治療精神疾病和神經疾病的代謝型谷氨酸受體增效劑5-苯基-3-芐基-唑烷-2-酮衍生物...的制作方法

專利名稱：：治療精神疾病和神經疾病的代謝型谷氨酸受體增效劑5-苯基-3-芐基-唑烷-2-酮衍生物...的制作方法治療精神疾病和神經疾病的代謝型谷氨酸受體增效劑5-苯基-3-爺基-嗯唑烷-2-酮衍生物和相關化合物
背景技術：
：本發明涉及作為谷氨酸受體增效劑的新的化合物、所述化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療中的用途。代謝型谷氨酸受體(mGluR)構成了由谷氨酸激活的GTP結合蛋白(G蛋白)偶聯受體家族，在包括神經可塑性、神經發育和神經變性的中樞神經系統的突觸活性中起著重要作用。完好的哺乳動物神經元中，mGluR的活化引起以下一種或多種反應激活磷脂酶C;增加磷酸肌醇(PI)水解；胞內鈣釋放；激活磷脂酶D;激活或抑制腺普酸環化酶；增加或減少環腺苷酸(cAMP)的形成；激活鳥普酸環化酶；增加環烏苷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2;增加花生四烯酸釋放及增加或減少電壓門控離子通道和配體門控離子通道的活性(Schoepp等，1993,TrendsPharmacol.Sci.,14:13;Schoepp,1994,Neurochem.Int.,24:439;Pin等，1995,Neuropharmacology34:1;Bordi和Ugolini，1999,Prog.Neurobiol.59:55)。已經鑒定出8個mGluR亞型，根據主要序列的相似性、信號轉導關系和藥理學特性被分成3組。I組包括mGluRl和mGluR5，它激活磷脂酶c,產生胞內鉤信號。II組(mGluR2和mGluR3)和III組(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR介導腺苷酸環化酶活性和環AMP水平的抑制。有關綜述參見Pin等，1999,Eur.J.Pharmacol.375:277-294。受體mGluR家族的成員在哺乳動物CNS中參與多個正常過程，是用于治療多種神經疾病和精神疾病的化合物的重要靶標。mGluR的活化是誘導海馬長時程增強和小腦長時程抑制所必需的(Bashir等，1993,Nature,363:347;Bortolotto等，1994,Nature,368:740;Aiba等,1994,Cell，79:365;Aiba等，1994,Cell,79:377)。mGluR活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用也得到了證實(Meller等，1993，Neuroreport，4:879;Bordi和Ugolini,1999,BrainRes.，871:223)。另外，有研究指出mGluR活化在其它多種正常過程中發揮調節作用，這些過程包括突觸傳遞、神經元發育、凋亡神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心博的中樞控制、喚醒、運動控制和前庭眼反射的控制(Nakanishi1994，Neuron,13:1031;Pin等，1995，Neuropharmacology,同上;Knopfel等，1995,丄Med.Chem.,38:1417)。在闡述mGluR的神經生理學作用的最新進展表明，這些受體是治療急性和慢性神經疾病和精神疾病以及慢性和急性疼痛性疾病大有前景的藥物靶標。由于mGluR在生理學和病理生理學上的重要性，所以需要可以調節mGluR功能的新的藥物和化合物。發明概述作為本發明的一個目的，本發明通過提供下式I的化合物滿足了這一需要和其它需要R1選自H、羥基、F、Cl、Br、I、確基、CN、烷基、烷基卣、O-烷基、O-烷基卣、烯基、O-烯基、炔基、O-炔基、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-亞烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、其中:O-雜環烷基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、0-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、o-雜芳基、o-亞烷基雜芳基、(CO)環烷基、(CO)雜環烷基、(CO)芳基、(CO)雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R7、O(CO)R7、亞烷基O(CO)R7、亞烷基(CO)R7、O-亞烷基(CO)R7、C02R7、亞烷基C02R7、O-亞烷基C02R7、亞烷基氰基、O-亞烷基氰基、NR4R5、亞烷基NR4R5、O-亞烷基NR4R5、(CO)NR4r5、亞烷基(CO)ntr4115、0-(CO)NR4R5、0-亞烷基(CO)NR4115、NR4(CO)R3、亞烷基NR4(CO)R3、O-亞烷基nr4(CO)R5、NR4(CO)NR4R5、亞烷基NR4(CO)NR4R5、SR4、亞烷基SR4、o-亞烷基SR4、(SO)R3、亞烷基(SO)R3、O-亞烷基(SO)R3、S02R3、亞烷基S02R3、O-亞烷基S02R3、(S02)NR4R5、亞烷基(S02)NR4R5、O-亞烷基(S02)NR4R5、NR4(S02)R5、亞烷基NR4(S02)R5、O-亞烷基NR4(S02)R5、NR4(S02)NR4R5、亞烷基NR4(S02)NR4R5、O-亞烷基NR4(S02)NR4R5、NR4OR5、NR4(CO)OR7、烷基NR4(CO)OR7、O-烷基NR4(CO)OR7且任何環狀部分任選被一個或多個獨立選自取代基R6的取代基取代；R2選自H、羥基、F、Cl、Br、1、CN、烷基、烷基鹵、O-烷基、O-烷基卣、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-亞烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、O-雜環炕基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、O-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、O-雜芳基、O-亞烷基雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R7、亞烷基(CO)R7、亞烷基NR4115、0-亞烷基NR4115、(CO)NR4R5、亞烷基(CO)NR4115、0-亞烷基(CO)NR4115、亞烷基NR4(CO)R3且任何環狀部分任選被一個或多個獨立選自取代基R6的取代基取代；W在各種情況下都選自H和烷基；r"和rs獨立選自h、烷基、烷基卣、烯基、炔基、環烷基、亞烷基環烷基、雜環烷基、亞烷基雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、NR7R8、亞烷基NR7R8、OR7、亞烷基OR7且任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代烷基、卣素、卣代烷基16o-烷基、o-面代烷基、芳基、亞烷基芳基、雜芳基和亞烷基雜芳基；R6在各種情況下都選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、氧代基、烷基、烷基囟、o-烷基、o-烷基卣、烯基、o-烯基、炔基、o-炔基、環烷基、亞烷基-環烷基、o-環烷基、o-烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、o-雜環烷基、o-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、o-芳基、o-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、0-雜芳基、o-亞烷基雜芳基、(co)環烷基、(co)雜環烷基、(co)芳基、(co)雜芳基、亞烷基or4、o-亞烷基or4、(co)r3、o(co)r3、亞烷基o(co)r3、亞烷基(co)r3、o-亞烷基(co)r3、C02r4、亞烷基C02r3、o-亞烷基C02r3、亞烷基tt、o-亞烷基氰基、nr4r5、亞烷基nr4r5、O-亞烷基NR4R5、(CO)NR4r5、亞烷基(CO)NR4115、0-(CO)NR4R5、0-亞烷基(co)nr4115、NR4(co)r3、亞烷基nr4(co)r3、o-亞烷基nr4(co)r3、nr4(co)nr4r"、sr4、亞烷基SR5、0-亞烷基SR4、(so)r3、亞烷基(so)r3、o-亞烷基(so)r3、S02r3、亞烷基S02r3、o-亞烷基S02r3、(S02)nr4r5、亞烷基(S02)NR4R5、0-亞烷基(S02)nr7118、nr7(S02)r8、亞烷基nr7(S02)r8、o畫亞烷基nr4(S02)r5、nr4(co)or5、烷基NR4(CO)OR5、0-烷基NR4(CO)OR5、303114且任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代卣素、烷基、o-烷基、卣代烷基、o-鹵代烷基和nr411R和RS獨立選自H和烷基；Y選自亞烷基、亞烯基和亞炔基，其中Y的任何氫原子可獨立地被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、F、Cl、Br、I、烷基、烷基囟和o-烷基；和m和n獨立選自0、1、2、3和4;前提條件是該化合物不是選自(1)3-千基_5-苯基-2-嗨唑烷酮，(2)3-(a-曱基千基)-5-苯基-2-嗨唑烷酮，(3)3-(01-曱基-(4-甲基芐基))-5-苯基-2-噁唑烷酮，(4)3-((2-噻吩基)甲基)-5-苯基-2-嗯唑烷酮，(5)5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-千基-2-嗯唑烷酮，(6)5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-(3，4-二曱氧基苯基乙基))-2-嗯唑烷酮，(7)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-嗯唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸甲酯，(8)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-嗯唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸，(9)3-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-2-嗨唑烷酮，(10)5-(3-氯苯基)-3-(2-(3,4-二羥基苯基)小曱基乙基)-2-嗯唑烷酮和(11)5-(3-氯苯基)-3-[(3,4-二曱氧基苯基)-丁烷-2-基]-2-喊唑烷酮。本發明的另一個目的是提供包含式I化合物及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本發明的又一個目的是提供用于治療或預防需要這種治療的動物的與谷氨酸功能障礙相關的神經疾病和精神疾病的方法。該方法包括給予動物治療有效量的式I化合物或其藥物組合物的步驟。優選動物是哺乳動物；更優選是人。本發明的再一個目的是式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療本文所述4壬何疾病的藥物中的用途。本發明另一目的是提供用于治療的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。本發明另還提供制備式I化合物的方法。下面將更詳細地討論通用方法和具體方法。優選實施方案詳述本發明是基于具有藥物活性、具體地講是具有代謝型谷氨酸受體調節劑活性的化合物的發現。更具體地講，本發明的化合物具有mGluR2受體增效劑活性并且可用于治療，具體地講是用于治療與谷氨酸功能障礙有關的神經疾病和精神疾病。定義除非本說明書中另有說明，否則本說明書中所用術語一般按照以下文獻所陳述的實例和規則iVowewc/a^/reo/(>gam'cC/em/Wy，第A、B、C、D、E、F和H節，PergamonPress,Oxford,1979,該文獻通過引用，其命名化學結構的示例性化學結構命名和規則結合到本文中。任選，化合物命名可應用化學品命名程序產生ACD/ChemSketch，5.09漁OOl年9月，2001,AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Canada。本文所用術語"烷基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。本文所用術語"烯基"是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基等。本文所用術語"炔基"是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括l-丙炔基(炔丙基)、l-丁炔基等。本文所用術語"環烷基"是指具有3-7個碳原子的環狀基團(可以是不飽和的)，包括環丙基、環己基、環己烯基等。本文所用術語"雜環烷基"是指具有至少一個選自N、S和O雜原子的3-7元環狀基團(可以是不飽和的)，包括哌1^、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。本文所用術語"烷氧基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。本文所用術語"卣素、卣"是指鹵素，包括氟、氯、溴、碘等，為放射性和非放射性形式。本文所用術語"亞烷基，，是指具有1-6個碳原子的雙官能支鏈或非支鏈飽和烴基，包括亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基等。本文所用術語"亞烯基"是指具有2-6個碳原子且具有至少一個雙鍵的雙官能支鏈或非支鏈烴基，包括亞乙烯基、正亞丙烯基、正亞丁19烯基等。本文所用術語"亞炔基"是指具有2-6個碳原子且具有至少一個三鍵的雙官能支鏈或非支鏈烴基，包括亞乙炔基、正亞丙炔基、正亞丁炔基等。本文所用術語"芳基"是指具有5-12個原子的芳族基，包括苯基、萘基等。術語"雜芳基"是指包括至少一個選自N、S和O雜原子的芳基，包括吡啶基、巧l咮基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、*啉基、嗨唑基等。術語"藥學上可接受的鹽"是指與治療患者相容的酸加成鹽或堿力口成鹽。"藥學上可接受的酸加成鹽"是式I所表示的堿式化合物或其任何中間體的任何無毒的有機酸加成鹽或無機酸加成鹽。形成合適鹽的示例性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及正磷酸一氫鈉和硫酸氬鉀等酸式金屬鹽。形成合適鹽的示例性有機酸包括一羧酸、二羧酸和三羧酸。示例性的這類酸為例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸以及例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸等其它磺酸。可以形成一元酸鹽或二元酸鹽，這類鹽可以水合形式、溶劑合物形式或基本無水的形式存在。一般而言，與其游離4^形式相比，這些化合物的酸加成鹽較易溶于水和各種親水有機溶劑，并且通常表現出較高的熔點。選擇合適鹽的標準為本領域技術人員所知。可以使用其它非藥學上可接受的鹽(例如乙二酸鹽)，用于例如分離實驗室用途的式I化合物，或者用于隨后轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。"藥學上可接受的堿加成鹽"是式I所表示的酸式化合物或其任何中間體的任何無毒的有機石威加成鹽或無機石成加成鹽。形成合適鹽的示例性無機堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成合適鹽的示例性有機堿包括脂族有機胺、脂環族有機胺或芳族有機胺，例如甲胺、三曱胺和甲基吡啶或氨。合適鹽的選擇可能十分重要，以便分子中其它的酯官能團(如果有的話)不被水解。選擇合適鹽的標準為本領域技術人員所知。術語"溶劑合物"是指式I化合物或式I化合物藥學上可接受的鹽，其中合適溶劑的分子摻入到晶格中。合適的溶劑在作為溶劑合物所給予的劑量下是生理上可耐受的。合適溶劑的實例為乙醇、水等。如果水是溶劑，則分子稱為水合物。術語"治療"是指減輕癥狀、在暫時或永久基礎上排除癥狀起因或者預防或減緩所述疾病癥狀的出現。術語"治療有效量"是指有^:治療所述疾病的化合物的量。術語"藥學上可接受的載體"是指為了使藥物組合物(即能夠給予患者的劑型)形成而與活性成分相混合的無毒溶劑、分散劑、賦形劑、輔助劑或其它材料。這種栽體的一個實例是通常用于胃腸外給藥的藥學上可接受的油。化合物本發明的化合物一般與下式I的化合物一致O式I其中R'選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、烷基、烷基鹵、O-烷基、O-烷基卣、烯基、O-烯基、炔基、O-炔基、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-亞烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、O-雜環烷基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、0-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、o-雜芳基、o-亞烷基雜芳基、(CO)環烷基、(CO)雜環烷基、(CO)芳基、(CO)雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R7、O(CO)R7、亞烷基O(CO)R7、亞烷基(CO)R7、o-亞烷基(co)r7、C02r7、亞烷基C02r7、o-亞烷基C02r7、亞烷基氰基、O-亞烷基氰基、NR4R5、亞烷基NR4R5、O-亞烷基NR4R5、(CO)NR4r5、亞烷基(CO)NR4115、0-(CO)NR4R5、0-亞烷基(CO)NR4R5、NR4(CO)R3、亞烷基NR4(CO)R3、O-亞烷基NR4(CO)R5、nr4(co)nr4r5、亞烷基nr4(co)nr4r5、sr4、亞烷基sr4、o-亞烷基SR4、(SO)R3、亞烷基(SO)R3、O-亞烷基(SO)R3、S02R3、亞烷基S02R3、0-亞烷基S02R3、(S02)NR4R5、亞烷基(S02)NR4115、O-亞烷基(S02)NR4R5、NR4(S02)R5、亞烷基NR4(S02)R5、O-亞烷基NR4(S02)R5、NR4(S02)NR4R5、亞烷基NR4(S02)NR4R5、O-亞烷基NR4(S02)NR4R5、NR4OR5、NR4(C0)0R7,烷基NR4(CO)OR7、O-烷基NR4(CO)OR7且任何環狀部分任選被一個或多個獨立選自取代基R6的取代基取代；R2選自H、羥基、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烷基鹵、O-烷基、O-烷基卣、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-亞烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、O-雜環烷基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、O-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、O-雜芳基、O-亞烷基雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R7、亞烷基(CO)R7、亞烷基NR4115、0-亞烷基NR4115、(CO)NR4R5、亞烷基(CO)NR4115、0-亞烷基(CO)NR4115、亞烷基NR4(CO)R3且任何環狀部分任選被一個或多個獨立選自取代基R6的取代基取代；W在各種情況下都選自H和烷基；114和115獨立選自H、烷基、烷基卣、烯基、炔基、環烷基、亞烷基環烷基、雜環烷基、亞烷基雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、NR7R8、亞烷基NR7R8、OR7、亞烷基OR7且任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代烷基、囟素、卣代烷基O-烷基、O-囟代烷基、芳基、亞烷基芳基、雜芳基和亞烷基雜芳基；R6在各種情況下都選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、氧代基、烷基、烷基卣、O-烷基、O-烷基卣、烯基、O-烯基、炔基、O-炔基、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、O-雜環烷基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、O-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、0-雜芳基、O-亞烷基雜芳基、(CO)環烷基、(CO)雜環烷基、(CO)芳基、(CO)雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R3、O(CO)R3、亞烷基O(CO)R3、亞烷基(CO)R3、O-亞烷基(CO)R3、C02R4、亞烷基C02R3、O-亞烷基C02R3、亞烷基氰基、O-亞烷基氰基、NR4R5、亞垸基NR4R5、O-亞烷基NR4R5、(CO)NR4r5、亞烷基(CO)NR4R5、0-(CO)NR4R5、0誦亞烷基(CO)NR4R5、m4(CO)R3、亞烷基NR4(CO)R3、O-亞烷基NR4(CO)R3、NR4(CO)NR4R13、SR4、亞烷基SR5、O-亞烷基SR4、(SO)R3、亞烷基(SO)R3、O-亞烷基(SO)R3、S02R3、亞烷基S02R3、O-亞烷基S02R3、(S02)NR4R5、亞烷基(S02)NR4115、0-亞烷基(S02)NR7118、NR7(S02)R8、亞烷基NR7(S02)R8、0-亞烷基NR4(S02)R5、NR4(CO)OR5、烷基nr4(CO)OR5、0-烷基NR4(CO)OR5、303114且任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代囟素、烷基、O-烷基、囟代烷基、O-鹵代烷基和NR4R5;!^和rs獨立選自h和烷基；Y選自亞烷基、並烯基和亞炔基，其中Y的任何氫原子可獨立地被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、F、Cl、Br、I、烷基、烷基囟和O-烷基；和m和n獨立選自0、1、2、3和4;前提條件是該化合物不是選自(1)3-芐基-5-苯基-2-嗯唑烷酮，(2)3-(a-曱基千基)-5-苯基-2-嗯唑烷酮，(3)3-(a-甲基-(4-曱基千基))-5-苯基-2-嗯唑烷酮，23(4)3-((2-噻吩基)甲基)-5-苯基-2-嗯唑烷酮，(5)5-(3，4-二曱氧基苯基)-3-千基-2-嗯唑烷酮，(6)5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-(3,4-二曱氧基苯基乙基))-2-嗨唑烷酮，(7)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-噁唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸甲酯，(8)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-嗯唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸，(9)3-[l-(4-曱基苯基)乙基]-5-苯基-2-嗨唑烷酮，(10)5-(3-氯苯基)-3-(2-(3,4-二羥基苯基)-1-甲基乙基)-2-嚼唑烷酮和(11)5-(3-氯苯基)-3-[(3,4-二甲氧基苯基)-丁烷-2-基]-2-嗨唑烷酮。在一個實施方案中，Y為CH2基團。在另一個實施方案中，R"選自烷基、烷氧基、三氟甲氧基和鹵素。在其它實施方案中，112為4-鹵素基團；在又一實施方案中為4-M團。在另外其它的實施方案中，W選自任選取代的芳基、O-芳基、雜芳基和O-雜芳基。在另一個實施方案中，R為任選取代的苯基，在另一個中為任選取代的O-吡咬基。在其它實施方案中，R1為進一步被選自以下取代基取代的芳基亞烷基NR4R5、(CO)NR4R5和O-亞烷基NR4R5。本領域技術人員應該理解的是，當本發明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發明的化合物可以對映體或非對映體形式存在，并可分離成對映體形式或非對映體形式，或者作為外消旋混合物存在。本發明包括式I化合物任何可能的對映體、非對映體、外消旋體或其混合物。可以通過例如外消旋體的手性色譜分離、由旋光原料合成或者通過基于下述方法的不對稱合成，制備本發明化合物的旋光形式。本領域技術人員還應當理解的是，本發明的某些化合物可以幾何異構體存在，例如烯烴的E異構體和Z異構體。本發明包括式I化合物的任何幾何異構體。還要理解的是本發明包括式I化合物的互變異構體。本領域技術人員還應該理解的是，本發明的某些化合物可以溶劑合物(例如水合物)以及非溶劑合物的形式存在。還要理解的是本發明包括式I化合物的所有這些溶劑合物形式。落入本發明范圍的還有式I化合物的鹽。本發明化合物藥學上可接受的鹽一般用本領域眾所周知的標準方法獲得，例如使^喊性足夠的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如HC1或乙酸)反應，以提供生理可接受的陰離子。還可能在水性介質中用1當量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或者^5咸金屬或堿土金屬醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)、或者適當堿性的有機胺(例如膽堿或葡曱胺)，處理具有合適酸式質子的本發明化合物例如羧酸或苯酚，然后通過常規純化技術，來制備相應的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽等)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。在本發明的一個實施方案中，式I化合物可轉化成藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，特別是酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽。本發明的具體實例包括下表中所示的化合物1-125、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、旋光異構體及其混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>藥物組合物本發明的化合物可制成包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑的常規藥物組合物。藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括但不限于散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質，它還可以起到稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的作用。固體載體還可以是包封材料。散劑中，載體是微細固體，它是與本發明的微細化合物或活性組分相混的混合物。片劑中，活性組分按合適比例與具有必要粘合性質的載體相混合，再壓制成所需的形狀和大小。對于制備栓劑組合物，首先使低熔點蠟(例如甘油脂肪酸酯和可可脂的混合物)熔融后，將活性成分通過攪拌等方法分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入大小適當的模內，使之冷卻并固化。合適的栽體包括但不限于》炭酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語組合物還包括活性組分與作為栽體以提供膠嚢的包封材料的劑型，膠嚢中活性組分(含有或不含其它栽體)被因此與之締合的載體包裏。同樣情況的還包括扁嚢劑。片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢劑可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性化合物的無菌水溶液或水-丙二醇溶液可作為適于胃腸外給藥的液體制劑。液體組合物也可以制成聚乙二醇水溶液中的溶液劑。可以通過將活性組分溶于水中，再按需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑，制備適于口服給藥的水溶液劑。可以通過將微細的活性組分以及天然/合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和藥物制劑領域已知的其它懸浮劑等粘性材料分散到水中，來制備適于口服用的水性混懸劑。用于口服的示例性組合物含有一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。根據給藥方式，藥物組合物可包括約0.05%(重量)(重量百分比)至約99%(重量)，更尤其是約0.10%(重量)至50%(重量)的本發明化合物，所有百分比都是基于組合物的總重量。對于實施本發明的治療有效量可由本領域普通技術人員用已知標準予以確定，所述標準包括各個患者的年齡、體重和反應以及對待治療或待預防疾病情況的了解。醫療用途現已發現本發明的化合物具有藥物活性，特別是具有代謝型谷氨酸受體調節劑的活性。更具體地講，本發明的化合物具有mGluR2受體增效劑的活性并且用于治療，特別是用于治療動物的與谷氨酸功能障礙相關的神經疾病和精神疾病。更準確地講，神經疾病和#奇神疾病包括4旦不限于例如以下疾病心臟旁路手術和移4直后的腦缺損、腦卒中、腦缺血、骨髓損傷、頭部損傷、圍產期缺氧、心博停止、^f氐血糖癥神經元損傷、癡呆(包括AIDS誘發的癡呆)、阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sChorea)、肌萎縮性側索硬化、眼損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘發性帕金森病(Parkinson，sdisease)、肌肉痙攣和包括震顫在內的與肌肉強直相關的疾病、癲癇、驚厥、長期癲癇持續狀態的繼發性腦缺損、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、物質耐受、物質戒斷(包括例如阿片制劑、煙堿、煙制品、酒精、苯并二氮雜草、可卡因、鎮靜藥、催眠藥等物質戒斷)、精神病、精神分裂癥、焦慮癥(包括廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、社交恐怖、強迫性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD))、心境障礙(包括抑郁癥、燥狂癥、雙相性精神障礙)、晝夜節律障礙(包括時差和輪班工作)、三叉神經痛、聽覺損失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性疼痛狀態、劇烈疼痛、頑固性疼痛、神經病性疼痛、炎癥性疼痛和外傷后疼痛)、遲發性運動障礙、睡眠障礙(包括嗜眠癥)、注意渙散/多動癥和行為障礙。本發明因此提供任何式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療上述任何疾病的藥物中的用途。另外，本發明提供通過給予需要這種治療的患者有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，治療患有上述任何疾病的患者的方法。本發明還提供用于治療的定義如上的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。41在本說明書中，術語"治療"還包括"預防"，除非另有不同的具體說明。術語"治療性"和"治療的"也應做同樣解釋。本發明范圍內的術語"治療"還包括給予有效量的本發明化合物，以減輕先已存在的急性或慢性疾病狀態或者減輕復發疾病。該定義還包括用于預防疾病復發的預防性治療和慢性疾病的持續治療。在用于治療溫血動物(例如人)時，本發明的化合物可以常用藥物組合物的形式通過包括以下的4壬何途徑給藥口服、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和關節注射。在本發明優選的實施方案中，給藥途徑為口服、靜脈內或肌內。劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴重程度、患者的年齡和體重以及為具體患者制訂個別方案和劑量水平的主治醫師通常考慮的其它因素。如上所述，本文所述化合物可以適于口服應用的形式提供或遞藥，例如片劑、錠劑、硬膠嚢劑、軟膠嚢劑、水性溶液劑、油性溶液劑、乳液劑和混懸劑。或者，化合物可制成局部給藥的形式，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑或水性溶液劑、油性溶液劑、乳液劑或混懸劑。本文所述化合物還可以適于經鼻給藥的形式提供，例如鼻噴劑、滴鼻劑或干粉劑。化合物可以栓劑的形式用于陰道或直腸。本文所述化合物還可通過胃腸外給予，例如靜脈內、嚢泡內(intravesicular)、皮下或肌內注射或輸注等。也可以通過吸入法(例如微細粉劑)給予化合物。還可經皮或舌下給予化合物。除用于治療藥物外，式14乜合物或其鹽還在體外和體內測試體系的開發和標準化中用作藥理學工具，用于評價mGluR相關活性抑制劑對實驗室動物的作用，是尋找新型治療藥物的組成部分。這些動物包括例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。制備方法可用各種合成方法制備本發明的化合物。本領域技術人員可選擇制備指定化合物的具體方法。選擇具體的結構特征和/或取代基將因此影響方法間的選擇。在這些一般指導方法范圍內，可以使用下面的方法制備示例性部分的本發明化合物。除非另有i^C明，否則下面的流程和方法中所述變量的定義同上述式I所給出的定義。在一種方法中，例如其中R1為苯基的式I化合物可按以下流程1所示方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>a)二氟甲烷、碳酸二(2-吡啶)酯、0/N、室溫b)乙腈、4-械辛基溴、碳酸銫、7(TC、4小時c)二甲氡基乙烷、硼酸酯、2M碳酸鈉水溶液、Pd(PPh3)4、100-1l(TC、1.5小時流程1其中R1為(CO)哌溱基的式I化合物可按以下流程2所示方法制備:人<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>流程2其中R1為亞烷基服7118基團的式I化合物可按以下流程3所示方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>流程3其中R1為亞烷基OR基團的式I化合物可按以下流程4所示方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>流程4其中R1為0-芳基的式I化合物可按以下流禾呈5的方法制備:honh,ohc、a)MeOH、乙酸，氰基硼氫化鈉、室溫、O/Nb)二氯甲坑、二異丙基乙胺，三光氣流程5其中R1為雜環烷基的式I化合物可按以下流程6所示方法制備:oor2a)甲苯、乙酸鉛、碳酸銫b)2-(二環己基膦基辦苯、IOO'C，3小時r2n、一r流程6上述方法的許多變化及其額外方法幾乎貫穿下面的實施例中。因此，本領域普通技術人員應當理解的是，可以按照或者改編本文所公開的一種或多種方法來制備本發明的化合物。將通過以下實施例對本發明作進一步說明，目的在于詳細描述本發明的數個實施方案。這些實施例并不意味也不能解釋為限制本發明的范圍。應當清楚的是除本文具體所述方法外，也可實施本發明。基于本文教導，可對本發明進行多種修改和變動，因此這些也落入本發明的范圍。通用方法所有原料均是市售的，或者在文獻中早有記栽。如下記錄和13CNMR譜采用Bruker300、BrukerDPX400或Varian+400光譜儀，對于^NMR分別在300MHz、400MHz和400MHz進行操作，使用TMS或殘余溶劑信號作為參照，在作為溶劑的氘化氯仿中進行操作，除非另有說明。所有報告的化學位移都在S范圍內，單位為卯m,并用記錄中出現的信號的精細峰裂數表示(s:單峰，brs:寬單峰，d:雙峰，t:三重峰，q:四重峰，m:多重峰)。在WatersLCMS上依次記錄分析用在線液相色鐠分離和質譜檢測結果，WatersLCMS由Alliance2795(LC)和ZQ單四極質語儀組成。質譜儀安裝有以正和/或負離子方式進行操作的電噴霧離子源。離子噴霧電壓為士3kV，質譜儀的掃描范圍為m/z100-700,掃描時間為0.8秒。對柱子(X-TerraMS，Waters,C8，2.1x50mm,3.5mm)施加線性梯度的5%-100%乙腈/10虛乙酸銨(水溶液)或5%-100%乙腈/0.1%TFA(水溶液)。制備型反相色譜法如下進行采用Gilson制備型HPLC,在254nm進行UV檢測，使用ChimlpakAD0.46x25cm柱(DaicelChemicalIndustries,Ltd.)。也可采用ChemElutExtraction柱(Varian，目錄號1219-8002)、MegaBE-SI(BondElutSilica)SPE柱(Varian，目錄號12256018、12256026、12256034)或快速色譜法(填充了硅膠的玻璃柱)，進行產物的純化。可以應用功能活性標準實驗，對本發明化合物的藥理性質進行分析。谷氨酸受體實驗的實例是本領域眾所周知的，參見例如Aramori等，1992,Neuron,8:757;Tanabe等,1992,Neuron,8:169;Miller等，1995,丄Neuroscience,15:6103;Balazs,等，1997,J.Neurochemistry,1997,69:151。這些出版物所介紹的方法全都通過引用結合到本文中。可方便地通過測定表達mGluR2的細胞中胞內4丐[Ca2+]i的活動(mobilization)等實驗，對本發明的化合物進行研究。采用[35S]-GTPYS結合實驗進行mGluR2受體活化功能性測定。用[35S]-GTPYS結合實驗，由穩定表達人mGluR2的CHO細胞制備膜，測定化合物對人mGluR2受體的變構激活劑活性。該實驗根據的原理是激動劑與G蛋白偶聯受體結合，刺激G蛋白GDP-GTP交換。因為[35S]-GTPyS是不可水解的GTP類似物，所以它可用于提供GDP-GTP交換的指標，進而提供受體活化的指標。因此，GTPYS結合實驗可提供受體活化的定量測定。由穩定轉染了人mGluR2的CHO細胞制備膜。將膜(30ng蛋白質)與試驗化合物(3nM-300(iM)—起在室溫下孵育15分鐘，再加入lpM谷氨酸，在500pl含有30|nMGDP和O.lnM[35S]-GTPyS(1250Ci/mmol)的測定緩沖液(20mMHEPES、100mMNaCl、lOmMMgCl》中于30°C孵育30分鐘。在2ml聚丙烯96孔板中一式三份進行反應。用Packard96孔收獲器和Unifilter-96，GF/B過濾微量培養板，經真空過濾終止反應。濾板用水冷的洗滌緩沖液(lOmM磷酸鈉緩沖液，pH7.4)洗滌(4xl.5ml)。將濾板干燥后，向各孔加入35pl閃爍液(Microscint20)。在PackardTopCount上對各板進行計數來確定所結合的放射性的量。用GraphPadPrism對數據進行分析，用非線性回歸計算EC5。和E隨值(相對于最大谷氨酸作用)。總體而言，在本文所述試-瞼中，本發明化合物在小于約lOpM的濃度下(或用ECso值表示)具有活性。本發明優選化合物的ECso值小于lpM;更優選的化合物小于約100nM。例如，實施例3.1、13.5、10.29、17.2和17.3中化合物的ECso值分別為1.96、0.39、0.12、0.91和3.1岸。實施例實施例U:5-(R)-苯基-嚼唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>通用方法(l):將(R)-2-氨基-l-苯基乙醇(0.675g，4.92mmol)和碳酸二(2-吡啶)酯(1.06g,4.92mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液在室溫下攪拌過夜。所得反應混合物用乙酸乙酯(60ml)稀釋，用水(2x25ml)、鹽水(25ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后真空濃縮，得到產物，為白色固體。用硅膠色語法純化(用5-15%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到0.695g(87%)所需產物，為白色固體。NMR(300MHz,CDC13):S7.42(m,5H),6.19(bs,1H)5.64(t,1H),4.0(t,1H),3.56(dd,1H)。下列化合物按類似方式合成。在原料(氨基醇)為鹽的情況下，用三乙胺作為石威進行中和。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>通用方法(2):在室溫下，向(2R)-(4-氯苯基)(羥基)乙腈(0.5g，2.98mmol)的無水THF(6ml)溶液中滴力口BH3.THF復合物(6ml，1M/THF，6mmol)后回流3小時。通過滴加甲醇(6ml)猝滅反應混合物。攪拌20分鐘后，反應混合物經真空濃縮得到氨基醇。將氨基醇溶于無水二氯甲烷(5ml)，在室溫下與碳酸二(2-吡啶)酯(613mg,2.83mmo1)攪拌過夜。所得反應混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用水(2xl0ml)、鹽水(10ml)洗滌，經硫酸鈉(無水)干燥后真空濃縮得到所需產物(573mg，經2個步驟后97%,純度高，白色固體)。^NMR(300MHz,CDC13):S7.4(m,2H),7.35(m，2H),5.8(bs,1H)5.62(t,1H),4.15(t,1H)，3.52(t，1H)。根據可獲得的原料，用上迷兩種方法之一來制備5-取代嗯唑烷-2-酮化合物。所得到的產物無需進一步純化便可用于隨后的步驟。實施例3.1:5-(R)-苯基-3-(4-三氟甲lL^-千基)-嗯唑烷-2-酮通用方法(3):將5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮(74mg，0.45mmo1)、4-(三氟甲氧基)芐基溴(173mg,0.68mmol)和碳酸銫(443mg，1.36mmol)的無水乙腈(3ml)懸浮液在70。C下攪拌4小時。所得懸浮液用乙酸乙酯(6ml)稀釋，用水(3ml)、鹽水(3ml)洗滌，經無水硫酸鈉千燥后真空濃縮，得到產物，為淺褐色油狀物。用硅膠色鐠法純化(用20-25%乙酸乙西旨/己烷為洗脫劑)，得到標題化合物(128mg,84%,無色油狀物)。'HNMR(300MHz,CDC13):S7.36(m,7H),7.22(d，2H),5.5(t,1H),4.49(dd,3H)，3.8(t，1H),3.34(dd,1H)。下列化合物按相似方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>在-78"下，向3-(4-曱氧基-千基)-5-(R)-苯基)-喊唑烷-2-酮(60mg，0.21mmo1，按照方法3制備)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加BBr3(1M的二氯甲烷溶液)，使反應混合物慢慢升溫至室溫。攪拌1.5小時后，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用二氯甲烷(3x4ml)萃取。合并的有機相經無水/琉酸鈉干燥后真空濃縮，得到產物。用硅膠色譜法純化(用1-2%甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到標題化合物(32mg,56%,白色粉末)。，HNMR(300MHz,CDC13):7.34(m,5H),7.18(d,2H),6.83(m,2H)，5.48(t,1H),5.12(bs,1H)，4.50(d,1H),4.36(d，1H),3.78(t,1H)，3.31(dd，1H)。實施例5.1:5-(4-氟-苯基-3-[4-(4-吡咬-2-基-哌溱-l-g)-芐基l-嗯唑烷-2-酮用EDCI(l.l當量)和HOBT(U當量)于DMF(lml)中，將4-[5-(4-氟-苯基)-2-氧代-嚼唑烷-3-基曱基]-苯甲酸甲酯水解得到的羧酸(35mg,Illmmol)與l-吡啶-2-基-哌嗪(U當量)在室溫下偶合過夜。反應混合物用二氯甲烷(7ml)稀釋，用水(3ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)、鹽水(3ml)洗滌，經無水石克酸鈉千燥后真空濃縮，得到產物。用硅膠色譜法純化(用含有l-3。/。2M^y曱醇的二氯曱烷洗脫)，得到所需產物(47mg,93%,白色粉末)。！HNMR(300MHz,CDC13):S8.22(d,1H),7.54(m,IH)，7.46(d,2H),7.32(m，4H)，7.10(t,2H),6.69(m,2H)，5.50(t,1H),4.62(d,IH)，4.47(d,1H),3.90(bs,2H),3.80(t,1H),3.58(bs,6H),3.32(dd,IH)。下列化合物按類似方式合成<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>o通用方法(4):將5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮(400mg，2.45mmo1)、a，(i漏二溴-對二甲苯(5.1g，19.6mmol)和碳酸銫(2.4g，7.35mmol)的無水乙腈(200ml)懸浮液在70。C下加熱4小時。濾出固體后將濾液真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(35ml),用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后真空濃縮，得到產物。產物用硅膠色譜法純化(用5-30%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物(595mg，70%)。HNMR(300MHz,CDC13):S7.38(m，9H),5.51(t,IH)，4.58(d,1H),4.51(s,2H):4.41(d,1H),3.80(t,1H),3.3(dd,IH)。下列化合物按類似方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實施例7.1:3-(嗎啉-4-基甲基-千基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將3-(4-溴曱基-芐基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-S同(30mg，0.086mmol)和嗎啉(0.038ml，0.433mmol)的乙腈(2ml)溶液在70。C下加熱4小時。反應混合物用乙酸乙酯(6ml)稀釋，用水(4ml)、鹽水(4ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到產物。用硅膠色譜法純化(用30-60%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物(21mg，69%,白色固體)。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實施例8.1:5-(R)-苯基-3-[4-(吡啶-3-基氧基甲基)-芐基l-嗯唑烷-2-酮將3-羥基吡啶(23mg,0.24mmol)的DMF(lml)溶液加到3-(4-溴曱基-卡基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮(70mg,0.20mmo1)(按照方法4合成)和氫化鈉(60%)(9mg,0,22mmol)的DMF(1.5ml)懸浮液中，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷(6ml)稀釋，用水(2x5ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后真空濃縮。產物用硅膠色語法純化(用含有0.25-1%曱醇的二氯甲烷洗脫)，得到標題化合物(33mg，45%,白色固體)。'HNMR(300MHz,CDC13):58.40(s,1H),8.25(s,1H)，7.38(m,11H),5.50(dd，1H),5.11(s,2H),4.59(d，1H),4.43(d,1H),3.80(t,1H),3.34(dd,1H)。下列化合物按類似方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>NMR7.33(m,6H),7.19(d,2H),7.08(m,2H),6.40(m,2H),5.49(t,1H),4.95(s，2H),4.58(d,1H),4.41(d,1H),3.79(t,1H),3.31(dd，IH)。8.5O5-(R)-(4-氯-苯基)_3_[4-(他啶-3-基氧基曱基)-芐基]-嗯唑烷-2-酮12mg，17%白色固體NMR8.40(d，1H),8.26(m,1H),7.28(m,10H),5.46(t,1H),5.12(s,2H),4.56(d，1H),4.43(d,1H),3.80(t,1H),3.29(dd，IH)。實施例9:3-(4-苯ll^甲基-,基)-5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮o將3-(4-溴曱基-千基)-5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮(30mg，0.086mmol，按照方法4制備)、苯酚(10mg,O.lmmol)、碳酸鉀(25mg，0.18mmo1)、碘化鉀(3mg，0.008mmol)和2-丁酮的懸浮液在80。C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，與水(5ml)混勻后，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(3x8ml)萃取。合并的有機相用鹽水(5ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后真空濃縮，得到產物。用硅膠色譜法純化(用5-20%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物(22mg,59%,白色固體)。'HNMR(300MHz,CDC13):S7.38(m,11H),6.99(m,3H),5.50(t,1H),5.08(s,2H),4.59(d,1H),4.44(d，1H),3.80(m,1H),3.34(m，1H)。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>通用方法(5):向3-(4-碘-卡基)-5-(R)-苯基)-嗨唑烷-2-酮(30mg,79mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-吡啶(24mg，118mmol)的二甲氧基乙烷(lml)溶液中，加入2M碳酸鈉水溶液(lml)和四(三苯基膦)合鈀(O)。將反應混合物在100-110。C下加熱1.5小時，然后冷卻至室溫，用二氯曱烷(6ml)稀釋，用水(2x3mL)、鹽水(3ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后真空濃縮，得到產物，產物用硅膠色鐠法純化(用己烷/乙酸乙酯溶劑系統或二氯甲烷/氨甲醇溶液溶劑系統洗脫)，得到所需產物(13.5mg，52%，灰白色固體)。注意如果制成N-Boc保護的前體，則用三氟乙酸/二氯曱烷脫去Boc保護得到最終的游離堿。)HNMR(300畫z,CDC13):58'67(m，2H),7.66(m,2H),7.45(m，9H),5.53(t,1H),4.63(d,1H),4.50(d,1H),3.84(t,1H)，3.38(t,1H)。下列化合物按類似方式合成:<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>通用方法(6):將2-(4-溴曱基-苯基)-4,4，5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜環戊硼烷(60mg,212mmol)的N-甲基哌嗪(0.5ml)溶液在70-75。C下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯曱烷(6ml)稀釋，用水(2x2ml)、鹽水(2mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后真空濃縮，得到適當的高純度l-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四曱基-[l,3，2二氧雜環戊硼烷-2-基)-芐基]-哌溱。這一硼酸酯無需純化，便可按通用方法(5)與3-(4-碘國芐基)-5-(R)-苯基)-嗯唑烷-2-酮(40mg，105mmol)進行Suzuki偶合反應。用硅膠柱色譜法分離所需產物(28mg，60%，白色固體)。巾NMR(300MHz,CDC13):S7.56(m,4H),7.38(m,9H)，5.52(t,1H)，4.61(d,1H),4.46(d，1H),3.83(t,1H),3.57(s，2H)，3.37(dd,1H),2.53(bs,8H),2.32(s,3H)。(注意如果N-Boc保護的哌嗪用作堿，則用三氟乙S交/二氯曱烷脫去Boc基團獲得最終產物)。下列化合物按類似方式合成:<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例12:5-(4-氟-苯基)-3-(3，-羥甲基-聯苯-4-基甲基)-嗨唑烷-2-酮向4，-[5-(4-氟-苯基)-2-氧代-嗨唑烷-3-基甲基]-聯苯-3-甲醛(40mg，O.lmmol，按通用方法5所述的Suzuki偶合方案合成)的甲醇溶液中加入0.13ml(0.13mmol)tt硼氬化鈉(lM,于THF中)，在室溫下攪拌反應瓶過夜。使反應混合物濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷(4ml)，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2ml)洗滌，經無水硫酸鈉千燥后真空濃縮。產物用硅膠色語法純化(用10-40%乙酸乙酯洗脫)，得到標題化合物(29mg,73%,白色固體)。'HNMR(300MHz,CDC13):S7.61(m，3H),7.50(m,2H),7.38(m，5H)，7.08(m,2H)，5.48(t，1H),4.78(s,2H),4.59(d,1H),4.46(d,1H),3.81(t,1H),3.33(dd,1H)。實施例13.1:5-(4-氟-苯基)-3-l4-(吡溱-2-基lLi0-芐基l-嗨唑烷-2-酮在室溫下，將氰基硼氫化鈉(0.62ml，1M,于THF中)加到2-氨基小(4-氟-苯基)-乙醇(80mg，0.52mmo1)、4-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲醛(103mg,0.52mmol)和冰乙酸(0.5ml)的甲醇(3ml)溶液中，攪拌反應瓶過夜。使反應混合物真空濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅后，用二氯甲烷(3x4ml)萃取。合并的有機相經無水硫酸鈉干燥后再次真空濃縮，得到l-(4-氟-苯基)-2-[4(吡嗪-2-基氧基)-芐基氨基]-乙醇(62mg,35%,白色固體)。在5。C下，向上述所獲得的中間體的二氯甲烷(3ml)溶液中依次加入二異丙基乙胺(O.lml,60mmol)和三光氣(60mg,0.2mmo1)，在室溫下攪拌反應瓶過夜。反應混合物用1NHC1猝滅，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷(2x4ml)萃取。有機相經無水硫酸鈉千燥后真空濃縮。殘余物用硅膠色i普法純化(用30-50%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物(31mg，46%，白色固體)。！HNMR(300MHz，CDC13):58.46(s，1H),8.36(d，1H),8.11(m，1H),7.37(m,4H)，7.2(m,4H),5.49(t,1H),4.60(d，1H)，4.43(d,1H),3.84(t,1H),3.35(dd,1H)。下列化合物按類似方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實施例14:5-(R)-(4-氯苯基)-3-4-(4-吡啶-2-基甲基-哌溱-l-基)-節基卜嗨唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>向5-(R)-(4-氯-苯基)-3-(4-碘-千基)-噁唑烷-2-酮(50mg,0J2mmo1)、乙酸鉛(3mg，0,012mmo1)、2-(二環己基膦基)聯苯(5mg,0.014mmol)和碳酸銫(118mg，0.36mmol)的甲苯(2.5ml)懸浮液中，加入2-吡啶基甲基哌溱，在100。C下將反應瓶加熱3小時。反應混合物用二氯甲烷(6ml)稀釋，用水(3ml)、鹽水(3ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后真空濃縮。殘余物用硅膠色"^瞽法純化(用含有0.5-2。/。氨(2M)/甲醇溶液的二氯甲烷洗脫)，分離出標題化合物(30mg,54%，灰白色固體)。'HNMR(300MHz,CDC13):58.6(m,1H),7.69(m,1H),7.44(d,1H)，7.35(m,2H),7.25(m,5H),6.88(m,2H),5.42(t,1H),4.45(d,1H)，4.33(d,1H),3.75(m,3H),3.24(m，5H),2.69(m,4H)。實施例15:3-(4-嗎啉-4-基-節基)-5-(R)-苯基-螺唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將乙酸把(3mg,0.013mmol)和BINAP(8mg,0.013mmol)懸浮于曱苯(2ml)中并在氬氣氛下攪拌10分鐘。然后將懸浮液加到3-(4-碘-卡基)-5畫(R)畫苯基)匿嗯唑烷-2-酮(50mg,0.132mmo1)、嗎啉(14in1,0.158mmol)和碳酸銫(43mg，0.396mmol)在曱苯(lml)中的攪拌懸浮液中。在室溫下持續攪拌5分鐘后，將混合物在115。C下加熱2小時。然后使混合物冷卻至室溫，用二氯曱烷稀釋，過濾后真空濃縮。殘余物用硅膠色鐠法純化(用30-40%乙酸乙酯/己烷洗脫)。分離出標題化合物(14mg,31%，黃色固體)。HNMR(300MHz，CDC13):S7.40-7.31(m,5H)，7.23(d,2H)，6.89(d,2H),5.47(t，1H)，4.50-4.33(q,2H),3.89-3.86(m,4H),3.76(t,1H),3.30(t,1H),3.19-3.16(m,4H)。實施例16.1:3-l4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-爺基l-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮向乙酸鈀(3mg，O.Ollmmol)、碳酸銫(103mg，0.318mmo1)、3-(4-碘-芐基)-5-(R)-苯基)-嚼唑烷-2-酉同(40mg，0.106mmol)和聯苯-2-基-二環己基-磷烷(4mg,O.Ollmmol)在甲苯中的攪拌懸浮液中加入1-曱基-哌。秦(14pl，0.126mmo1)。將混合物在IO(TC下攪拌3小時后冷卻至室溫，用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(用30-40%乙酸乙酯/己烷洗脫)。分離出標題化合物(14mg,38%，褐色固體)。、HNMR(300MHz,CDC13):57.40-7.30(m,5H),7.21(d，2H),6.91(d，2H)，5.46(t，1H),4,50-4.31(q,2H),3.76(t,1H),3.30(t,1H),3.27-3.21(m,4H),2.61-2.58(m,4H),2.37(s,3H)。下列化合物按類似方式制備<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>實施例17.1:5-(R)-苯基-3-4-(4,4,5，5-四曱基-1，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-千基l-嗯唑烷-2-酮將裝有3-(4-碘-芐基)-5-(R)-苯基)-嗯唑烷-2-酮(390mg,1.03mmo1)、4,4,5,5，4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜環戊硼烷基](339mg，1.34mmo1)、l,l'-雙(二苯膦基二茂鐵-二氯合鈀(II)(84mg，0.103mmol)和乙酸鉀(303mg,3.04mmol)的DMF混合物的燒瓶在110。C下加熱2小時。然后將混合物冷卻至室溫，用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。有機物用水(2x)和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用硅膠色i普法純化(用30-50%乙酸乙酯/己烷洗脫)。分離出標題化合物(205mg,53%,無色固體)。'HNMR(300MHz,CDC13):57,81(d,2H),7.39-7.29(m,7H),5.47(t,1H),4.52-4.48(dd，2H),3.76(t,1H),3.29(t,1H)，1.35(12H)。下列化合物按類似方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>實施例18:(3-8)-4-碘-//-(1-卡基-3-吡咯烷基)苯甲酰胺在(TC下，向4-碘苯甲酰氯(10g，37mmol)的乙醚(400ml)溶液中加入三乙胺(4.7g,45mmo1)。然后在0°C下通過滴液漏斗慢慢加入(3-S)-l-千基-3-氨基吡咯烷(7.3g，41mmol)的乙醚(100ml)溶液。加完后，再攪拌混合物18小時。加入水(200ml)，混合物用二氯甲烷(3x200ml)萃取，干燥并濃縮后得到標題化合物(9.7g,64%,淺褐色粉末)。1HNMR(CDC13)5:7.79(m，2H),7.47(m，2H)，7.26-7.35(m,5H),6.51(d,1H,J=8.8Hz),4.62-4.68(m,1H)，3.63(s,2H),2.91-2.96(m,1H),2.70-2.74(m,1H),2.58-2.63(m,1H),2.25-2.44(m,2H),1.68-1.77(m,1H)。實施例19.1:2-^J^-l-(4-溴-苯基)-乙醇將硼氫化鈉(227mg，6.00mmol)溶于甲醇(10ml)后小心加入5%氫氧化鉀的甲醇(4.49ml,4.00mmol)溶液。向該溶液中加入溶于曱醇(10ml)的2-氨基-l-(4-溴-苯基)-乙酮鹽酸鹽(1.0g，4.00mmo1)，在室溫下連續攪拌0.2小時。使混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉(10ml)猝滅，用二氯曱烷萃取幾次。合并有機物，經無水硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。分離出標題化合物(677mg,77%，黃色固體)。！HNMR(300MHz,CDC13):7.51-7.47(d.2H),7.27-7.23(d,2H),4.63-4.59(m,1H),3.03(dd,1H),2.76(dd,1H)。下列化合物按類似方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>實施例20:12-溴-l-(3-溴-苯基)-乙IL^l-三甲基-硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在0。C下，向2-溴-l-(3-溴-苯基)-乙醇(4.72g，16.9mmo1)、咪唑(5.75g，84.5mmol)和二曱tt吡吱(1.03g,8.45mmol)的DMF溶液中滴加氯三曱基硅烷(4.56ml，3.90mmo1)。在0。C下連續攪拌2小時后升溫至室溫。混合物用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機物用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。分離出標題化合物(5.85g，定量，黃色油狀物)。'HNMR(300MHz,CDC13):7.52(s,1H),7.44(d,1H)，7.28-7.23(m,2H)，4.83(t,1H),3.43(d,2H),0.109(s,9H)。實施例21:2-疊氮基-l-(3-溴-笨基)-乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>將[2-溴-l-(3-溴-苯基)-乙氧基]-三甲基-硅烷(5.85g，16.6mmol)和四丁基碘化鈉(613mg,1.66mmol)溶于DMSO，慢慢加入疊氮化鈉(2.16g，33.2mmo1)。將混合物在80。C下攪拌4小時后，在室溫下攪拌18小時。混合物用飽和碳酸氬鈉猝滅后，用乙酸乙酯萃取。有機物用水、鹽水和1MHC1洗滌，然后再用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(用5-10%乙酸乙酯/己烷洗脫)。分離出標題化合物(3.38g，83%,黃色油狀物)。jHNMR(300MHz,CDC13):7.57(s,1H),7.48(d,1H),7.31-7.29(m，2H),4.87(m,1H),3.49(d,2H),2.45(d,1H)。實施例22:2-氬基-l-(3-溴-苯基)-乙醇向2-疊氮基小(3-溴-苯基)-乙醇(3.38g,13.8mmol)的THF(40ml)溶液中加入水(2.48ml，138mmol)和三苯基膦(7.26g，27.7mmo1)。將混合物在50。C下攪拌2小時后冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機物用lMHCl(2x)洗滌，合并水性洗滌液后用1N氫氧化鈉中和。水性混合物用乙酸乙酯萃取，有機物用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。分離出標題化合物(2.53g，85%，黃色油狀物)。!HNMR(300MHz,CDC13):7.55(s，1H),7.41(d,1H)，7.31-7.20(m，2H),4.62(m,1H),3.02(d,1H)，2.79(m,1H)。權利要求1.一種下式I的化合物式I其中R1選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、烷基、烷基鹵、O-烷基、O-烷基鹵、烯基、O-烯基、炔基、O-炔基、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-亞烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、O-雜環烷基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、O-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、O-雜芳基、O-亞烷基雜芳基、(CO)環烷基、(CO)雜環烷基、(CO)芳基、(CO)雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R7、O(CO)R7、亞烷基O(CO)R7、亞烷基(CO)R7、O-亞烷基(CO)R7、CO2R7、亞烷基CO2R7、O-亞烷基CO2R7、亞烷基氰基、O-亞烷基氰基、NR4R5、亞烷基NR4R5、O-亞烷基NR4R5、(CO)NR4R5、亞烷基(CO)NR4R5、O-(CO)NR4R5、O-亞烷基(CO)NR4R5、NR4(CO)R3、亞烷基NR4(CO)R3、O-亞烷基NR4(CO)R5、NR4(CO)NR4R5、亞烷基NR4(CO)NR4R5、SR4、亞烷基SR4、O-亞烷基SR4、(SO)R3、亞烷基(SO)R3、O-亞烷基(SO)R3、SO2R3、亞烷基SO2R3、O-亞烷基SO2R3、(SO2)NR4R5、亞烷基(SO2)NR4R5、O-亞烷基(SO2)NR4R5、NR4(SO2)R5、亞烷基NR4(SO2)R5、O-亞烷基NR4(SO2)R5、NR4(SO2)NR4R5、亞烷基NR4(SO2)NR4R5、O-亞烷基NR4(SO2)NR4R5、NR4OR5、NR4(CO)OR7、烷基NR4(CO)OR7、O-烷基NR4(CO)OR7且任何環狀部分任選被一個或多個獨立選自取代基R6的取代基取代；R2選自H、羥基、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烷基鹵、O-烷基、O-烷基鹵、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-亞烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、O-雜環烷基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、O-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、O-雜芳基、O-亞烷基雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R7、亞烷基(CO)R7、亞烷基NR4R5、O-亞烷基NR4R5、(CO)NR4R5、亞烷基(CO)NR4R5、O-亞烷基(CO)NR4R5、亞烷基NR4(CO)R3且任何環狀部分任選被一個或多個獨立選自取代基R6的取代基取代；R3在各種情況下都選自H和烷基；R4和R5獨立選自H、烷基、烷基鹵、烯基、炔基、環烷基、亞烷基環烷基、雜環烷基、亞烷基雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、NR7R8、亞烷基NR7R8、OR7、亞烷基OR7且任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基O-烷基、O-鹵代烷基、芳基、亞烷基芳基、雜芳基和亞烷基雜芳基；R6在各種情況下都選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、氧代基、烷基、烷基鹵、O-烷基、O-烷基鹵、烯基、O-烯基、炔基、O-炔基、環烷基、亞烷基-環烷基、O-環烷基、O-烷基-環烷基、雜環烷基、亞烷基-雜環烷基、O-雜環烷基、O-亞烷基-雜環烷基、芳基、亞烷基芳基、O-芳基、O-亞烷基芳基、雜芳基、亞烷基雜芳基、O-雜芳基、O-亞烷基雜芳基、(CO)環烷基、(CO)雜環烷基、(CO)芳基、(CO)雜芳基、亞烷基OR4、O-亞烷基OR4、(CO)R3、O(CO)R3、亞烷基O(CO)R3、亞烷基(CO)R3、O-亞烷基(CO)R3、CO2R4、亞烷基CO2R3、O-亞烷基CO2R3、亞烷基氰基、O-亞烷基氰基、NR4R5、亞烷基NR4R5、O-亞烷基NR4R5、(CO)NR4R5、亞炕基(CO)NR4R5、O-(CO)NR4R5、O-亞烷基(CO)NR4R5、NR4(CO)R3、亞烷基NR4(CO)R3、O-亞烷基NR4(CO)R3、NR4(CO)NR4R13、SR4、亞烷基SR5、O-亞烷基SR4、(SO)R3、亞烷基(SO)R3、O-亞烷基(SO)R3、SO2R3、亞烷基SO2R3、O-亞烷基SO2R3、(SO2)NR4R5、亞烷基(SO2)NR4R5、O-亞烷基(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、亞烷基NR7(SO2)R8、O-亞烷基NR4(SO2)R5、NR4(CO)OR5、烷基NR4(CO)OR5、O-烷基NR4(CO)OR5、SO3R4且任何環狀部分任選被選自以下的取代基取代鹵素、烷基、O-烷基、鹵代烷基、O-鹵代烷基和NR4R5；R7和R8獨立選自H和烷基；Y選自亞烷基、亞烯基和亞炔基，其中Y的任何氫原子可獨立地被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、F、Cl、Br、I、烷基、烷基鹵和O-烷基；和m和n獨立選自0、1、2、3和4；前提條件是該化合物不是選自(1)3-芐基-5-苯基-2-噁唑烷酮，(2)3-(α-甲基芐基)-5-苯基-2-噁唑烷酮，(3)3-(α-甲基-(4-甲基芐基))-5-苯基-2-噁唑烷酮，(4)3-((2-噻吩基)甲基)-5-苯基-2-噁唑烷酮，(5)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-芐基-2-噁唑烷酮，(6)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基乙基))-2-噁唑烷酮，(7)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-噁唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸甲酯，(8)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-噁唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸，(9)3-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-2-噁唑烷酮，(10)5-(3-氯苯基)-3-(2-(3，4-二羥基苯基)-1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮和(11)5-(3-氯苯基)-3-[(3，4-二甲氧基苯基)-丁炕-2-基]-2-噁唑烷酮。2.權利要求1的化合物，其中Y為CH2基團。3.權利要求2的化合物，其中112選自烷基、烷氧基、三氟甲氧基和鹵素。4.權利要求3的化合物，其中W為面素。5.權利要求4的化合物，其中W為氯。6.權利要求2的化合物，其中W選自任選取代的芳基、O-芳基、雜芳基和O-雜芳基。7.權利要求6的化合物，其中R1為任選取代的苯基。8.權利要求6的化合物，其中R1為任選取代的吡P定基。9.一種化合物，所述化合物選自(1)S(R)-苯基-3-(4-三氟甲狄千基)-嚼唑烷-2-酮，(2)3-(4-三氟甲氧基節基)-5-[3-(4-三氟甲氧基千氧基)苯基]-嚼唑烷-2-酮，(3)5-(4-甲氧基苯基)-M4-三氟甲氧基芐基)-嗯唑烷_2_酮，(4)5-(4-氟苯基)-3_(4-三氟甲氧基芐基)-嘿唑烷-2-酮，(5)5-(4-曱基苯基)-3-(4-三氟甲氧基芐基)-嗯唑烷-2-酮，(6)5-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲氧基芐基)-嚼唑烷-2-酮，(7)3-(4-三氟甲氧基-千基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-嗯唑烷-2-酮，(8)5-(4-甲氧基苯基)-3-(4-三氟曱氧基芐基)-嗨唑烷-2-酮，(9)5-對曱苯基-3-(4-三氟曱氧基芐基)-噁唑烷-2-酮，(10)5-鄰曱苯基-3-(4-三氟曱氧基芐基)-嗨唑烷-2-酮，(11)5-(3,5-二氯苯基)-3-(4-三氟甲氧基芐基)-嗨唑烷-2-酮，(12)5-(3，4-二氯苯基)-3-(4-三氟甲氧基芐基)-嗨唑烷-2-酮，(13)5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-三氟曱氧基芐基)-嚼唑烷-2-酮，(14)3-(4-三氟甲氧基芐基)-5-(S)-苯基-嗨唑烷-2-酮，(15)3-(4-苯氧基千基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(16)3-(3，5-二氟千基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(17)3-(3,4-二氯千基)-5-(R)-苯基)-嗯唑烷-2-酮，(18)3-(4-碘節基)-5-(R)-苯基)-嗯唑烷-2-酮，(19)3-(4-二氟甲氧基芐基)-5-(R)-苯基)-嗨唑烷-2-酮，(20)3-(4-氯千基)-5-(R)-苯基)-螺唑烷-2-酮，(21)3-(4-乙基千基)-5-(R)-苯基)-嗨唑烷-2-酮，(22)3-聯苯-4-基甲基-5-(R)-苯基)-嚼唑烷-2-酮，(23)3-(4-芐氧基芐基)-5-(R)-苯基)-嗯唑烷-2-酮，(24)3-(4-曱氧基芐基)-5-(R)-苯基)-嗯唑烷-2-酮，(25)5-(4-氟苯基)-3-(4-碘節基)-嗨唑烷-2-酮，(26)4-[5-(4-氟苯基)-2-氧代-瞎唑烷-3-基甲基]-苯曱酸曱酯，(27)5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基千基)-嗨唑烷-2-酮，(28)5-(R)-(4-氯苯基)-3-(4-碘千基)-嗯唑烷-2-酮，(29)3-(3-碘-千基)-5-(R)-苯基-瞎唑烷-2-S同，(30)5-(4-溴-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-千基)-嗯唑烷-2-酮，(31)5-(3-溴-苯基)；(4-三氟甲氧基-卡基)-嗯唑烷-2-酮，(32)5-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-千基)-嗨唑烷-2-酮，(33)3-(4-羥基千基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(34)5-(4-氟苯基-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-嗨唑烷-2-酮，(35)5-(4-氟苯基)-3-[4-(4-p比啶-3-基甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-噁唑烷-2-酮，(36)3-[4-(4-千基-哌溱-l-羰基)-千基]-5-(4-氟苯基)-嗯唑烷-2-酮，(37)3-(4-溴曱基千基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(38)3-(4-溴甲基-千基)-5-(R)-(4-氯苯基)-瞎唑烷-2-酮，(39)3-(4-溴甲基千基)-5-(4-氟苯基)-嗨唑烷-2-酮，(40)4-(嗎啉-4-基甲基-千基)-5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮，(41)4-[4-(2-氧代-5-(R)-苯基-嗯唑烷-3-基甲基)-千基]-哌嗪-l-甲酸叔丁酯，(42)3-[4-(4-曱基-哌"秦-l-基甲基)-千基]-5-(R)-苯基-嚼唑烷-2-酮，(43)5-(R)-苯基-3-[4-(4-苯基-哌嗪-l-基甲基)-芐基]-嗯唑烷-2-酮，(44)5-(R)-苯基-3-(4-哌溱-l-基曱基-千基)-嗨唑烷-2-酮，(45)5-(R)-苯基-3-(4-([(p比啶-2-基曱基)-氨基]-甲基卜芐基)-嗯唑烷-2-酮，(46)3-(4-[(曱基-p比啶-2-基甲基-氨基)-甲基]-千基)-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(47)5-(R)-苯基-3-[4-(吡啶-3-基氧基甲基)-節基]-嚼唑烷-2-酮，(48)5-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-2-基氣基甲基)-千基]-嗨唑烷-2-酮，(49)5-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-3-基氧基甲基)-千基]-瞎唑烷-2-酮，(50)5-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基曱基)-千基]-嗨唑烷-2-酮，(51)5-(RH4-氯苯基)-3-[4-(吡啶-3-基氧基甲基)-芐基]-嗯唑烷-2-酮，(52)3-(4-苯氧基曱基-千基)-5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮，(53)5-(R)-苯基-3-(4-吡啶-4-基-千基)-嗯唑烷-2-酮，(54)5-(R)-苯基-3-(4-吡啶-3-基-千基)-嗯唑烷-2-酮，(55)3-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-芐基}-5-(11)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(56)3-[4-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-芐基]-5-(11)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(57)5-(R)-苯基-3-[4-(1,2，3,6-四氫吡啶-4-基)-芐基]-嗨唑烷-2-酮，(58)3-[4-(6-M-吡啶-3-基)-芐基]-5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮，(59)4，-(2-氧代-5-(R)-苯基-嗨唑烷-3-基甲基)聯苯-3-AK2-二甲氨基-乙基)-甲酰胺，(60)5-(R)-苯基-3-[4-(6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-芐基]-嗨唑烷-2-酮，(61)3-[4，-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-聯苯-4-基甲基]-5-(R)-苯基-嗯唑烷隱2-酮，(62)3-[3，-(4-甲基-哌溱-l-羰基)-聯苯-4-基甲基]-5-(R)-苯基-嚼唑烷-2-酮，(63)3-{4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-吡啶-3-基]-芐基)-5-(R)-苯基-嗯哇烷-2-酮，(64)4'-(2-氧代-5-(R)-苯基-嗯唑烷-3-基甲基)聯苯-4-AK2-二甲氨基-乙基)-曱酰胺，(65)3-{4-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-芐基}-5-(4-氟苯基-嗨唑烷-2-酮，(66)4，-[5-(4-氟苯基)-2-氧代-嗨唑烷-3-基甲基]-聯苯-3-iV-(2-二甲氨基-乙基)-甲酰胺，(67)5-(4-氟苯基)-3-(2'-嗎啉-4-基曱基-聯苯-4-基甲基)-瞎唑烷-2-酮，(68)4，-[5-(4-氟苯基)-2-氧代-嚼唑烷-3-基曱基]-聯苯-3-甲酸，(69)5-(4-氟苯基)-3-[3，-(4-甲基-哌溱-1-羰基)-聯苯-4-基甲基]-嘿唑烷-2-酮，(70)3-(4，-二甲氨基曱基-聯苯-4-基甲基)-5-(4-氟苯基)-嗯唑烷-2-酮，(71)4，-[5-(4-氟苯基)-2-氧代-喊唑烷-3-基甲基]-聯苯-3-AK2-二甲氛基-乙基)-W-甲基-甲酰胺，(72)4，-[5-(4-氟苯基)-2-氧代-嗨唑烷-3-基甲基]-聯苯-3-叢(2-羥乙基)-甲酰胺，(73)4，-[5-(4-氟苯基)-2-氧代-嗨唑烷-3-基曱基]-聯苯-3-仏乙基甲酰胺，(74)4，-[5-(11)-(4-氯苯基)-2-氧代-嗯唑烷-3-基甲基]-聯苯-3-^(2-二甲氨基-乙基)-甲酰胺，(75)3-[3-(6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-千基]-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮，(76)3，-(2-氧代-5-(R)-苯基-嗨唑烷-3-基甲基)-聯苯-3-iV-(2-二甲氨基-乙基)-曱酰胺，(77)4，-(2-氧代-5-(R)-苯基-嗨唑烷-3-基甲基)-聯苯-4-AKl-芐基-吡咯烷-3-(S)-基)-曱酰胺，(78)5-(4，-二甲氨基曱基-聯苯-3-基)-3-(4-三氟曱氧基-千基)-嗯唑烷-2-酮，(79)4，-[5-(5)-(4-氟苯基)-2-氧代-嗯唑烷-3-基曱基]-聯苯-3-/^(2-二甲氨基-乙基)-W-甲基-曱酰胺，,4，-[5-(R)-(4-氟苯基)-2-氧代-嗨唑烷-3-基甲基]-聯苯-3-//-(2-二曱氨基-乙基)-;v-曱基-曱酰胺，5-(R)-(4-氯苯基)-3-(2，-嗎啉-4-基甲基-聯苯-4-基甲基)-嗯唑烷-2-酮，4，-[5-(R)-(4-氯苯基)-2-氧代-嗨唑烷-3-基甲基]-聯苯-3-AH2-二曱城-乙基)-W-甲基-甲酰胺，3_[4，-(4-曱基-哌喚-1-基甲基)-聯苯-4-基甲基]-5-苯基-嗨唑烷-2-酮，5-(4-氟苯基)-3-[3，-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-聯苯-4-基甲基]-嚼唑烷-2-酮，5-(4-氟苯基)-3-(3，-嗎啉-4-基甲基-聯苯-4-基曱基)-嗨唑烷-2-酮，5-(4-氟苯基)-3-(3，-哌嗪-l-基甲基)-聯苯-4-基曱基)-嚼唑烷-2-酮，5-(R)-(4-氯苯基)-3-(3，-二乙氨基甲基-聯苯-4-基甲基)-嗨唑烷-2-酮，5-(R)-(4-氯苯基)-3-(3，-U二甲氨基乙基)-甲基氨基]-甲基)聯苯-4-基甲基)-瞎唑烷-2-酮，5-(R)-(4-氯苯基)-3-(3，-哌啶-l-基曱基-聯苯-4-基甲基)-嚼唑烷畫2-酮，5-(R)-(4-氯苯基)-3-(3:烷-2-酮，5國(R)-(4-氯苯基)-3-[3'基]-嗯唑烷-2-酮，5-(R)-(4-氯苯基)-3-(3烷-2-酮，5-(R)-(4-氯苯基)-3-(3:烷-2-酮,-嗎啉_4-基甲基-聯苯-4-基曱基)-嗯唑-(4-甲基-哌溱-1-基甲基)-聯苯-4-基甲'-二曱氨基甲基-聯苯-4-基曱基)-嗯唑-哌溱-l-基甲基)-聯苯-4-基甲基)-噁唑(94)5-(RH4-氯苯基)-3-(2'-二甲氨基甲基-聯苯-4-基甲基)-嗯唑烷-2誦酮，(95)5-(R)-(4-氯苯基)-3-(2，-([(2-二曱氨基乙基)-甲基-氨基]-曱基}-聯苯-4-基甲基)-嗨唑烷-2-酮，(96)5-(11)-(4-氯苯基)-3-[2'-(4-甲基-哌噪-l-基甲基)-聯苯-4-基甲基)-瞎唑烷-2-酮，(97)5-(11)-(4-氯苯基)-3-[2，-(3-(8)-二甲氨基』比咯烷-1-基甲基>1-聯苯-4-基甲基-喊唑烷-2-酮，(98)5-(R)-(4-氯苯基)-3-(2，-哌啶-l-基甲基-聯苯-4-基甲基)-嗨唑烷-2-酮，(99)5-(R)-(4-氯苯基)-3-[2，-(3-(R)-二甲M-吡咯烷-l-基甲基)-l-聯苯-4-基甲基]-嗨唑烷-2-酮，(100)5-(R)-(4-氯苯基)-3-(2，-哌溱-l-基曱基-聯苯-4-基曱基)-嗨唑烷-2-酮，(101)5-(R)-(4-氯苯基)-3-(4，-二曱氨基曱基-聯苯-4-基曱基)-嗨唑烷-2-酮，(102)5-(RH4-氯苯基)-3-(4，-U(2-二曱氨基乙基)-曱基-氨基]-曱基卜聯苯_4-基甲基)-嗨唑烷-2-酮，(103)5-(RH4-氯苯基)-3-(4，-嗎啉-4-基甲基-聯苯-4-基甲基)-嗨唑炕-2-酮，(104)5-(R)-(4-氯苯基)-3-(4，-哌啶-l-基甲基-聯苯-4-基甲基)-嗯唑烷-2-酮，(105)5-(R)-(4-氯苯基)-3-[4，-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-聯苯-4-基曱基)-嗨唑烷-2-酮，(106)5-(R)-(4-氯苯基)-3-(4，-哌。秦-l-基甲基-聯苯-4-基曱基)-嚼唑烷-2-酮，(107)5-(4-氟苯基)-3-(3，-羥曱基-聯苯-4-基曱基)-嗯唑烷-2-酮，(108)5-(4-氟苯基)-3-〖4-(吡溱-2-基氧基)-芐基]-嗯唑烷-2-酮，項的109)5-(4-氟苯基)-3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-千基]-嗨唑烷-2-酮，110)3-[4-(4-氟苯氧基)-千基]-5-(4-氟苯基)-嗯唑烷-2-酮，111)5-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-2-基氧基)-千基]-嗨唑烷-2-酮，U2)H4-氟苯基)-3-(4-苯氧基-節基)-嗨唑烷-2-酮，113)5-(R)-(4-氯苯基)-3-[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌。秦-1-基)-節基]-嗨唑烷-2-酮，114)3-(4-嗎啉-4-基-千基)-S-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酉同，115)3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-節基]-5-(R)-苯基-嗯唑烷-2-酮，116)5-(R)-苯基-3-[4-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-千基]-嗯唑烷-2-酮，117)5-(R)-苯基-3-[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-l-基)-千基]-嗨唑烷-2-酮，118)5-(R)-苯基-3-[4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-基)-千基]-嚼唑烷-2-酮，119)3-[3-(4-曱基-哌溱-l-基)-芐基]-5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮，120)5-(R)-苯基-3-[3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-芐基]-嗨唑烷-2-酮，121)3-(3-嗎啉-4-基-千基)-5-(R)-苯基-嗨唑烷-2-酮，122)5-(R)-苯基-3-[4-(4-p比啶-2-基甲基-哌嗪-l-基甲基)-芐基]-嗨唑烷-2-酮，123)5-(R)-苯基-3-[4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-基甲基)-芐基]-嗯唑烷-2-酮，124)5-[4-(5-曱氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3-(4-三氟-曱氧基-芐基)-嗯唑烷-2-酮和125)4'-[3-(4-氯-千基)-2-氧代-嗯唑烷-5-基]-聯苯-3-AM;2-二甲氨基-乙基)-甲酰胺。10.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-9中任一'匕合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。11.用作藥物的權利要求1-9中任一項的化合物。12.權利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療與谷氨酸功能障礙有關的神經疾病和精神疾病的藥物中的用途。13.權利要求12的用途，其中所述神經疾病和精神疾病選自心臟旁路手術和移植后的腦缺損、腦卒中、腦缺血、骨髓損傷、頭部損傷、圍產期缺氧、心博停止、低血糖癥神經元損傷、癡呆、AIDS誘發的癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘發性帕金森病、肌肉痙攣和包括震顫在內的與肌肉強直相關的疾病、癲癇、驚厥、長期癲癇持續狀態的繼發性腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、物質耐受、物質戒斷、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、社交恐怖、強迫性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、燥狂癥、雙相性精神障礙、晝夜節律障礙、時差、輪班工作、三叉神經痛、聽覺損失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、劇烈疼痛、頑固性疼痛、神經病性疼痛、炎癥性疼痛和外傷后疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、嗜眠癥、注意渙*多動癥和行為障礙。14.一種用于治療或預防需要這種治療的動物的與谷氨酸功能障礙相關的神經疾病和精神疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的權利要求1-3中任一項的化合物的步驟。15.—種用于治療或預防需要這種治療的動物的與谷氨酸功能障礙相關的神經疾病和精神疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的權利要求10的藥物組合物的步驟。16.權利要求14或15的方法，其中所述神經疾病和精神疾病選自心臟旁路手術和移植后的腦缺損、腦卒中、腦缺血、骨髓損傷、頭部損傷、圍產期缺氧、心博停止、低血糖癥神經元損傷、癡呆、AIDS誘發的癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘發性帕金森病、肌肉痙攣和包括震顫在內的與肌肉強直相關的疾病、癲癇、驚厥、長期癲癇持續狀態的繼發性腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、物質耐受、物質戒斷、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、社交恐怖、強迫性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、燥狂癥、雙相性精神障礙、晝夜節律障礙、時差、輪班工作、三叉神經痛、聽覺損失、耳鳴、眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、劇烈疼痛、頑固性疼痛、神經病性疼痛、炎癥性疼痛和外傷后疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、嗜眠癥、注意渙*多動癥和行為障石尋。17.權利要求16的方法，其中所述神經疾病和精神疾病選自阿爾茨海默病、長期癲癇持續狀態的繼發性腦缺損、物質耐受、物質戒斷、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、社交恐怖、強迫性障礙和創傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、燥狂癥和雙相性精神障礙。全文摘要本發明涉及式I的化合物，其中R¹、R²、Y、m和n的定義見說明書。本發明還涉及所述化合物的制備方法和用于制備中的新的中間體、含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物作為代謝型谷氨酸受體增效劑在治療神經疾病和精神疾病中的用途。文檔編號C07D413/12GK101426773SQ200680051938公開日2009年5月6日申請日期2006年12月6日優先權日2005年12月15日發明者A·斯拉西,B·約瑟夫,F·馬,I·埃格爾,J·克萊頓,K·斯維爾策克,M·伊薩克申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司