治療缺血性腦卒中的藥物和治療方法

專利名稱：治療缺血性腦卒中的藥物和治療方法
技術領域：
本發明涉及一種治療缺血性腦卒中的藥物和治療方法，以及一種用于減輕 由消除血栓的手段造成的出血傾向的藥物。
背景技術：
缺血性腦卒中例如軀沐更塞曾經被認為是一旦已經發展其治愈是很困難的，
但是可以確認的是組織纖溶酶原激活劑(下文中tPA)在中M^作后3小時內給 藥是有效的，并且tPA已經被美國食品藥品管理局(FDA)在1995年批準用于 超急性期腦 的恢復。
在日本，從1991年開始，重組tPA已經被公飛肖售用于"急性心肌梗死的 冠狀動脈血栓(發作后6小時內)"，并在2005年10月進一步證明涉及了"缺 血性腦血管疾病急性期伴隨的功能性失常的恢復(中離作后3小時內)"。
tPA對纖維蛋白具有高度的親和性，在體循環中伴隨血纖維蛋白溶酶原活 化產生纖維蛋白溶解很難發生。因此，也就是說由tPA給藥增加出血傾向的副 作用是很輕微的，但是由于tPA給藥增加出血傾向是不可育讁免的，并且基于 它的用途，確定了嚴格的用藥標準。
進一歩，對用于導管的直接破壞或清除血栓的裝置進行了各種研究和改進， 和Merci (注冊商標)恢M統已經被FDA (非專利文獻l)批準。自從這種機 械性血栓隔離^S被應用，在與藥物導致的血栓溶解相比更短時間內可能發生 血液回流，并且可能除去藥物難于溶解的大i央血栓，這是目前期待的治療方法。 然而，應用該裝置產生的血液回流效應也已經被確認從中風發生開始8小時內 發生，它的腦內出血風險依舊很高，象tPA，和一種更安全的和有效的新的治療 方法被期待。
用結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的皿i」化物(在 下文中，稱為化合物(I )): [化學結構式I]
(I)<formula>formula see original document page 6</formula>
其中R1 f^氫或一個代謝的酯殘基，R2^W氫或-R3-R4(其中RM -SOr、 ■CH2COO-、 "COCOO-或COR5C00 (其中R5寸t^低級亞烷基或低級亞烴基)， 和R^樣氫或一個代謝的酯殘基))，被用在本發明中，它是一種在專利文獻 1種記載的已知化，，據記載具有內皮素^C機制。
tPA和其他藥物組合治療腦梗塞的方法被記載在非專利文獻2和3中，但 是兩篇文獻中都沒有記載^B示化合物(I )和tPA的組合。
非專利文獻4顯示，通過^^蟲纟^ SUN9216 (被修飾的tPA)，抑制腦梗 塞損害的發展的活性被確認，但是當內皮素驗劑FR139317被同時應用時，這 種效果就消失了。日本專利申請公開號(JP-A) No.7-53484Amencan Journal of Neuroradiol， 2004，第25巻，第1812-1815
頁 Stroke, 2001，第32巻，第2635-2640頁 [非專利文獻3] BrainResearcia003，第959巻，第169-172頁 [非專利文獻4] European Journal of Pharmacology, 1995，第275巻，第 1肌第17-21頁 [本發明要解決的技術問題]
提供了M31將化合物(I)和血栓清除(，地，tPA衍生物或清除血栓 裝置)組合用于缺血性腦卒中(腦體等)的藥物。 [解決問題的方法] 本發明提供了以下方法
(1)用于減輕由血栓清除引起的出血傾向的藥物，包括作為活性成分的結
構式(I )所示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物: <formula>formula see original document page 7</formula>
其中R1氫或一個代謝的酯殘基，R2氫或-R3-R4 (其中R3代表-S03-、 -CH2C00-、-COCOO-或 COR5COO-(其中R5該低級亞烷基或低級亞烴基)， 和R4氫或一個代謝的酯殘基))。
(2)根據(1)所述的用于減輕出血傾向的藥物，其中清除血栓方法是組織 纖溶酶原歡活劑類似物和/或一種血栓清除裝置。
(2-1)根據(1)或(2)所述的用于減輕出血傾向的藥物，其中如在(1) 中限定的結構式(1)表示的化合物給藥或它的藥學上可接受的鹽或它的MiJ化 物的給藥在缺血性腦卒中發作后^;人發作起20小時內立即開始。
(2-2)根據(1)到(2-1)中任意一項所述的用于減輕出血傾向的藥物， 其中在(1)中限定的結構式(I ) ^的化合物，或它的藥學上可接受的鹽， 或它的溶劑化物的給藥期間，或在給藥完成后5小時內開始應用血栓清除。
(2-3)根據(1)到(2-2)中任意一項所述的用于減輕出血傾向的藥物， 其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的溶劑化物是通雌自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥和脊 柱內給藥的組的給藥途^^合藥的。
(2-4)根據(1)到(2-3)中任意一項所述的用于減輕出血傾向的藥物， 其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的MU化物是通過滴注給藥的。
(2-5)根據(1)到(24)中任意一項所述的用于減輕出血傾向的藥物， 其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的MlJ化物是以1到500mg/kg的劑量給藥的。
(2')離由組織纖溶酶原激舌劑類似物弓跑的出血傾向的藥物，它包含在 (1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的翻IJ 化物作為離性成分。
(2，-1)根據(2')所述的 離由組織纖溶酶原歡活劑類似物弓跑的出血傾 向的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I ) g的化合物或它的藥學上可接 受的鹽或它的^W化物的給藥在缺血性腦卒中發作后到發作后20小時內立即開始。
(2'-2)根據(2，)或(2'-1)所述的，由組織纖溶酶原欽活齊跌似物引 起的出血傾向的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I ) 的化合物或它的 藥學上可接受的鹽或它的歸他物給藥期間，或給藥完成后5個小時內，給藥 組織纖溶酶原欲活劑類似物。
(2，-3)根據(2')至(2'-2)中任意一項所述的減輕由組織纖溶酶原激活 齊跌似物弓跑的出血傾向的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I ) 的化 合物或它的藥學上可接受的鹽或它的翻J化物^ffi^自包括靜脈內注射、動 脈注射、皮下注射、腦內給藥和脊柱內給藥的組的給藥途徑進fi^合藥的。
(2'~4)根據(2')至(2'-3)中任意一項所述的，由組織纖溶酶原激活 齊撲似物弓胞的出血傾向的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I )標的化 ^tJ或它的藥學上可接受的鹽或它的自i」化物是Mii滴注給藥的。
(2，-5)根據(2，)至(2，~4)中任意一項所述的減輕由組織纖溶酶原激活 齊撲似物弓虛的出血傾向的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I ) 的化 合物或它的藥學上可接受的鹽或它的^M七物是以1到500mg/kg的劑量給藥 的。
(2'^6)—種用于減輕由組織纖溶酶原激舌劑類似物引起的出血傾向的藥物 組合物，它含有(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受 的鹽或它的竊lj化物，和一種組織纖溶酶原激舌齊跌似物。
(3) —種用于缺血性腦卒中的藥物，包括(1)中限定的結構式(I )表示 的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物，和一種組織纖溶酶原激活 劑類似物的組合。
(4) 根據(3)所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物，它是一種藥物試劑盒，
它包含含有(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的翻'J化物的藥物，禾晗有一種組織纖溶酶原激活齊跌似物的藥物。
(5) 根據(3)或(4)所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物，其中組織纖 溶酶原激活齊U類似物的給藥在缺血性腦卒中發作后到發作后20小時內立即開 始。
(6) 根據(3)至(5)中任意一項所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中(1)中限定的結構式(I ) ^的化^I或它的藥學上可接受的鹽或它的 翻眺物的藥物在缺血'tt卒中發作后到發作后20小時內立即給藥。
(7) 根據(3)至(6)中任意一項所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中組織纖溶酶原歡活劑類似物的給藥在(1)中限定的結構式(I )表示的化 合物，或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物的藥物給藥階段或在給藥完成 后5小時內開始。
(8) 根據(3)至(7)中任意一項戶萬述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中在(1)中限定的結構式(I ) g的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的溶劑化物是通雌自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥和脊 柱內給藥的組的給藥途^iS行給藥的。
(9) 根據(3)至(8)中任意一項所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的自U化物^il過滴注給藥的。
(10) 根據(3)至(9)中任意一項所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中在(1)中限定的結構式(I ) g的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的自IJ化物是以1到500mg/kg劑量給藥的。
(11) 根據(3)至(10)中任意一項所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中組織纖溶酶原激活劑類似物是通雌自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下 注射、腦內給藥和脊柱內給藥的組的給藥途^t很合藥的。
(12) 根據(3)至(11)中任意一項所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中占總給藥量的5%到20%的組織纖溶酶原激舌劑類似物被決速給藥，之后 其余量的類似物從20併中到3小時被滴注給藥。
(13) 根據(3)至(12)中任意一項所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物， 其中組織纖溶酶原激舌齊l談似物是以0.3到10m^kg劑量給藥的。(14) 根據(3)所述的一種用于缺血性腦卒中的藥物，其中該用于WL性 腦卒中的藥物是一種組合的藥物。
(15) 用于預防或改善由缺血性腦卒中弓胞的運動功能紊亂的藥物，包含在 (1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的，!J 化物，和一種組織纖溶酶原激活劑類似物。
(15-1)根據(15)所述的用于預防或改善運動功能紊亂的藥物，其中預防 或改善運動功能紊亂的藥物是藥物試齊搶，它包括一種包含在(1)中限定的結 構式(I )表示的化^tl或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物的藥物，和 一種含組織纖溶酶原激活劑類似物的藥物。
(15-2)根據(15)或(15-1)所述的用于預防或改善運動功能紊亂的藥物，
其中在缺血性腦卒中發作后至發作后20小時內立即開始組織纖溶酶原i^活劑類
似物的給藥。
(15-3)根據(15)到(15-2)中任意一項所述的用于預防或改善運動功能 紊亂的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I ) g的化合物或它的藥學上可 接受的鹽或它的M(J化物的藥物給藥在缺血性腦卒中發作后至發作后20小時內 立即開始。
(154)根據(15)到(15-3)中任意一項所述的用于預防或改善運動功能 紊亂的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可 接受的鹽或它的MU化物的給藥階段或在給藥完成后5個小時內，開始給藥組 織纖溶酶原^T活劑類似物。
(15-5)根據(15)到(15-4)中任意一項所述的用于預防或改善運動功能 紊亂的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可 接受的鹽或它的溶劑化物是通過選自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下注射、 腦內給藥和脊柱內給藥的組的給藥途@￡行給藥的。
(15-6)根據(15)到(15-5)中任意一項所述的用于預防或改善運動功能 紊亂的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可 接受的鹽或它的自l」化物^il過滴注的方式給藥的。
(15-7)根據(15)到(15"6)中任意一項所述的用于預防或改善運動功能 紊亂的藥物，其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或藥學上可接受 的它的鹽或它的M」化物是以1到500mg/kg劑量給藥的。
(15-8)根據(15)到(15-7)中任意一項所述的用于預防或改善運動功能 紊亂的藥物，其中組織纖溶酶原歡活齊跌似物^131^自包SII脈內注射、動
詠注射、皮下注射、腦內給藥和脊柱內給藥的組的給藥途^a行給藥的。
(15-9)根據(15)到(15-8)中任意一項所述的用于預防或改善運動功能 紊亂的藥物，其中占總給藥量的5%到20%的組織纖溶酶原激活齊跌似物被迅 速給藥，并且之后其縫的對以物被ffi31滴注方式從20併中到3個小時給藥。
(15-10)根據(15)到(15-9)中任意一項所述的用于預防或改善運動功 育^紊亂的藥物，其中組織纖溶酶原歡活劑類似物是以0.3到10mg/kg劑量給藥的。
(15-11)根據(15)所述的用于預防或改善運動功能紊亂的藥物，其中用 于預防或改善運動功能紊亂的藥物是一種組合的藥物。
(16) —種用于提高血栓清除裝置的治療缺血ttte卒中的效果的藥物，它含 有在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的 翻U化物作為一種活性成分。
(17) —種用于提高血栓清除體的預防或改善由缺血性腦卒中引起的運動 功能紊亂的效果的藥物，其中含有在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物 或它的藥學上可接受的鹽或它的自lj化物作為一種活性成分。
(18) —種減輕由血栓清除導致的出血傾向的方法，它含有將在(1)中限 定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的MU化物給藥 的步驟。
(19) 一種根據(18)的減輕出血傾向的方法，其中血栓清除是組織纖溶酶 原激舌劑類似物和/或血栓清除裝置。
(19，) 一種減輕組織纖溶酶原激活劑類似物導致的出血傾向的方法，它含 有將在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的 (」化物給藥的步驟。
(20) —種治療缺血性腦卒中的方法，包括將在(1)中限定的結構式(I )
表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物和一種血栓清除裝置組 合。
(21) 根據(20)所述一種治療缺血性腦卒中的方法，其中血栓清除裝置是 一種組織纖溶酶原激舌齊跌似物和/或一種血栓清除裝置。
(21，) 一禾中治療缺血性腦卒中的方法，包括將在(1)中限定的結構式(I )
表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的批物和一種組織纖溶酶原激 活劑類似物組合。
(22) 根據(20)至(21')中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方 法，其中血栓清除在缺血性腦卒中發作之后至發作后20小時內立即開始。
(22，)根據(20)至(210中任意一項所述的一種治療缺血'm卒中的方 法，其中組織纖溶酶原歡活劑類似物的給藥在缺血性腦卒中發作之后，至發作 后20小時內立即開始。
(23) 根據(20)至(22，)中任意一項所述的一禾中治療缺血性腦卒中的方 法，其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的 眺物的給藥在 性腦卒中發作之后，至發作后20小時內立即開始。
(24) 根據(20)至(23)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方法， 其中血栓清除的應用在(1)中限定的結構式(I ) g的化合物或它的藥學上 可接受的鹽或它的歸U化物的給藥期間，或給藥完成后5小時內開始。
(24，)根據(20)至(23)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方 法，其中組織纖溶酶原'撒活劑類似物的給藥在(1)中限定的結構式(I )表示 的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的翻U化物的給藥期間，或給藥完成后5 小時內開始。
(25) 根據(20)至(24，)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方 法，其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物^1過選自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥 和脊柱內給藥的組的給藥途feit《亍給藥的。
(26) 根據(20)至(25)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方法， 其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的MU化物，過滴注的方式給藥的。
(27) 根據(20)至(26)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方法， 其中在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的M」化物是以1到500mg/kg的劑量給藥的。
(28) 根據(20)至(27)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方法， 其中組織纖溶酶原激活劑類似物^1過選自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下 注射、腦內給藥和脊柱內給藥的組的給藥途^^勁，合藥的。
(29) 根據(20)至(28)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方法， 其中占總給藥量的5%到20X的組織纖溶酶原歡活劑類似物被ffljl給藥，并且 之后其縫的類似物被ffl51滴注方式從20併中到3個小時給藥。
(30) 根據(20)至(29)中任意一項所述的一種治療缺血性腦卒中的方法， 其中組織纖溶酶原歡活齊撲似物是以0.3到10m^kg劑量給藥的。
(31) 根據(20)至(30)中任意一項所述的一種治療WL性腦卒中的方法， 其中用于缺血性腦卒中的藥物是一種在(1)中限定的結構式(I )表示的化合 物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物，和一種組織纖溶酶原t^活劑類似 物的組合的藥物。
(32) —種用于預防或改善由缺血性腦卒中弓跑的運動功能紊亂的方法，包 括將在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的M'」化物和一種血栓清除組合。
(32，) 一種用于預防或改善由缺血性腦卒中弓l起的運動功能紊亂的方法， 包括將在(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的它的 鹽或它的翻U化物和一種組織纖溶酶原歡活齊樓似物組合。
(33) (1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物用于生產MS由血栓清除引起的出血傾向的藥物的用途。
(34) 如(33)所述的用途，其中血栓清除是一種組織纖溶酶原歡活齊ij類似 物和/或一種血栓清除裝置。
(34') —禾中(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受 的鹽或它的溶劑化物用于生產減輕由組織纖溶酶原激活劑對以物弓胞的出血傾 向的藥物的用途。
(35) —禾中(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受 的鹽或它的溶劑化物和一種組織纖溶酶原激活劑類似物用于生產治療缺血性腦 卒中藥物的用途。
(36) 如(35)所述的用途，其中組織纖溶酶原歡活劑類似物的給藥是在缺 血性腦卒中發作后到發作后，至20小時內立即開始。
(37) 如(35)或(36)所述的用途，其中(1)中限定的結構式(I )表 示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物的給藥在缺血性腦卒中發 作后，到發作后20小時內立即開始。 (38) 如(35)至(37)中任意一項所述的用途，其中組織纖溶酶原激活劑 類似物的給藥在(1)中限定的結構式(I ) ^的化合物或它的藥學上可接受 的鹽或它的蹄U化物的給藥期間，或給藥完成后5小時內開始。
(39) 如(35)至(38)中任意一項所述的用途，其中(1)中限定的結構 式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的^lj化物^iait自包 括靜脈內注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥和脊柱內給藥的組的給藥途徑 謝豫藥的。
(40) 如(35)至(39)中任意一項所述的用途，其中(1)中限定的結構 式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的 1」化物^1過滴注的 方式纟合藥的。
(41) 如(35)至(40)中任意一項所述的用途，其中(1)中限定的結構 式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物是以1到 500mg/kg劑量給藥的。
(42) 如(35)至(41)中任意一項所述的用途，其中組織纖溶酶原撒活劑 類似物是通過選自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥和脊柱內 給藥的組的給藥途^itfi^合藥的。
(43) 如(35)至(42)中任意一項所述的用途，其中總給藥劑量的5%到 20%的組織纖溶酶原歡活齊IJ類似物被腿給藥，并且之后其縫的類似物通過 滴注方式從20併巾到3個小時給藥。
(44) 如(35)至(43)中任意一項所述的用途，其中組織纖溶酶原撒活劑 ^f以物是從0.3到10mg/kg的劑量給藥的。
(45) 如(35)至(44)中任意一項所述的用途，其中治療缺血性腦卒中的 藥物是一種組合的藥物。
(46) (1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物和組織纖溶酶原激活齊樓似物用于預防或改善缺血性腦卒中弓I 起的運動功能紊亂的藥物的用途。
(47) (1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物用于生產提高血栓清除裝置的治療缺血性腦卒中的效果的藥物 的用途。
(48) (1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽
或它的翻l」化物用于生產提高預防或改善血栓清除裝置的治療由缺血性腦卒中 弓l起的運動功能紊亂效果的藥物的用途。
(49) (1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物和一種用于缺血性腦卒中的血栓清除的組合。
(50) —種如(49)所述的組合，其中血栓清除是一種組織纖溶酶原歡活劑 類似物或一種血栓清除裝置。
(51) —禾中(1)中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受 的鹽或它的^j化物和一種用于預防或改善由缺血性腦卒中導致的運動功能紊 亂的血栓清除的組合。
本發明作為一種用于缺血性腦卒中治療藥物、 一種用于與之相伴產生的運 動功能紊亂的預防性或治療性藥物和一種用于改善血栓清除弓l起的出血傾向的 藥物。


圖1是顯示對照組、化合物(I -l)單獨給藥組、rtPAJ^蟲給藥組、化合物(I -1) 禾口rtPA結合使用組的受影響的一側的腦內出血面積的圖。
圖2是顯示對照組、化合物(I -l)單獨給藥組，rtPA與蟲給藥組,化合物(I -1) 禾口rtPA結合使用組的足失誤結果的圖。
圖3是顯示對照組、化合物(I -1)單獨給藥組、11 八^^蟲給藥組、化合物(I -1) 禾口rtPA結合使用組的粘合劑除去測試結果的圖。
圖4是顯示對照組(A組)、化合物(I -l)單獨給藥組(B組)、血栓清除 裝置與制頓組(C組)、化合物(I -l)和血栓清除錢結合j頓組(D組)體 重的降低的圖。
圖5是顯示對照組(A組)、化合物(I -l)單獨給藥組(B組)、血栓清除 裝置J^蟲4頓組(C組)、和化合物(I -1)和血栓清除裝置結合^柳組(D組) 的受影響的一側的腦內出血面積的圖。
圖6是顯示對照組(A組)、化合物(I -l)單獨給藥組(B組)、血栓清除 裝置^4蟲使用組(C組)、和化合物(I -l)和血栓清除裝置結合使用組(D組) 的足失誤結果的圖。
圖7是顯示對照組(A組)、化合物(I -l)單獨給藥組(B組)、血栓清除
裝置#4蟲使用組(C組)、化合物(I -l)和血栓清除裝置結合f吏用組(D組)的 腦血管灌注面積率的圖。
在本發明中，結構式(I )表示的化合物,為這樣一種化合物，其中在
結構式(i)中W是氫，并_§112是-0)01<:1^0011，或它的藥學上可接受的 鹽，或它的歸i」化物，進一步 為一種化合物的二鈉鹽，其中W趨，并且 r2是-cook:hcooh (下文中涉及的化合物()。
"代謝的酯殘基"指的是一種育^在活體中水解產生具有生物學活性的羧酸的 酯殘基。
代謝的酯殘基的例刊括具有1到6個碳原子數目的烷基，例如甲基乙基和t-丁基；芳基；1-(酰氧基)低級烷基例如特戊酰氧甲基乙酰氧甲基、1-乙酰氧 乙基等；l-(低級烷基氧羰基氧)低級烷基例如l-(乙織基氧)乙基l-(異丙織 基氧)乙基和類似物；(5-甲基-l,3-二氧雜環傲希斗萄甲基等。
"低級^^"指的是具有1到6個碳原子數目的直鏈或支,g基，其實例包 括甲基乙基丙基t-丁基戊基、戰等。"低級烷氧基"的低級烷基部分類 似于"低級烷基"。
"低級亞烷基"包括1到6個碳原子的二價碳鏈，雌1至'J 3個碳原子的亞 烴基，更，為1或2個碳原子的亞烷基。
"低級亞烯基"包括一個直鏈或支鏈的2到6個碳原子的二價繊連，皿任 意位置有一個雙鍵。雌的碳原子數目是2至U4個，更雌的碳原子數目是2 或3個。其實例包括亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、亞丁烯基、亞丁二烯基、甲基亞 丙烯基、亞jj^希基和亞己烯基， 為亞乙烯基。
"芳基，包括苯基和萘基等。
"酰基"包括具有1至IJ7個碳原子柳旨族酰基和芳酰基。其實例包括甲酰基、 乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、 丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基和苯甲酰基。
"酰氧基"的酰基部分類似于"酰基"。
化合物(i)也包括它的藥學上可接受的鹽，并且其實例包括礦物酸鹽，例 如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、溴化氫等；有機離，例如蟻酸、乙酸、 酒石酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯
磺酸、甲苯磺酸、^5黃酸、樟腦磺酸等的鹽；有機堿鹽例如銨、三甲基銨、三 乙基銨鹽等；堿金屬鹽例如鈉、鉀鹽等，和 1金屬鹽例如藥、微等。雌 的是鈉鹽，特別是二鈉鹽^H鈉鹽。
化合物(I )包括化合物(I )的^W化物，并且一種化，(I )的W可以與 任意數量的蹄lj肝相匹配。翻'M^勘K。
在本發明中，"組織纖溶酶原歡活劑類似斷或^tPA類似物'包括天然型組織 纖溶酶原、撒活齊J(天然型tPA，基因庫編號AA034406)、基因重組的組織纖溶酶 原激舌劑(在下文中，rtPA)、改良型組織纖溶酶原激活劑(在下文中改良型tPAT) 和動物纖溶酶原活化因刊卩M蝙蝠纖溶酶原活化因子^)中的任意一種。
并且，rtPAMil^DNA倉,被表達的斜牛下培養被編碼的人組織纖溶酶 原活化因子的DNA(基因庫編號AY221101)轉化的不同于人類細胞的宿主細胞 生產的tPA。并且，rtPA育灘例如M31以下方法制備，應用M克隆:A Laboratory Manual,第二版(l989) (Cold Spring Harbor Laboratory出版)，Current Protocols in Molecular Biology(1994) (Wiley-Interscience)中記載的方法。
編碼tPA的DNA(人類自然型)^!31常規方法從Alf、心臟、骨骼肌、脾、 腎、肝臟、小腸、胎盤、源于這些組織的人體一般細胞和人鄉帶靜脈內皮細 胞制^cDNA庫而獲得的。進一步，應用低聚核苷酸作為上游弓胸和下游引物， 并且，也iffi^柳由表iimRNA的細胞的mRNA制備的cDNA作為模板與這 ^DNA互相補充，可以制備目標編碼tPA的DNA。
進一步，基于一種氨基,列i!31化學合成編^tPA的DNA來制備所述的 DNA。 DNA的化學合成可以3M iraShimadzu公司制造的DNA合成儀利用硫代 亞磷MS方法，PerkinElmer公司制造的DNA合成儀模型392利用亞^l劃安法等 完成。
TO垂入按照上述方法獲得的適宜的表達載體的，劑的tPA的DNA，制 備了一種重組細ISDNA (表達質粒)。通過引A^達質粒到適宜作表達載體的 宿主細胞，可以獲得生7^tPA的轉化體。
作為宿主細胞， 一種能夠表達目標基因的細胞，例如原核細胞、酵母、動 物細胞、植物細胞、昆蟲細胞等。作為表達載體， 一種表達載體被應用，它能 夠在宿主細胞內自我復制，或能夠被合成到染色體中，并且它在適宜于編石馬tPA 的基因的轉錄位點處含有一種啟動子。具體例子包括一種已經，的細胞株，
源自中國倉鼠卵巢(CHO細胞)、大鼠C127細胞株、大亂細胞、大鼠成纖維 細胞、大1NIH3T3細胞、大鼠骨髓瘤細胞、COS細胞、Hela細胞、BHK細胞、 Bowes細胞、包含細胞系(HepG2鉤的人剡干臟、人類大腸成纖維細胞、人鄉市 源性二倍體成纖維細胞、吸血蝙蝠唾液腺等。,的是CHO細胞株。
^t布型tPA包括一種tPA，其中在天然型tPA的MHI中的一種到數種糖被改 變， 一禾ttPA，其中在天然型tPA^rtPA中的一個到一些氨基酸被Mlil修飾，和 一禾^tPA，其中在天然型tPA自A中的一個至一些氨基酸被WI像飾的不同氨 基酸取代。
于此，糖鏈是一種化合物，它^M5i鍵合一個或多個單位的糖(單糖或它 的衍生物)形成的。單位糖通過月^^ 通過配 被鍵合。具體例，括單 糖例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖、氨基葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖、 N-乙酰氨基半乳糖、唾液酸等，低聚糖例如乳糖、麥芽糖、果糖等，和它的一 種復合物和一種衍生物，陶軍的多糖，從復雜生物學W糊軍或衍生的MI連例 如糖蛋白、蛋白聚糖、粘多糖和糖脂等。
亍^t布型tPA會,用公知的方法適當地生成。具體的例子包括一種iffil在制備 rtPA時改變介質中的糖的組成或糖的濃度而改變Mf連的種類和分子量的方法、 一種采用引入糖 移 因的細胞而改變職連結構的方法、 一種M51在介質 中添加糖來控制半乳糖殘難移的方法、 一種M31寸頓谷氨酉劃安轉移酶等將糖 鏈引入天然型tPA lgrtPA中的方法。
本發明中伏選的tPA類似物的例子包括已知的tPA類似物，它們以通用的名 稱被銷售或開發，例如阿IW酶、安地普酶、孟體酶、替尼普酶、替奈普酶、 瑞#^酶、硫激酶和帕米普酶等。
本發明的一個方面是用于缺血性腦卒中的藥物，它包含化合物(I )和tPA類 寸以物的組合。
本發明用于缺血性腦卒中的藥物f,治療缺血性腦卒中，并f灘預防或減 輕由其引起的不同癥狀(運動功能紊亂和不同的神經功能失調等)。缺血性腦 卒中包括腦栓塞、腦血銜腔隙性腦梗死、動脈粥樣硬tofil栓性腦梗死鉤、腦梗 塞、短時腦缺血發作、RIND (可逆性缺血性神經損傷)、彌散性血管內凝血綜 合征和在腦出血或4朱網膜下腔出血后形成的二次缺血性腦卒中。由缺血性腦卒 中引起的癥狀的實例包括，運動功能紊亂、認知障礙、感覺障礙、語言障礙、
記憶障礙、情緒失調、思維能力障礙、頭暈、惡心、嘔吐等。
當本發明的用于缺血性腦卒中的藥物，鵬用時，化合物(I )和tPA類似物都
能以口服或非腸道給藥方式中的任意一種安射魁合藥， 以非臓方式給藥。 對于非腸道給藥，通常用于例如靜脈注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥、 脊內給藥、栓劑、經皮吸收劑、吸入劑等的任意劑量形式能夠被適宜地給藥， 并且特別地，靜脈注射或動脈注射(例如滴注給藥、應用導管到栓塞部位局部 給藥等)、腦內給藥和脊內給藥是雌的。對于口服給藥，齊趣諸如散劑、顆
粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、液體制劑等能夠被給藥。本發明的用預血性腦
卒中的藥物會,fflil混合有效量的活性成分和各種藥學添加齊咖賦形劑、粘合 劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋抓香味劑和適宜于最終給藥形式的類似 添加劑，如果需要的話。當制備鵬射劑時，可用作注射劑添加齊啲增溶劑、 懸浮劑、乳化劑、穩定劑、防腐劑、等歸ij等可以被適當添加。
值得注意的是，化合物(I)和tPA類似物作為用，血性腦卒中的藥物的劑 量的設定要考慮病人的年齡和體重、給藥途徑、病情的嚴重程度等。通常，化 合物(I )可以以1到500 mg/kg劑量給藥， lmg到350mg/kg，更，10mg 到250mg/kg。 tPA類似物以0.05 mg到10 mg/kg給藥(大約30000到5800000國 際單位(IU))，優選0.1mg到5mg/kg (大約60000到2900000國際單位(IU))， 更優選0.3mg到3mg/kg (大約170000到1700000國際單位(IU))，更,0.5mg 到lmg/kg (大約290000到5800000國際單位(IU))。
化合物C I )會合藥可以在缺血性腦卒中發作后到發作后大約20小時內， 大約10小時內，更優選大約6小時內，更優選在3小時內，最優選在l小時內立即開始。
給藥方法沒有被特別限制，但包括
1) 一種通過滴注給藥方式連續性給一次性劑量等從大約30併中到96 小時，優選1小時到72小時，更優選大約3小時到大約48小時的方法，
2) —種給藥劑量的大約5%到30%，，大約10%到20%在，給藥時 間內M31靜脈注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥或脊內給藥被3S3I給藥的 方法，并且之后其余量的藥物通過滴注給藥方式等從大約30分鐘到96個小時， ，大約1小時到72小時，到，大約3小時到大約48小時給藥的方法。
3) —種重復的間歇性的給予1個單位到5個單位每天，優選1個單位到3
個單位每天，使一次劑量的給藥從大約30併中到大約10小時，雌大約1小 時到大約5小時，并且之后停藥大約1小時到15小時，tt大約3小時到大約 10小時為一個單位的方法。
腿給藥和f機給,以被連續完成，或可以在大約1小時到15小時，優 選大約3小時到10小時間隔內完成給藥。
tPA類似物給藥可以在缺血'tt卒中發作之后到發作之后大約20小時之 內， 大約10小時之內，更 在7小時之內，更優選5小時之內，更t^ 3小時內開始。
給藥方法不特別受限，但具體例子包括通過滴注給藥方式等從大約30併中 到96小時，te從大約1小時到72小時，更ttife大約3小時至伏約48小時持 續會好一次性劑量的方法、 一種給藥齊懂的大約5%到30%，雌大約10%到 20%3131靜脈注射、動脈,、皮下注l^fflil給藥和之后,通過滴注給藥 方式等從大約20分鐘到12小時， 大約30併中到5小時，更 從30分 鐘到大約2小時給藥的方法， 一種通過靜脈注射、動脈注射、皮下注射等將一 次性劑量分成一次a次ffii!給藥的方法等。快速給藥和持續給藥可以被連續 完成，或可以從大約1小時到15小時間隔完成。
化合物(I )給藥和tPA類似物給藥之間的間隔不被特別限定。因此，它們之 中任何一個(例如化合物(I》可以被首先開始i^賣給藥，或在大約15小時內， tt^在大約10小時內，tti^在大約5小時內， 在大約3小時內，更 在 大約2小時內給藥，另外一個可以被給藥，或兩種化合物可以同時給藥。
進一步，作為化合物(I )和tPA類似物，它們可以被分別制備使用，或以一 種藥劑盒形式或組，'J^fOT 。
除化合物(I )和tPA類似物之外，其他抗血栓藥物可以被進一步組合4頓。 抗血栓藥物包括預防血栓i央形成藥物和溶栓藥，雌溶栓藥。特別地，具體例 子包MtPA類似物、尿激酶、鏈激酶、鹽酸沙格雷酯、奧扎格雷鈉、萘莫司他甲 磺麟、依替巴肽、硫酸氯吡格雷、西洛他唑、巴曲霉、阿司匹林、阿加曲班、 阿尼普酶、安克洛酶、蛇毒纖溶酶、普拉格雷等。
作為化合物(I )和tPA類似物的給藥時間表的例子，下述方法是可能的。
1)時間表例1
化合物(I)給藥開始的時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大
約20小時以內；
化合物(I )的劑量lmg到500mg/kg;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約96小時30併中； tPA類似物的給藥開始時間化合物(I)給藥開始后5小時內；
tPA類似物的齊[J量0.05mg到10mg/kg;
tPA類似物的給藥方法總齊懂的大約5%到30%快速給藥，并且其縫從
3併中到5小時連續給藥；
2) 時間表例2
化，(1)給藥開始時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約
IO小時以內；
化合物(I )的齊U量10mg到400mg/kg;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約1小時到72小時； tPA類似物的給藥開始時間化合物(I )給藥開始后3小時內；
tPAl^以物的齊lJ量0.1mg到5mg/kg;
tPAl^以物的給藥方法總劑量的大約10%到大約20%快速給藥，并且其 ^ 從30分鐘到2小時連續給藥；
3) 時間表例3
化合物("給藥開始時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6
小時以內；
化合物(I )的齊IJ量20mg到400mg/kg;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約1小時到72小時；
tPA類似物的給藥開始時間化合物(I )給藥開始后2小時內； tPA類似物的劑量0.3mg到3mg/kg;
tPA^f以物的給藥方法總劑量的大約10%到大約20%快速給藥，并且其 ^S從30分鐘到2小時連續給藥；
4) 時間表例4
化合物(I)給藥開始時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后3小
時以內；
化合物(I )的劑量30mg到300mg/kg;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約1小時到72小時；
tPA類似物的給藥開始時間化合物(I )給藥開始后2小時內； tPA類似物的齊U量0.3mg到3mg/kg;
tPA類4以物的給藥方法總劑量的大約10%到大約20%快31^合藥，并且其 皿從30射中到2小時連續給藥；
5) 時間表例5
化，(I )給藥開始時間WL性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6 小時以內；
化合物(I )的齊!J量20mg到400mg/kg;
化，(I )的給藥方法總劑量的大約10%到20%快速給藥，并且其賴 從大約1小時到72小時連續給藥；
tPA類似物的給藥開始時間化合物(I )給藥開始后5小時內；
tPA類似物的劑量0.3mg到3mg/kg;
tPA類似物的給藥方法總齊糧的大約10%到大約20%快速給藥，并且其 ^tt/人30分鐘到2小時連續給藥；
6) 時間表例6
化合物(I )給藥開始時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6 小時以內；
化合物(I )的劑量20mg到400m^g;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約1小時到72小時； tPA類似物的給藥開始時間與化合物(I)同時給藥；
tPA類似物的齊!j量0.3mg到3mg/kg;
tPA類似物的給藥方法總齊糧的大約10%到大約20%快速給藥，并且其 從大約30辦中到2小時連續給藥；
7) 時間表例7
化合物(I)給藥開始時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約 20小時以內；
化合物(I )的劑量lmg到500mg/kg;
化合物(I)的給藥方法每天重復性間歇性給藥1個單位到3個單位，讓
給藥搟賣從大約30 ^H巾到大約10小時，并且之后停止大約1小時到15小時， 以達到給藥1個單位；
tPA^j以物的給藥開始時間化合物(I )給藥開始后5小時內； tPA類似物的齊J量0.3mg到3mg/kg;
tPA類似物的給藥方法總劑量的大約10%到大約20%快31^合藥，并且其 ^S從大約30併中到2小時連續給藥；
本發明的另一個方式是一種用于提高tPA類似物治療腦卒中療效的藥物，或 一種用于提高tPA^j以物預防或改善缺血性腦卒中引起的運動功能障礙療效的 藥物，它含有化^tJ( I )作為活性成分。作為增效藥物的化，(I )的一次給藥 劑量和給藥時間，和tPA類似物的一次給藥劑量和給藥時間沒有特殊限制。例如， 它們與那些用作缺血性腦卒中藥物一樣應用。
本發明的另一個方式是一種減飽括化合物(I )作為活性成分的血栓清除 引起的出血傾向的藥物。
"減輕血栓清除弓跑的出血傾向"指的是應用血栓清除弓胞的出血面積MM 著的下降。
"血栓清除"包括清除由缺血性腦卒中產生的血栓的所有方法。具體例^S 括一種化學的血栓清除如tPA類似物溶解血栓的方法、用血栓清除裝置進行的機 械的或物理的血栓清除，和它們的組合應用。
"血栓清除驢"不是特別限于一種物理的、化學的或機械的用于血栓的裝 置。清除血栓方法的具體例子包括一種4細生理學生理鹽水噴射吸入(產生吸入 的生理鹽水噴射)的方法、 一種應用激光能量的方法、 一種4:OT超聲波的方法、 開塞鉆方法、 一種用注射器抽出的方法等。特殊的例T^括一種如MERCI(注冊 商標)総系統(Concentnc公司制造)、超聲波溶栓灌注導管(EKOS公司制造)的裝 置，
化合物C I )和tPA^f以物對作為改善由血栓清除引起的出血傾向的藥物的 一次劑量、給藥時間等沒有特別限制。例如，它們與那些用于缺血性腦卒中的 藥物相同。
既然用血栓清除裝置清除血栓在1 于每種裝置的^^方法中是不同的。 例如，施用可以根據使用說明書在缺血性腦卒中之后到之后大約20小時內立即 開始，,在大約10小時內，更 在7小時內，更，在5小時內，更, 在3小時內開始。
在化合物(I )給藥和血栓清除裝置應用之間的時間間隔不是特別受限定
的。因此，在化合物(I)被決速給藥后，可以應用血栓清除驢進行治療，例如，
在大約15小時內， 在大約10小時內，伏^f在大約5小時內，，在大約3 小時內，更ttif在大約2小時內，或者用血栓清除驢的治療可以在化合物(I) 的連續給藥期間進行。進一步，在用血栓清除裝置治療之后，化，(I)的給藥 可以在大約15小時之內， 在大約10小時之內，優i^在大約5小時之內， 在大約3小時之內，更iit^在大約2小時之內進行。
也有可能^^一種 于使用的血栓清除裝置和病人病理基礎的抗血栓藥 物。因此，化合物(I)、血栓清除裝置和含tPA類似物的抗血栓藥物中的三種可 以被組合^ffl。 WL栓藥物包括一種預防血栓塊形成藥物和一種溶栓藥， 溶栓藥。特別地，具體例^& gtPA類似物、尿激酶、鏈激酶、鹽酸沙格雷酯、 奧扎格雷鈉、萘莫司他甲磺酸鹽、依替巴肽、硫酸氯吡格雷、西洛他唑、巴曲 霉、阿司匹林、阿加曲班、阿尼普酶、安克洛酶、蛇毒纖溶酶、普拉格雷等。
當血栓清除裝置是一類與tt栓藥物組合4頓的鄉時，在化合物(I )給 藥后或給藥前，按照f頓這種裝置的方法j頓該裝置治療，并_@^行抗血栓藥 治療。可選擇地，也有可能糊七合物(I )和抗血栓藥方便地給藥，并且之后，用 血栓清除裝置進行治療。
一種給藥方法和一種化合物(I )的劑量、血栓清除裝置的應用方法和應用 時間，以及組合4頓的m栓藥物的給藥方法和劑量，例如，如下面所述。
8) 時間表例8
化合物(I )開始給藥時間..缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約 20小時以內；
化合物(I )的劑量lmg到500mg/kg;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約30射中到大約96小時； 血栓清除裝置的開始應用時間化合物(I )給藥開始后5小時內；
9) 時間表例9
化合物(I )開始給藥時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6 小時以內；
化合物(I)的齊J量20mg到400m^g;
化合物(I)的給藥方法給藥劑量的大約10%到20%快速給藥，其余劑量 在大約1小時到72小時連續給藥；
血栓清除裝置的開始應用時間化合物(I )初始給藥開始后5小時內；
10) 時間表例10
化，(I )開始給藥時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6 小時以內；
化合物(I )的齊'J量lmg到500mg/kg;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約30辦巾到大約96小時；
血栓清除裝置的開始應用時間缺血性腦卒中發作后8小時內；
11) 時間表例ll
化^tl( I )開始給藥時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6 小時以內；
化合物(I )的劑量20mg到400mg/kg;
化合物(I)的給藥方法給藥齊糧的大約10%到20%快速給藥，其余劑量 在大約1小時到72小時連續給藥；
血栓清除裝置的開始應用時間缺血性腦卒中發作后8小時內；
12) 時間表例12
化合物(I )開始給藥時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6
小時以內；
化合物(I )的齊U量20mg到400m^g;
化合物C I ;)的給藥方法連續給藥大約1小時到72小時； 血栓清除裝置的開始應用時間化合物(I )給藥開始后2小時內；
溶栓藥的劑量依據溶栓藥物不同而不同，例如，0.3mg到300mg/kg;
溶栓藥的給藥方法按照血栓清除裝置的說明給藥；
13) 時間表例13
化合物(I折始給藥時間缺血性腦卒中發作后立即開始，到發作后大約6
小時以內；
化合物(I )的劑量20mg到400mg/kg;
化合物(I )的給藥方法連續給藥大約1小時到72小時； tPA類似物開始給藥時間化合物(I )給藥開始后5小時內；
tPA類似物的齊[J量0.3mg到300mg/kg;
tPA的給藥方法給藥劑量的大約10%到20%快速給藥，其余劑量在大約
30併中到2小時連續給藥；
血栓清除體開始應用時間化合物(I )開始給藥后5小時內； 本發明的另一個方式是用于預防或改善WL性腦卒中弓胞的運動功能障礙
的藥物，該藥物含有化合物(I )和tPAl^以物作為活性成分。
化合物(I )和tPA類似物作為用于預防或改善缺血性腦卒中弓跑的運動功
能障礙的藥物的給藥劑量和給藥時間，還有一種血栓清除裝置的使用方法和使
用時間不受特別的限定。例如，它們與那些用作用于缺血性腦卒中的藥物的情
況相同。
本發明的另一種方式是一種用于提高含有化合物(I )作為活性成分的血栓 清除裝置治療缺血性腦卒中的療效的藥物。
化合物(I )作為用于提高血栓清除裝置治療缺血性腦卒中的療效的藥物的 給藥劑量和給藥時間不是特別受限定的。例如，它們與用于M^出血傾向的藥 物盼瞎況相同。
既然一種血栓清除裝置的使用方法和使用時間根據^^置而各不相同， 操作可以按照附在W^置上的使用說明書完成。例如，施用可以按照說明書
在缺血性腦卒中發作后，至呔約20小時內立即開始， 在大約10小時內， 更,在8小時內，更im在5小時之內，更，在3小時之內開始。
本發明的另一個方式是一種用于提高含有化合物(I )作為活性成分的血栓 清除裝置用于預防或改善由缺血性腦卒中引起的運動功能障礙的療效的藥物。
化合物(I )作為用于提高血栓清除裝置用于預防或改善由缺血性腦卒中引 起的運動功能障礙的療效的藥物不受特別的限制。例如，它們與用于減輕出血 1頃向的藥物的'瞎況相同。
既然一種血栓清除裝置的;^用方法和^[吏用時間根據各4^置而各不相同，
操作可以按照附在*裝置上的使用說明書完成。例如，施用可以按照說明書 在缺血性腦卒中發作后，至ij大約20小時內立即開始，^Jt在大約10小時內， 更^i^在8小時內，更，在5小時之內，更1M在3小時之內開始。
本發明的另一個方面是一種用于延長含有化合物C I )作為活性成分的血栓 清除的時間窗(在該時間段從發作開始治療是可能的)的藥物。在治療效果當 從缺血性腦卒中發作開始的血栓清除的使用時間變長時，每一種血栓清除被簡 化，并且風險例如出血可能變大也被考慮。然而，通過與化合物(I)組合應用， 在運動功能改善方面可以見到顯著的效果，而且在此劍牛下制蟲^ffi血栓清除 時沒有看到這種好的效果，而且可以獲得歸因于g應用的協同作用。進一步，
ffl31齢4頓，風險例如出血與制蟲應用相比被顯著陶氐了。
"時間窗'是，例如，"從中雌作到血栓清除開始應用之間的最長時間"， 期間血栓清除能夠在改善運動功能或腦卒中治療方面呈現顯著效果，或'從中風 發作到血栓清除應用開始之間的最長時間"，在這段時間血栓清除會嫩在改善運 動功能或腦卒中治療方面呈現顯著效果，并且不引起出血。
"時間窗的延長斯指的是化合物(I )和血栓清除的組合應用盼瞎況與^^蟲 ^頓血栓清除的情況相比較，時間窗被延長10%或更久。延長期包括 20% 或更久的延長，進一步雌30%頗久，進一步雌50%頓久，進一步雌 80%或更久，進一步，100%或更久，進一步 200%頗久，進一步tt^ 300%或更久，進一步雌400%或更久。
化合物(I )和tPA類似物作為延長血栓清除時間窗的藥物的給藥劑量和時 間，還有血栓清除裝置的4頓方法和iOT時間等都沒有被特別限制。例如，它 們與那些用作缺血性腦卒中的藥物使用盼瞎況一樣，或與用作改善血栓清除弓|
起的出血f頃向的藥物的情7兄一樣。
已知的是化合物(I )M51單獨給藥呈現出抑制腦水腫的活性，也有可能在
組合^ffi血栓清除后單獨〗OT化合物(I )用于治療或防止腦水腫。
化合物(I )也在判蟲給藥時呈現治療缺血性腦卒中活性、抑制腦麟損傷 發展的活性、預防或改善由缺血性腦卒中引起的運動功能障礙的活性，和預防
或改善由缺血性腦卒中弓胞的神經癥狀，并且Mil組合J細化合物(I )和血栓清
除呈現對于這些活性的協同效果。
與化合物(I )或tPA類似物單獨給藥盼瞎況相比，二者的劑量也可以被減
少，并且也會詢多獲得一種具有 咸輕副作用的用于缺血性腦卒中的藥物。 實施例
實施例l測試化合物(I-l)在治療時間窗(中風發作后治療可會g有效的時
間范圍)與rtPA弓跑的腦內出lM腦梗大鼠模型的作用。
(1)實驗方法
在麻鵬犬態下，將套管膨脹到大鼠右股動脈和靜脈中，將由新鮮的自身動
脈血形成的血塊和血栓ffiMI菌入反向外部頸動脈中的導管注入中腦動脈(MCA;)
的起點而形 梗中風模型。自MCA堵塞90併中后，將呈現出缺血性神經癥
狀的實驗動物用在后面的實驗中。在手術過程中，持續監測:t^內^M，禾,
保溫設備使術顯保持在37'C。禾,月恭j]脈套管觀糧血壓，并體監測動脈血的 pH、 pC02和p02。艦)!織脈套管給藥。將大鼠分為4組(A:對照(生理鹽7K) 組,B:單獨使用重組的組織纖溶酶原激活劑(rtPA)組,C:單獨使用化合物(I-1) 組，那同時{頓化合物(I -l)和rtPA組)，進行實驗。
^MCA堵塞后2小時到74小時^^賣給藥化合物(I -1) (3 mg/kg/h)，在且 MCA堵塞后4小時后fflil^^rtPA(lmg/kg)，其后，以9mg/kg連續給藥皿 30併中。C細組，在給WPA^化合物(I -l)的相應位置分別會好生理鹽水， 禾口A組，4頓同一方法在給與rtPA和化^tJ( I -l)的相應位置ilil相似的操作給 予生理鹽水。靜步衫主射皿為2ml/kg/h。
iSMCA堵塞前和堵塞7天后立即分別測量運動功能，禾,粘合劑除去觀賦 和足失誤測試研究運動失調的情況。就粘合劑除去測試而言，將捆綁帶的環連 到大鼠前足，以這個環被剝落的時間(必要時間)作為指標。另外，M失誤 測試中，大鼠被放于金屬網上，利用錄像帶記錄其行為，從金屬網線上鼠足滑 落比與左前足滑落次數)作為量化指標。
;&MCA堵塞7天后，評價運動失調的情況，而后將10°/^昌爾馬林經心灌 注麻醉，分離腦組織，并制作石蠟冠狀面連續切片。進一步用蘇木精將每一切片 染色，禾l」用圖像分析軟件計算受影響一側的腦內出血面積、血管漏出紅細胞面 積在每一切片。
(2)結果
結果如圖l-3所示。
從圖1可以看出，化合物(I -l)具有減gtPA類似物造成出血傾向的活性。
從圖2和3可以明顯看出，單獨使用化合物(I -l)也具有改善運動功能失調 的活性，而與tPA對以物同時j頓，化合物(I-1)顯現出比單獨4頓顯著的改善 運動功能失調的活性。因此，化合物(I -l)與tPA類似物同時給藥具有高度的協 同增效作用，具有改善運動失調的活性。
實驗實施例2采用血栓清除裝置和化合物(I -l)的同時治療的效果
1)實驗方法
在麻1^1犬態下，將套管膨脹到大鼠右股動脈和靜脈中，暴露出右頸總動脈、
頸內動脈與頸外動脈。將一段4-0單絲尼龍縫合線(18.5到19.5mm:依動物而決 定)由ECA向頸內動脈的內腔推駐，，堵塞中腦動脈(MCA)的起點。在閉塞 30併中后，只有呈現出缺血性神經癥狀的大鼠成為隨后實驗中的缺jfilig模成功 例。
在手術過禾呈中，,監測圓揚內溫度，同時利用{呆纟顯設備使#^顯保持在 37°C。 ^MCA阻塞2小時后重通的組中，將動物再麻痹并且M;縫合線的抽出 (縫合線的抽出與fflillfiL栓清除體的血栓去除相對應)來實iM通。另外，在 MCA卩IS 1周的組中，將縫合線^MCA^點放置1周。利用股動脈插管測量血 壓。另外，禾,月輸脈插管給藥。
ffiil將大鼠分成4組^it行實驗(A: MCA阻塞1周/安慰劑給藥組，B: MCA卩腺1周/化合物(I -l)給藥組，C: MCA阻塞2小時后重S/安慰劑給藥組， D: MCA阻塞2小時后重il/化^tl( I -l)給藥組)。
^MCA阻塞后1小時至73小時，持續4柳輸麟(靜脈注入速度:2ml/kg/h) ^ 化合物(I -1)(3mg/kg/h)或安慰劑(生理鹽水)
利用足失誤測試研^MCA阻塞，并且在阻塞7 ^g立刻評價運動失調的情
況。也就是，將大鼠放于金屬網上，禾,錄像帶記錄其行為，/A^屬網線上鼠 足滑落比率作為量化指標。
P腺7天后，檢測運動功能與體重，隨后，向大鼠靜脈給藥^^氰酸酯(FITC) 右旋糖酐。5辦巾后，在麻^R態下分離腦組織，并制作石蠟冠狀面連續切片， 利用圖像分析i^"每一切片進行熒光強度分析，判定大腦檳i血管開放率。即以 在i體域值之上的顯示熒光的像素數量與每一冠狀切面上右MCA控制的齡
范圍的像素數量的百分比棘示。受影響一偵啲腦內出血面積可通過每一切面 的紅細胞的血管漏出量i刊介，并可利用圖像分析軟件進fiH十算。 2)結果
結果見圖4到7。
從圖4中，可觀察到血栓清除裝置與化合物(I-1)同時{柳(D組)與其他 組比較，缺血損傷伴隨的體重下附呈度M^，這表明對動物的損傷有所減輕。 MCA卩膝前的平均體重分別就照組(A組)288克，化合物(I -1)i^蟲給藥組 (B組)290克，單3頓用血栓清除裝置組(C組)292克，血栓清除裝置與化合 物(I -l)共同j頓(D組)291克，在各組之間腿著性差異。
從圖5中，可觀察到血栓清除裝置與化合物(I-1)同時使用(D組)與其他 組比較，出血面積顯著減少。
從圖6中，血栓清除裝置與化合物(I-l)同時使用(D組)與化合物(I-1) 對蟲給藥組(B組)和^^蟲采用血栓清除錢組(C組)比較，運動失調的情況 顯著改善，并且可以理解的是，逸就可看出血栓清除裝置與化合物(I-l)同時使 用的協同增效作用。
從圖7中，血栓清除裝置與化合物( I-l)同時使用(D組)與化合物(I-l) 斜蟲給藥組(B組)和單3蝶用血栓清除裝置組(C組)比較，MCA^制病灶的 腦WL管通暢與再灌注面夠有所提高。據了解，逸就可看出血栓清除裝置與化合物( I -l)齢使用的協同增效作用。
制備實施例l:降低tPA 類似物的出血傾向的藥物
化合物(I -1) 90克
D甘露醇45.0克
注射用水 1500克
混合戰成份，ffi拌。加入lmol/l的氫氧化鈉，直至pH值超lj9.5,并且 添加注射用水直至總量超U 1800g。將得到的溶液經0.45Mm濾器粗略過濾，再 經0,22Mm濾器滅菌過濾。將濾出液分裝到6.0g的小瓶中，gyi凍干，得到備用 注射劑。
制備實施例2:治療缺血性腦卒中的試劑盒 阿皿酶12000000國際單位 L-精氮酸579-869毫克 聚山梨醇酉旨80 0.4-3.8毫克
磷酸
艦混合包含上述成份的阿替普酶制劑、在制備實施例1中獲得的制齊訴口 用于溶解這些物質的注射用水，即可得到治療缺血性腦卒中的試劑盒。 [工業實用性]
本發明對治療缺血性腦卒中(腦形成等)有效。
權利要求
1、一種用于減輕由血栓清除引起的出血傾向的藥物，包括作為活性成分的由結構式(I)所表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物[化學結構式I]其中R1代表氫或代謝的酯殘基，R2代表氫或-R3-R4(其中R3代表-SO3-、-CH2COO-、-COCOO-或-COR5COO-(其中R5代表低級亞烷基或低級亞烯基)，和R4代表氫或代謝的酯殘基)。
2、 一種根據要求l所述的用于減輕出血傾向的藥物，其中血栓清除是組織 纖溶酶原激活劑類似物和/或一種血栓清除裝置。
3、 一種用于缺血性腦卒中的藥物，包括權利要求l中限定的結構式(I ) 表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物，和一種組織纖溶酶原 激舌劑類似物。
4、 一種根據要求3所述的用于缺血性腦卒中的藥物，它是一種藥物試劑盒， 包括含有權利要求1中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可，妾受 的鹽或它的MU化物的藥物，和一種含有組織纖溶酶原歡活齊樓似物的藥物。
5、 一種根據要求3或4所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其中組織纖溶酶 原^T活劑^f以物的給藥在缺血性腦卒中發作后，到發作后20小時內立即開始。
6、 一種根據要求3至5中任意一項所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其中 權利要求1中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它 的^M七物的給藥在缺血性腦卒中發作后，到發作后20小時內立即開始。
7、 一種根據要求3至6中任意一項戶萬述的用于缺血性腦卒中的藥物，其中 組織纖溶酶原、撒活劑類似物給藥在權禾腰求1中限定的結構式(I )恭，的化，或它的藥學上可接受的鹽或它的 1」化物的纟合藥階段或在給藥完成后5小 時內開始。
8、 一種根據要求3至7中任意一項所述的用于缺血'M卒中的藥物，其中 在權利要求1中限定的結構式(I)表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或 它的竊'J化物是通過選自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下注射、腦內給藥和 脊柱內給藥的組的給藥途^S根合藥的。
9、 一種根據要求3至8中任意一項所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其 中在權利要求1中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物是ffiil滴注進fi^合藥的。
10、 一種根據要求3至9中任意一項所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其 中在^^利要求1中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物是以1到500mg/kg劑量進fi^合藥的。
11、 一種根據要求3至10中任意一項所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其 中組織纖溶酶原激活齊U類似物是通過選自包括靜脈內注射、動脈注射、皮下注 射、腦內給藥和脊柱內給藥的組的給藥途^iS根合藥的。
12、 一種根據要求3至11中任意一項所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其 中占總給藥量的5%到20%的組織纖溶酶原激活劑類似物被決速給藥，之后其 皿的類似物在20併中到3小時內被滴注給藥。
13、 一種根據要求3至12中任意一項所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其 中組織纖溶酶原歡活齊U類似物是以從0.3到10mg/kg的量給藥的。
14、 一種根據要求3所述的用于缺血性腦卒中的藥物，其中該用于缺血性 腦卒中的藥物是一種組合的藥物。
15、 一種用于預防或改善缺血性腦卒中引起的運動功能紊亂的藥物，包含 在權利要求1中限定的結構式(I)表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或 它的^豁U化物，和一種組織纖溶酶原激舌劑類似物。
16、 一種用于提高血栓清除裝置的治療缺血倒畝卒中的效果的藥物，它含 有在禾又利要求1中限定的結構式(I )表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽 或它的溶劑化物作為活性成分。
17、 一種用于提高血栓清除裝置的預防或改善由缺血性腦卒中引起的運動 功能紊亂的藥效的藥物，它含有在權禾腰求1中限定的結構式(I )標的化 合物或它的藥學上可接受的鹽或它的輸U化物作為活性成分。
全文摘要
一種用于減輕由血栓清除引起的出血傾向的藥物，它含有結構式(I)表示的化合物或它的藥學上可接受的鹽或它的溶劑化物作為活性成分其中R¹代表氫或一個代謝的酯殘基，R²代表氫或-R³-R⁴(其中R³代表-SO₃-、-CH₂COO-、-COCOO-或-COR⁵COO-(其中R⁵代表低級亞烷基或低級亞烴基)，和R⁴代表氫或一個代謝的酯殘基)。
文檔編號C07C233/49GK101340906SQ200680048169
公開日2009年1月7日 申請日期2006年12月20日 優先權日2005年12月21日
發明者二宮光義, 長藤壽昭 申請人:鹽野義制藥株式會社