙基〗-2-異丙基-3-甲基-1& 咪唑-3-镥(90號化合物)
NMR (CD3OD)5:7.53-7.55 (m， 2H)， 7.27-7.34 (m， 3H)， 6.82-6.90 (m， 2H)， 4.25-4.87 (m， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.30-3.57 (m， 3H)， 2.25 (m， 1H)， 1.15-1.64 C16H)。
碘化1-(2-{「環庚基(羥基)苯基乙酰基1氧}乙基〗-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-錙(91號化合物)
& NMR (CD3OD)S:7.50-7.52 (m， 2H)， 7,30-7.36 (m， 4H)， 7.20 (s， 1H)， 4.37-4.51 (m， 4H)， 3.71 (m， 3H)， 2.41 (m， 4H)， 1.20-1.57 (m， 12H)。
碘化1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基1氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪 唑-3-镥(92號化合物)
NMR (CD3OD)5:7.50-7.65 (m， 2H)， 7.25-7.35 (m， 4H)， 7.02 (s， 1H)， 4.47-4.51 (m， 4H)' 3.86 (s， 3H)， 3.62 (q， 1H)， 2.45 (m， 1H)， 1.24-1.57 (m， 18H)。
碘化l-「2-W2i V2-「ni V3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基l氧)乙 基1-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-鏃(93號化合物)
NMR (CD3OD)5:7.47-7.51 (m， 2H)， 7.32-7.37 (m， 3H)， 7.25 (s， 1H)， 7.06 (s， 1H)， 4.47-4.53 (m， 4H)， 3.85 (s， 3H)， 3.59-3.63 (m， 1H)， 3.13-3.15 (m， 1H)， 1.38-2.15 (m， 12H)。
碘化l-(3-(「(2i )-2-(3,3-二氟環戊基V2-羥基-2-苯基乙酰基l氨基l丙 基)-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-鏡(94號化合物)
'HNMR (CD3OD)5:7.61-7.65 (m， 2H), 7.27-7.40 (m， 5H)， 3.90-3.94 (q， 2H)， 3.74 (s， 3H)， 3-47-3.48 (m， 2H)， 3.16-3.24 (m， 1H)， 2.35 (s， 3H)， 1.92-1.99 (m， 6H)， 1.55 (m， 2H)。
碘化1-(3-{「環戊基(羥基)苯基乙酰基1氨基}丙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑 -3-鐿(95號化合物)
NMR (CD3OD)5:7.63-7.66 (m， 2H)， 7.24-7.40 (m， 5H)， 3.91-3.96 (m， 2H)， 3.74 (s, 3H)， 3.22-3.24 (m， 2H)， 3.14-3.17 (m， 1H)， 2.36 (s， 3H)， 1.93-1.97 (m， 2H)， 1.2-1.63 (8H)。
碘化1-(3-{「環己基(羥基)苯基乙酰基1氨基}丙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑 -3-一瞎(96號化合物)
力NMR (CD3OD)5:7.62-7.64 (m， 2H)， 7.25-7.39 (m， 4H)， 7.24-7.25 (m， 1H)， 3.88-3.92 (m， 2H)， 3.74 (s， 3H)， 3.14-3.24 (m， 2H)， 2.5 (m， 1H)， 2.32 (s， 3H)， 1.66-1.68 (m， 2H)， 1.02-1.37 (m， IOH)。
碘化1-(2-"環戊基〖羥基)苯基乙酰基1(甲基)氨基}乙基)-3-甲基-1//-咪 唑-3-镥(97號化合物)
^NMR(CD30D)5:8.78 (s， 1H)， 7.48-7.54 (d， 2H)， 7.33-7.38 (m， 4H)， 7.26-7.27 (m， 1H)， 4.62 (s， 1H)， 4.32 (s， 1H)， 3.89 (s， 4H)， 3.72-3.78 (m， 1H)， 2.87 (s， 3H)， 2.78-2.80 (m， 1H)， 1.49-1.53 (m， 1H)， 3.1-1.38 (m， 3H)' 0.99-1.23 (m， 4H)。
碘化l-G-"環戊基(輕基)苯基乙酖基l(甲基)氨基l丙基)-2,3-二甲基 -1//-咪唑-3-鏡(98號化合物)
iHNMR(CD30D)5:7.68 (s， 1H)， 7.21-7.52 (m， 6H)， 4.90 (bs， 1H)， 4.20 (s， 2H)， 3.90 (s， 3H)， 3.45-3.50 (m， 2H)， 3.00 (m， 1H)， 2.81-2.83 (m， 6H)， 2.15-2.17 (m， 2H)， 1.41-1.69 (m， 6H)， 1.19-1.22 (m， 2H)。
碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基1氧}丙基)-2;3-二甲基-1^咪唑-3-輸(99號化合物)
iHNMR (CD3OD)5:7.64-7.66 (m， 2H)， 7.21-7.41 (m， 5H)， 4.11-4.16 (m， 2H)， 4.03-4.04 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.0-3.1 (m， 1H)， 2.41 (s， 3H)， 2.09-2.12 (q, 2H)， 1.22-1.66 (m， 8H)。
碘化l-「3-W2i )-2-「n^-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基^氧)丙 基1-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-錙(100號化合物)
NMR (CD3OD)5:7.62-7.64 (m， 2H)， 7.23-7.41 (m， 5H)， 4,14-4.18 (m， 2H)， 4.03-4.08 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.22-3.29 (m， 1H)， 2.43 (s， 3H)，
1.5-2.15 (m， 8H)。
碘化l-「3-(K2^)-2-「ni )-3,3-二氟環戊基l-2-羥基-2-苯基乙酰基！氧)丙 基1-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-鏡(103號化合物)
力NMR (CD3OD)S:7.61-7.63 (m， 2H)， 7,23-7.41 (m， 5H)， 4.14-4.18 (m， 2H)， 4.03-4.08 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.22 (m， 1H)， 2.41 (s， 3H)， 1.5-2.15 (m， 2H)。
溴化l-「3-(K2i V2-「nS或77 )-3,3-二氟環己基1-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基1-2,3-二甲基-1//-咪唑-3-鏃(106號化合物)
'HNMR(CD30D)5:7.63-7.64 (m， 2H)， 7.22-7.61 (m, 5H)， 4.14國4.21(m， 2H)， 4.01-4.07 (m， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 2.6 (m， 1H)， 2.41 (s， 3H)， 2.10-2.13 (p， 2H)， 1.16-2.15 (m， 6H)。
碘化l-(2-U環戊基(羥基)苯基乙酰基l(甲基〗氨基)乙基)-2,3-二甲基 一l/f-咪唑-3-鏡n09號化合物)
^NMR(CD30D)5:7.51-7.52 (m， 1AR-H)， 7.32-7.35 (m， 5H)， 7.18 (s， 1H)， 4.42 (m， 2H)， 4.16 (m， 1H)， 3.98 (s， 3H)， 3 .65-3.66 (m， 1H)， 2.96 (s， 4H)， 2.83 (s， 3H)， 1.19-1.67 (m， 8H)。
生物學活性 放射性配體結合實驗
通過Moriya等(h/e &/， (1999)， ^(25): 2351-2358)所述方法的輕微修 改形式，憑借卩H]-N-甲基東茛菪堿結合研究，分別用大鼠心臟和下頜下腺 測定受試化合物對M,、 M2和M3毒蕈堿性受體亞型的親和力。在競爭結合 研究中，也用表達克隆的人MpM2、M3、M4和M5受體的中華倉鼠卵巢(CHO) 細胞的膜測定[3司NMS的特異性結合。由這些人克隆膜獲得的Kj值計算選 擇性。
膜的制備處死動物后分離下頜下腺和心臟，并立即放入冰冷的勻漿緩沖 液(HEPES 20 mM， 10 mM EDTA， pH 7.4)中。用10倍體積的勻漿緩沖液勻漿 組織，通過兩層濕紗布過濾勻漿液，濾出液于4。C、 500g離心10分鐘。隨后， 4'C、40，000g離心上清液20分鐘。將如此獲得的沉淀重懸于實驗緩沖液(HEPES 20mM， EDTA5mM， pH7.4)，儲存于-7(TC待用。
配體結合實驗用DMSO溶解和稀釋化合物。在250 pl實驗體積(HEPES
20mM， pH7.4)中，24-25。C培育膜勻漿物(150-250 pg蛋白質)3小時。在1 pM
阿托品存在下測定非特異性結合。用GF/B纖維濾器(Wallac)進行真空過濾，以
終止培育過程。然后用冰冷的50mMTrisHCl緩沖液(pH7.4)洗滌濾器。干燥
過濾墊，對濾器上保留結合的放射性進行計數。用非線性曲線擬合程序，以G Pad Prism軟件估計IC5o和Kd。用Cheng & Prusoff方程廣說oc/;e肌P/^mzaco/.,
(1973)， 22: 3099-3108)， Kj = IC^/(l+L/K^由競爭結合研究計算抑制常數K; 值，其中L是用于具體實驗的[3H]NMS的濃度。pKi是-log[Ki]。
本文所述化合物在約1000 nM-0.02 nM，例如約100 nM-0.02 nM，或 例如約50 nM-0.02 nM，或例如約10 nM-0.02 nM，或例如約1 nM-0.02 nM 的濃度范圍內對M3受體有活性。 -
本文所述的具體化合物(2、 8、 9、 13-16、 18、 20、 22-25、 27-31、 33-38、 46-60、 64-69、 72-109和111號化合物)在約1000 nM-0.3 nM，例如約500 nM-0.3 nM，或例如約100 nM-0.3 nM，或例如約50 nM-0.3 nM，或例如約 10 nM-0.3 nM，或例如約1 nM-0.3 nM的濃度范圍內對M2受體有活性。
受試化合物(2、 8、 9、 13-16、 18、 20、 22-25、 27-31、 33-38、 46-60、 64-69、 72-109和111號化合物)的M2/M3活性比(M2活性值除以M3活性值) 約為2-128，或例如約10-128，或例如約25-128。
使用分離的大鼠膀胱進行的功能實驗
方法
用過量的硫噴妥麻醉動物，快速分離和切除整個膀胱，放入冰冷的 Tyrode緩沖液中，該緩沖液組成如下(mMol/L): NaC1137; KC12.7; CaCl2 1.8; MgCl20.1; NaHC03 11.9; NaH2P04 0.4;葡萄糖5.55，用95%02和 5%(302連續通氣。
將膀胱縱向切成長條(3mm寬、5-6mm長)，放入30°C的10 ml器官浴 中， 一端連接于組織支持物基座，另一端連接于力位移傳感器。各組織保 持在lg恒定基本張力下，平衡11/2小時，其間Tyrode緩沖液每15-20分鐘 更換一次。平衡期結束時，用ljamol/L卡巴膽堿評價組織收縮反應的穩定 性，直到獲得可重復的反應。接著，獲得卡巴膽堿 的累積濃度反應曲
線(1(T9 mol/L-3 X 10—4 mol/L)。洗滌數次后，在達到基線時獲得NCE存在下 的累積濃度反應曲線(在第二個累積反應曲線之前20分鐘加入NCE)。
收縮結果表示為占對照E最大值的百分數。通過擬合非線性回歸曲線 計算EDso值(Graph Pad Prism)。通過公式pKb;log[(拮抗劑的摩爾濃度/(劑 量比'-l))]計算pKb值，
其中，
劑量比=拮抗劑存在時的ED5。/不存在拮抗劑時的ED5()。 體外功能實驗
動歸麻辨
采購豚鼠(400-600 g)，在麻醉(戊巴比妥鈉，300 mg/kg i.p)下切除氣管， 立即將其放入冰冷的Krebs Henseleit緩沖液中。在KH緩沖液中一直存在B引哚 美辛(IO pM)以防止形成有支氣管活性的類前列腺素。
清潔附連的筋膜組織，將其切成相同大小的條帶(每條約4-5個氣管環)。 通過小心的摩擦去除上皮，以最大程度降低對平滑肌的損傷。沿背部中央表面 切開氣管，保持平滑肌帶完整，并在另一側作一系列橫切口，但能不完全切斷 該制備物。用絲線結扎切割環的另一端。將該組織放置在含有10 ml Krebs Hensdeit緩沖液的分離組織浴中，37'C保溫，鼓入氧和5%二氧化碳的混合氣， 基本張力為1 g。在約1小時中更換緩沖液4-5次。平衡該組織1小時以穩定。 l小時后，用lpM卡巴膽堿刺激該組織。每洗滌2-3次后重復這一過程，直到 獲得兩個相似的連續反應。在穩定結束時，洗滌組織30分鐘，然后用次優劑 量的MRA/載體培育20分鐘，然后用l|iM卡巴膽堿使該組織收縮。在Powerlab 數據釆集系統或在Grass多道生理記錄儀(型號7)上記錄組織收縮反應。將松弛 度表示為卡巴膽堿最大反應的百分數。將數據表示為n次觀察的平均值±標準 差。由對lnM卡巴膽堿產生50。/。最大松弛度的濃度來計算EC50。用非參數不 成對t檢驗比較處理和對照組織的松弛度百分數。認為p值<0.05時有統計學 顯著性。
評價"MRA"與"PDE-IV抑制劑"聯用功效的體外功能實驗
動赫麻辨
釆購豚鼠(400-600 g)，在麻醉(戊巴比妥鈉，300 mg/kg i.p)下切除氣管， 立即將其放入冰冷的Krebs Henseleit緩沖液中。在KH緩沖液中一直存在吲哚 美辛(IO ^M)，以防止形成有支氣管活性的類前列腺素。
本文所述具體化合物(69、 76-78、 82、 86、 91、 93、 103-105、 107和 108號化合物)的pKB約為7.53 ± 0.08至9.56 ± 0.20。
氣籮實乾'
清潔附連的筋膜組織，將其切成相同大小的條帶(每條約4-5個氣管環)。 通過小心的摩擦去除上皮，以最大程度降低對平滑肌的損傷。沿背部中央表面 切開氣管，保持平滑肌帶完整，并在另一側作一系列橫切口，但能不完全切斷 該制備物。用絲線結扎切割環的另一端。將該組織放置在含有10 ml Krebs Henseleit緩沖液的分離組織浴中，37。C保溫，鼓入氧和5%二氧化碳的混合氣， 基本張力為1 g。在約1小時中更換緩沖液4-5次。平衡該組織1小時以穩定。 l小時后，用lpM卡巴膽堿刺激該組織。每洗滌2-3次后重復這一過程，直到 獲得兩個相似的連續反應。在穩定結束時，洗滌組織30分鐘，然后用次優劑 量的MRA/載體培育20分鐘，然后用lnM卡巴膽堿使該組織收縮，接著評價 PDE-IV抑制劑[IO力M-10 —4M ]對穩定發生的張力/反應的松弛活性。在 Powerlab數據采集系統或在Grass多道生理記錄儀(型號7)上記錄組織收縮反 應。將松弛度表示為卡巴膽堿最大反應的百分數。將數據表示為n次觀察的平 均值±標準差。由對lpM卡巴膽堿產生50。/。最大松弛度的濃度來計算EC50。用 非參數不成對t檢驗比較處理和對照組織的松弛度百分數。認為p值<0.05時 有統計學顯著性。
評價MRA抑制劑功效的體內實驗
用烏拉坦(1.5 g/kg， i.p.)麻醉雄性豚鼠。沿頸靜脈插入氣管導管(用于卡 巴膽堿刺激)，將動物放置在Plethysmograph-Box (PLY 3114型；美國沙倫 的布克思科電氣公司(Buxco Electronics, Sharon, USA.))中。用機械式肺分 析儀(Pulmonary Mechanics Analyzer), Biosystem XA軟件(美國布克思科電 氣公司)記錄呼吸參數，并計算每次呼吸的肺阻力(RL)。通過將卡巴膽堿(IO pg/kg)注射到頸靜脈中誘導支氣管收縮。在存在或不存在MRA或載體時，
處理后2小時和12小時后記錄到卡巴膽堿刺激后5分鐘期間內Rl提高，
表示為RL相對于本底的n/。提高。
評價MRA與PDE-IV抑制劑聯用功效的體內實驗
藥物處理
在麻醉下將MRA (lng/kg-lmg/kg)和PDE-IV抑制劑(liag/kg-lmg/kg)單
獨或一起滴入氣管內。 方法
本研究使用體重200±20 g雄性wistar大鼠。讓大鼠自由進食和飲水。
在實驗當天，使動物接觸脂多糖(LPS， 100 jig/ml)40分鐘。使載體處理的
大鼠組接觸磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)40分鐘。接觸LPS/PBS2小時后，將動物
放入整體體積描記器(美國布克思科電氣公司)，使其接觸PBS或劑量遞增
的乙酰膽堿(l、 6、 12、 24、 48和96mg/ml)氣霧劑，直到大鼠的Penh值(氣
道阻力指數)達到單用PBS時的觀察值(PC-100)的兩倍。用BiosystemXA軟
件(美國布克思科電氣公司)在線記錄呼吸參數。在任何選定的乙酰膽堿劑量
下，Penh表示為PBS反應的百分數，用非線性回歸分析計算PC100(PBS
值的2倍)值。用下式計算抑制百分數。
PC100LpS-PC100 測試
%抑制=-X 100
PC100LPS-PC100PBS
其中，
PC100LPS =未處理LPS刺激組的PC100 PC100淑=給定劑量受試化合物處理組的PCIOO PC100pbs = PBS刺激組的PC100
記錄到氣道反應過度后，立即處死動物并進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。 4
°C 3000 rpm離心收集的灌洗液5分鐘。收集沉淀并重懸于1 ml HBSS。對重
懸樣品進行總白細胞計數。將一部分懸浮液離心，并用Leishmann染色法染色，
以便進行差異白細胞計數。白細胞和中性粒細胞總數表示為細胞計數(百萬細
胞*亂毫升-1)。用下式計算抑制百分數。
NCLPS - NC測試
%抑制=-X 100
NCu>s - NC對照
其中，
NCuS=未處理LPS刺激組的中性粒細胞百分數
NC100測試=給定劑量受試化合物處理組的中性粒細胞百分數 NC對照=未用LPS刺激組的中性粒細胞百分數
通過Graph Pad Prism軟件(美國Graphpad軟件公司(Graphpad Software Inc., USA))，用抑制百分數數據計算ED5。值。
評價MRA與皮質類固醇聯用功效的體內實驗
卵清蛋白誘導的氣道炎癥
在第0、7和14天腹膜內注射5(Hig卵清蛋白和10mg氫氧化鋁以致敏豚 鼠。第19和20天，使豚鼠接觸0.in/。w v"卵清蛋白或PBS IO分鐘，在第21 天接觸1%卵清蛋白30分鐘。從第19天起每天用受試化合物(O.l、 0.3和1 mg kg")或標準品lmgkg"或載體處理豚鼠一次，持續4天。在不同藥物處理后， 用卵清蛋白/PBS刺激2小時。
用卵清蛋白最后一次刺激24小時后，用漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)進行 BAL。 4°C 3000 rpm離心收集的灌洗液5分鐘。收集沉淀并重懸于1 ml HBSS。 對重懸樣品進行總白細胞計數。將一部分懸浮液離心，并用Leishmann染色法 染色，以便進行差異白細胞計數。白細胞和嗜酸性粒細胞總數表示為細胞計數 (百萬細胞'BAL毫升'1)。嗜酸性粒細胞也表示為總白細胞計數的百分數。用下 式計算抑制百分數。
EosOVA - Eos測試
%抑制=-X 100
Eosova國Gos對照
其中，
Eosova =未處理卵清蛋白刺激組的嗜酸性粒細胞百分數
Eos =給定劑量受試化合物處理組的嗜酸性粒細胞百分數 EosM=未用卵清蛋白刺激組的嗜酸性粒細胞百分數 評價"MRA"與d38 MAP激酶抑制劑聯用功效的體內實驗 脂多糖(LPS)能誘導氣道反應過度(AHR)和中性粒細胞增多 藥物處理
在麻醉下將MRA (lpg/kg-lmg/kg)和p38 MAP激酶抑制劑(1^/1^-
lmg/kg)單獨或一起滴入氣管內。 方法-
本研究使用體重200±20 gM雄性wistar大鼠。讓大鼠自由進食和飲水。
在實驗當天，使動物接觸脂多糖(LPS， 100 fig/ml)40分鐘。使載體處理的
大鼠組接觸磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)40分鐘。接觸LPS/PBS 2小時后，將動物
放入整體體積描記器(美國布克思科電氣公司)，使其接觸PBS或劑量遞增
的乙酰膽堿(l、 6、 12、 24、 48和96mg/ml)氣霧劑，直到大鼠的Penh值(氣
道阻力指數)達到單用PBS時的觀察值(PC-100)的兩倍。用Biosystem XA軟
件(美國布克思科電氣公司)在線記錄呼吸參數。在任何選定的乙酰膽堿劑量
下，Penh表示為PBS反應的百分數，用非線性回歸分析計算PC100(PBS
值的2倍)值。用下式計算抑制百分數。
<formula>formula see original document page 67</formula>
其中，
PC100LPS =未處理LPS刺激組的PC 100
PC100 試=給定劑量受試化合物處理組的PC100
PC100pbs = PBS刺激組的PC100
記錄到氣道反應過度后，立即處死動物并進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。 4
°C 3000 rpm離心收集的灌洗液5分鐘。收集沉淀并重懸于1 ml HBSS。對重
懸樣品進行總白細胞計數。將一部分懸浮液離心，并用Leishmann染色法染色，
以便進行差異白細胞計數。白細胞和中性粒細胞總數表示為細胞計數(百萬細
胞，BAL毫升—1)。用下式計算抑制百分數。<formula>formula see original document page 67</formula>其中，
NClPS =未處理LPS剌激組的中性粒細胞百分數
NC100 =給定劑量受試化合物處理組的中性粒細胞百分數
NC對照=未用LPS刺激組的中性粒細胞百分數
通過Graph Pad Prism軟件(美國Graphpad軟件公司(Graphpad Software
Inc., USA))，用抑制百分數數據計算EDs()值。
評價"MRA"與B2激動劑聯用功效的體內實驗
藥物處理
在麻醉下將MRA (lpg/kg-lmg/kg)和長效P2激動劑單獨或一起滴入氣 管內。
方法
將Wistar大鼠(250-350 gm)或balb/C小鼠(20-30 gM)放入整體體積描記器
(美國布克思科電氣公司)的主體箱中，以誘導支氣管收縮。讓動物適應主體箱，
用PBS(乙酰膽堿的載體)或乙酰膽堿(即24、 48、 96、 144、 384和768 mg/ml)
進行連續刺激，各刺激持續2分鐘。用BiosystemXA軟件(美國布克思科電氣
公司)在線記錄呼吸參數3分鐘。給予動物2分鐘的間歇期用以恢復，然后用
下一個更高劑量的乙酰膽堿(ACh)進行刺激。重復這一步驟，直到大鼠的Penh
達到PBS刺激時觀察值(PC-100)的兩倍。PBS/Ach刺激后，獲得PBS和不同劑
量ACh存在下各大鼠/小鼠的Penh值(氣道阻力指數)。在任何給定劑量的ACh
下，Penh表示為PBS反應的百分數。將如此計算的Penh值輸入Graph Pad Prism
軟件(美國Graphpad軟件公司)，使用非線性回歸分析計算PC100值(PBS值的
兩倍)。用下式計算抑制百分數。
PC100測試-PCIOO對照 %抑制=-X 100
768-PC100 對照
其中，
PC100對照=載體處理組的PCIOO
PCIOO測試-給定劑量受試化合物處理組的PCIOO
768=乙酰膽堿的最大用量。
雖然根據具體實施方式
描述了本發明，但本領域技術人員明白應包括 某些修飾和等價形式。
權利要求
1. 一種具有式I所示結構的化合物及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、對映異構體、非對映異構體、多晶型物或N氧化物式I式中當G是-OH時代表單鍵，當G是-O時代表雙鍵；R1和R2獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基烷基；R3選自氫、羥基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；X選自氧、-NH、-NR(其中R是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫或無原子；Het是雜環基或雜芳基；和n是1-6的整數，限制條件是當R1和R2是苯基、R3是羥基、X不是原子時，Het不能是飽和的雜環基。
2. —種選自下組的化合物2-環戊基-2-羥基-^-[2-(1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(1號化合物)；環己基(羥基)(4-甲基苯基)乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(2號化合物)； 2-(4-氟苯基)-2-羥基-A42-(l仏咪哇-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(3號化合物)；2-環丁基-2-羥基-A42-(l/f-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(4號化合物)；2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基-^-[2-(1//-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(5號化式中:合物); 2-羥基-/乂-[2-(1//-咪唑-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(6號化合物)； 2-環己基-2-羥基-^-[2-(1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(7號化合物)；2-環戊基-2-羥基-1[2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(8 號化合物)；2-環己基-2-羥基-A42-(2-異丙基-l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(9 號化合物)；2-羥基-l[2-(2-異丙基-l/f-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺 (10號化合物)；2-(4-氟苯基)-2-羥基-1[2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (11號化合物)；2-羥基-叢[2-(2-異丙基-17/-咪唑-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(12號化 合物)；環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)乙酯(13號化合物)； (2/ )-環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(14號化合物)；1- 環戊基-l-羥基-l-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)丙酮(15號 化合物)；(2/ )-2-環戊基-2-羥基-叢[2-(2-甲基-li7-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (16號化合物)；2- 羥基-A42-(l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(17號化合物)；2-環戊基-2-羥基-Aq2-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(18號 化合物)；2-羥基-A42-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(19 號化合物)；2-環己基-2-羥基-7\42-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20號 化合物)；2-(4-氟苯基)-2-羥基-A42-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (21號化合物)；2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基-iV-[2-(2-甲基-lif-咪唑-l-基)乙基]乙酰胺 (22號化合物)；2-環丁基-2-羥基-1[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(23號 化合物)；2-羥基-1[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(24號化合物)；3,3，3-三氟-2-羥基^V-[2-(2-甲基-177-咪挫小基)乙基]-2-(4-甲基苯基)丙 酰胺(25號化合物)；A42-(2-甲基-lF-咪唑-l-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(26號化合物)； 2-環戊基-W-[2-(2-甲基-lF-咪唑-l-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(27號化合物)；2-環戊基-2-羥基-A42-(2-甲基-LfZ-咪唑-l-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(28號化合物)；2-環己基-2-羥基-叢[2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(29號化合物)；2-羥基-A42-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺 (30號化合物)；2-環戊基-2-羥基-Aq3-(liZ-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(31號化合物)；2-環己基-2-羥基-^-[3-(1//-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(32號化合物)；2-環戊基-2-羥基-A43-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(33號 化合物)；2-環己基-2-羥基-A43-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(34號 化合物)；(2R)-2-(3,3-二氟環戊基)-2-羥基-iV-[3-(2-甲基-l/Z-咪唑-l-基)丙基]-2-苯 基乙酰胺(35號化合物)；2-環戊基-2-羥基-iV-甲基-A43-(2-甲基-l仏咪唑-l-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(36號化合物)；2-環己基-2-羥基-叢甲基-7\43-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(37號化合物)；2-環戊基-2-羥基-A42-(lH-咪唑-l-基)乙基]-A^甲基-2-苯基乙酰胺(38號化合物)；2-環戊基-2-羥基-1[2-(1//-咪唑-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(39號化合物)；A42-(l-芐基-l/Z-咪唑-4-基)乙基]-2-環戊基-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(40號化合物)；2-環戊基-2-羥基-叢[2-(1//-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(41 號化合物)；2-環己基-2-羥基-叢[2-(1//-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(42 號化合物)；2-羥基-叢[2-(1//-咪唑-4-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(43號化合物)； ^-[2-(1-芐基-17/-咪唑-4-基)乙基]-2-環己基-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酰 胺(44號化合物)；A42-(l-芐基-l/Z-咪唑-4-基)乙基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(45號化合物)；環戊基(羥基)苯基乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(46號化合物)； 環己基(羥基)苯基乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(47號化合物)； (2R)-環戊基(羥基)苯基乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(48號化合物)； 環戊基(羥基)(4-甲氧基苯基)乙酸1//-咪唑-1-基甲酯(49號化合物)； 1-環己基-1-羥基-3-(1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50號化合物)； l-環己基-l-羥基-3-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)-l-苯基丙酮(51號化合物)； l-環戊基-l-羥基-3-(2-異丙基-lH-咪唑-l-基)-l-(4-甲氧基苯基)丙酮(52 號化合物)；1-環己基-1-羥基-3-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(53號化合物)；1-環己基-1-羥基-3-(2-甲基-4，5-二氫-1//-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(54號 化合物)；1-環戊基-1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4，5-二氫-1//-咪唑-1-基) 丙酮(55號化合物)1- 環戊基-1-羥基-3-(1//-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(56號化合物)；2- 環己基-2-羥基-1[2-(1//-咪唑-1-基)乙基]-1甲基-2-苯基乙酰胺(57 號化合物)；2-環戊基-2-羥基-Aq2-(l/Z-咪唑-l-基)乙基]-iV-甲基-2-苯基乙酰胺(58 號化合物)；環戊基(苯基)乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(59號化合物)； 環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-l/f-咪唑-l-基)乙酯(60號化合物)； 環戊基(羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙酯(61號化合物)； (2i H(li )-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙酯(62號化合物)；W-2-"S或//^3>二氟環己基)(羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙酯(63號化合物)；環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙酯(64號化合物)； 環戊基(羥基)苯基乙酸2-(lH-咪唑-l-基)乙酯(65號化合物)； (2i )-[(15)-3,3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(66號化合物)；環己基(羥基)苯基乙酸2-(1//-咪唑-1-基)乙酯(67號化合物)； 環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪哇-1-基)乙酯(68號化合物)； (2/ )-[(li )-3,3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-lW-咪唑-l-基)乙酯(69號化合物)；環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1//-咪唑-1-基)乙酯(70號化合物)； 環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)乙酯(71號化合物)； 溴化3-芐基-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-1//-咪 唑-3-餘夂(72號化合物)；溴化3-芐基-1-[2-({(27 )-2-[(15>3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)乙基]-2-異丙基-1//-咪唑-3-镥(73號化合物)；溴化3-芐基-1-[2-({(2"-2-[(1"-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)乙基]-2-異丙基-1//-咪唑-3-镥(74號化合物)；溴化3-(4-溴芐基)-l-[2-(((2i )-2-[(li )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)乙基]-2-異丙基-1//-咪唑-3-鐠(75號化合物)；溴化3-芐基-1-[2-({(2"-2-[(1"-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)乙基]-2-甲基-lH-咪唑-3-镥(76號化合物)；溴化3-(4-溴芐基)-l-[2-(((2i )-2-[(li )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鏡(77號化合物)；溴化3-(4-氟芐基-1-[2-({(27 )-2-[(1尺)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙 酰基}氧)乙基]-2-甲基-1/7-咪唑-3-鏡(78號化合物)；溴化3-芐基-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1/^咪唑 -3-鏡(79號化合物)；溴化3-(4-溴芐基)-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基 -17/-咪唑-3-鏡(80號化合物)；碘化l-[2-(((2i )-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基)oxy)乙 基]-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-镎(81號化合物)；溴化l-[2-(((2/ )-2-[(li )-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基〉氧)乙 基]-3-(4-氟芐基)-2-異丙基-liZ-咪唑-3-鏡(82號化合物)；碘化1-(2-{[2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基 -1//-咪唑-3-鈸(83號化合物)；碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1//-咪唑-3-鈸 (84號化合物)；碘化1-[2-({(2及)-2-[(15)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-2，3-二甲基-lif-咪唑-3-鏡(85號化合物)；碘化1-[2-({(27 )-2-[(17 )國3,3隱二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-2，3-二甲基-lH-咪唑-3-鏃(86號化合物)；碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1//-咪唑-3-鈸 (87號化合物)； 碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪 唑-3-镥(88號化合物)；碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑 -3-餘夂(89號化合物)；碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-鏡(90號化合物)；碘化1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1//-咪唑-3-镎(91號化合物)；碘化1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1//-咪 唑-3-一雜(92號化合物)；碘化1-[2-({(27 )-2-[(17 )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙 基]-2-異丙基-3-甲基-1//-咪唑-3-鏡(93號化合物)；碘化1 -(3-{[(2"-2-(3，3- 二氟環戊基)-2-羥基-2-苯基乙酰基]氨基}丙 基)-2,3-二甲基-li7-咪唑-3-鎖(94號化合物)；碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1//-咪唑 -3-镥(95號化合物)；碘化1-(3-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1&咪唑 -3-鈸(96號化合物)；碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲基-1〃-咪 唑-3-德(97號化合物)；碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}丙基)-2，3-二甲基 -1//-咪唑-3-镥(98號化合物)；碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}丙基)-2，3-二甲基-177-咪唑-3-镥(99號化合物)；碘化1-[3-({(2及)-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙 基]-2，3-二甲基-1仏咪唑-3-鈸(100號化合物)；溴化3-芐基-1-[3-({(2"-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鈸(101號化合物)；溴化3-(4-溴芐基)-1-[3-({(270-2-[(15)-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-17/-咪唑-3-镥(102號化合物)；碘化1-[3-({(2/ )-2-[(1/ )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙 基]-2，3-二甲基-1//-咪唑-3-鏡(103號化合物)；溴化3-芐基-1-[3-({(27 )-2-[(1/ )-3,3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鏡(104號化合物)；溴化3-(4-溴芐基)-l-[3-(K2i )-2-[(li )-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基 乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-鎵(105號化合物)；溴化l-[3-C)-2-[(151或7i )-3,3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙酰基〉 氧)丙基]-2,3-二甲基-liZ-咪唑-3-鏡(106號化合物)；. 溴化3-芐基-l-[3-(((2i )-2-[(M或AS)-3，3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙 酰基}氧)丙基]-2-甲基-1//-咪唑-3-镥(107號化合物)；溴化3-(4-溴芐基)-l-[3-(((2i )-2-[(M或AS>3,3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-l//-咪唑-3-鈸(108 號化合物)；碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-2,3-二甲基 -1//-咪唑-3-镥(109號化合物)；(2i )-[(15)-3,3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1//-咪唑-1-基)丙 酯(110號化合物)；碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2,3-二甲基-1//-咪唑 -3-鎩^(111號化合物)；(2T )-[(lQ-3,3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-liZ-咪唑-l-基) 乙酯(112號化合物)；和(2i )-[(17 )-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-17f-咪唑-l-基) 乙酯(113號化合物)。
3. —種藥物組合物，其含有治療有效量的權利要求l所述的化合物以 及藥學上可接受的運載體、賦形劑或稀釋劑。
4. 如權利要求1所述的化合物在制備治療或預防呼吸系統、泌尿系統 和胃腸道系統的疾病的藥物中的應用，其中動物或人的所述疾病或失調是 毒蕈堿性受體介導的。
5. 如權利要求4所述的化合物在制備治療或預防尿失禁、下泌尿道癥 狀(LUTS)、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、腸易激綜合 征、肥胖、糖尿病或胃腸動力亢進的藥物中的應用。
6. 如權利要求3所述的化合物在制備治療或預防呼吸系統、泌尿系統 和胃腸道系統的疾病或失調的藥物中的應用，其中動物或人的所述疾病或 失調是毒蕈堿性受體介導的。
7. 如權利要求6所述的化合物在制備治療或預防尿失禁、下泌尿道癥狀 (LUTS)、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、腸易激綜合征、 肥胖、糖尿病或胃腸動力亢進的藥物中的應用。
8. —種藥物組合物，其含有一種或多種式I所示的化合物及其藥學上可 接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、對映異構體、非對映異構體、多晶型物 或N氧化物和至少一種選自以下的其他活性成分皮質類固醇、卩激動劑、白 三烯拮抗劑、5-脂氧化酶抑制劑、抗組胺藥、鎮咳藥、多巴胺受體拮抗劑、趨 化因子抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑和PDE-IV抑制劑，式I式中當G是-OH時代表單鍵，當G是-O時二代表雙鍵； R,和R2獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基J芳烷基、環烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基垸基；R3選自氫、羥基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；X選自氧、-NH、 -NR(其中R是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫 或無原子；Het是雜環基或雜芳基；和 n是1-6的整數，限制條件是當R^和R2是苯基、R3是羥基、X是無原子時，Het不能 是飽和的雜環基。
9. 一種制備式IVa所示化合物及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受 的溶劑合物、對映異構體、非對映異構體、多晶型物或N氧化物的方法， 其中所述方法包括a.將式II化合物與式III化合物偶聯<formula>formula see original document page 11</formula>得到式IV化合物；和<formula>formula see original document page 11</formula>式n 式IVb)使式IV化合物與式Q-Z化合物反應得到式IVa化合物<formula>formula see original document page 11</formula>式IVa ,式中，R^和R2獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基烷基；R3選自氫、羥基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；X選自氧、-NH、 -NR(其中R是垸基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫 或無原子；n是1-6的整數；IV選自氫、垸基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜 環基、雜環基烷基或雜芳基烷基，R,'總是咪唑環碳原子上的取代基；Q選自垸基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳垸基、 雜芳基烷基或雜環基烷基；和Z是選自下組的陰離子酒石酸根離子、氯離子、溴離子、碘離子、 硫酸根離子、磷酸根離子、硝酸根離子、碳酸根離子、延胡索酸根離子、 谷氨酸根離子、檸檬酸根離子、甲磺酸根離子、苯磺酸根離子、馬來酸根 離子或琥珀酸根離子。.
10. —種制備式VIII化合物及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的 溶劑合物、對映異構體、非對映異構體、多晶型物或N氧化物的方法，所 述方法包括a.將式n化合物與式v化合物偶聯<formula>formula see original document page 12</formula>得到式VI化合物；和<formula>formula see original document page 12</formula>式VIb)用式VII化合物使式VI化合物N-垸基化Rrhal式VII得到式vm化合物<formula>formula see original document page 12</formula>式VIII式中，R,和R2獨立地選自氫、垸基、烯基、炔基、芳垸基、環烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基烷基；R3選自氫、羥基、垸氧基、烯氧基或炔氧基；X選自氧、-NH、 -NR(其中R是垸基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫 或無原子；n是l-6的整數；和Ri'選自氫、垸基、烯基、炔基、芳垸基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基垸基，RV總是咪唑環碳原子上的取代基。
11. 一種制備式XII化合物及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的 溶劑合物、對映異構體、非對映異構體、多晶型物或N氧化物的方法，所述方法包括a.使式n化合物乙酰化<formula>formula see original document page 13</formula>式II得到式IX化合物；<formula>formula see original document page 13</formula>式IXb)使式IX化合物鹵化得到式X化合物；和<formula>formula see original document page 13</formula>Rl 式XC)將式X化合物與式XI化合物偶聯<formula>formula see original document page 13</formula> 式XI得到式XII化合物，<formula>formula see original document page 13</formula>式XII式中，Rj和R2獨立地選自氫、垸基、烯基、炔基、芳垸基、環烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基垸基；R3選自氫、羥基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；R/選自氫、烷基、烯基、炔基、芳垸基、環垸基、芳基、雜芳基、雜 環基、雜環基垸基或雜芳基烷基，IV總是咪唑環碳原子上的取代基；k是0-3的整數；和 -----代表單鍵或雙鍵。
全文摘要
式(I)化合物，式中當G是-OH時代表單鍵，當G是-O時代表雙鍵；R₁和R₂獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基烷基；R₃選自氫、羥基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；X選自氧、-NH、-NR(其中R是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫或無原子；Het是雜環基或雜芳基；n是1-6的整數；式(I)化合物是毒蕈堿性受體拮抗劑，它們可用于治療毒蕈堿性受體介導的呼吸系統、泌尿系統和胃腸道系統的各種疾病。
文檔編號C07D233/60GK101379040SQ200680052938
公開日2009年3月4日 申請日期2006年12月21日 優先權日2005年12月30日
發明者A·庫格, A·雷, B·巴塔, J·考爾, N·庫馬, R·K·施魯瑪拉, S·古普塔, S·金達爾, S·馬爾豪特拉, V·P·帕勒 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司