專利名稱：：用于抑制hiv復制的新物質的組合物和合成的制作方法
技術領域：
：本發明涉及抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)復制的化合物。
背景技術：
：HIV-1感染性(infectivity)高度有賴于病毒編碼基因即病毒體感染性因子(VirionInfectivityFactor,Vif)。就HIV-1感染性而言已經涉及Vif，這是因為發現不同類型的人類細胞對缺乏Vif的HIV-1具有不同的應答。感染了缺乏Vif的HIV-1的一些細胞類型仍然產生具有感染性的病毒，因此稱為允許細胞類型(permissivecelltype)。就其它細胞類型(稱為非允許細胞類型)而言，編碼Vif的HIV-1可產生具有感染性的病毒,而缺乏Vif的HIV-1不能產生具有感染性的病毒。已經發現的是，一種稱為"對載脂蛋白BmRNA進行編輯的酶即具有催化作用的多肽樣3G"(APOBEC3G)(先前命名為Ceml5)的蛋白質可使細胞對缺乏Vif的HIV-1產生免疫(即這些細胞變為非允許細胞)(MadaniandKabat,J.Virol.74:5982-5987(2000))。作為DNA編輯酶，APOBEC3G使新產生的病毒cDNA發生重度突變，所述病毒cDNA為在HIV-1逆轉錄期間從病毒RNA合成的DNA(GuandSundquist，Nature424:21-22(2003))。在沒有Vif的情況下，APOBEC3G被病毒包裹，并且在病毒感染另一個宿主細胞后發揮其作用。高度變異的病毒cDNA在逆轉錄的早期導致HIV-1基因組的破壞，并且在HIV-1基因組所編碼的基因中導致高度有害的突變率(Guetal.,supra)。因而，APOBEC3G對HIV-1具有破壞作用，而這種破壞作用由于Vif的存在而在HIV-1感染期間被阻止。對載脂蛋白BmRNA進行編輯的酶即具有催化作用的多肽樣3F(APOBEC3F)與APOBEC3G密切相關，并且已經顯示的是，其在體外具有抗逆轉錄病毒活性(Choetal"JVirol.80C4):2069-2072(2006))。
發明內容本發明部分地有賴于以下發現本申請所描述的某些化合物抑制fflV復制中所涉及的病毒體感染性因子(Vi^)。這些蛋白質功能抑制劑也影響第二蛋白質的細胞水平。在一些實施方案中，第一蛋白質為Vif,第二蛋白質為對載脂蛋白BmRNA進行編輯的酶即具有催化作用的多肽樣3G(APOBEC3G)和/或APBEC3F。在一個方面，本發明提供本申請所確定和描述的小分子(例如Vif抑制劑)、包括一種或多種Vif小分子抑制劑和可藥用載體的組合物和包括可藥用載體和治療有效量的本申請所述抑制劑的用于抑制Vif的藥物組合物，所述小分子例如具有在以下附圖中所顯示的結構式或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽圖l-10B(例如圖1、2、3、4、5、6、7、8、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、9H、91、9J、9K、9L、9M、9N、90、9P、9Q、9R、9S、9T、9U、9V、9W、9X、9Y、9Z、9AA、9BB、9CC、9DD、9EE、9FF、9GG、10A和/或10B)、圖18和/或圖19A-D(例如圖19A、19B、19C和/或19D)。本申請所描述的Vif抑制劑為可具有一種或多種以下活性的小分子化合物提高Vif降解/轉化的化合物；使APOBEC3G和/或APOBEC3F穩定的化合物；干預Vif與APOBEC3G和/或APOBEC3F相互作用的化合物；和提高APOBEC3G和/或APOBEC3F細胞濃度的化合物。在一些實施方案中，本申請所描迷的化合物是單純的。在另一個方面，本發明提供治療感染了包含Vif的病毒(例如HIV)的受試對象的方法。所述方法包括將治療有效量的本申請所描述的化合物或組合物給予所述受試對象。在一些實施方案中，所述方法還包括給予第二治療劑，例如非核普逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，諸如依法韋侖(efavirenz，SustivaTM)、奈韋拉平(nevirapine，Viramune)和地拉韋。定(delavirdine，Rescriptor);核香逆轉錄酶抑制劑(NRTI),諸如AZT(齊多夫定(zidovudine)，RetrovirTM)/3TC(拉米夫定(lamivudine)，Epivir丁M)和d4T(司他夫定(stavudine)，ZeritTM)/3TC及d-藥(ddl[地達諾新(didanosine)，VidexTM/VidexECTM]、ddC[扎西他濱(zalcitabine)，HividTM]或d4T);核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(tenofovir，Viread);和融合抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide,Fuzeon)。在一些實施方案中，所述化合物或藥物組合物作為高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)方案的部分來給予。在另一個方面，本發明提供合成本申請所迷Vif抑制劑的方法，其包括利用微波照射來使卣代芳基和硫代芳基發生銅催化偶聯。除非另有定義，本申請所使用的所有技術術語和科學術語都具有與本發明所屬領域的技術人員所通常理解相同的意義。本申請描述了用于本發明的方法和物質；另外，也可使用本領域所已知的合適方法和物質。所述物質、方法和實施例只是說明性的，而不是意在限制。將本申請所提及的所有出版物、專利申請、專利、序列、數據庫條目和其它參考都全文引入作為參考。在出現抵觸的情況下，本說明書(包括定義)具有決定作用。通過以下詳細描述和附圖及權利要求書，本發明的其它特征和優點是顯而易見的。圖1-7列出了利用本申請所描述的篩選方法確定為Vif抑制劑的化合物。化合物對Vif的抑制百分比提供在其結構附近，而5Vif/APOBEC3G具有100%的標準值。圖8列出了通過進一步分析的篩選方法選擇出來的化合物。化合物對Vif的抑制百分比提供在其結構附近，而5Vif/APOBEC3G具有100%的標準值。圖9A-9GG列出了與圖1-8和10A-10B所示Vif抑制劑結構類似的化合物。圖10A-10B列出了本申請所示可作為HIV復制抑制劑的已知化合物。圖11A為Western印跡的復制件,其表示在按增加的摩爾比將表達栽體以特定的比例(1=130飛摩爾)共轉染到293T細胞內后24小時的青色熒光蛋白(CyanFluorescentProtein,CFP)-APOBEC3G融和蛋白的蛋白質水平和黃色熒光蛋白(YellowFluorescentProtein,YFP)-Vif融和蛋白的蛋白質水平。圖11B-11D作為附圖，其表示在將表達載體以特定的比例(1=130飛摩爾)共轉染到293T細胞內后24小時的焚光分析結果。圖IIB為與摩爾比增加的YFP-Vif共轉染的CFP-APOBEC3G;圖11C為與摩爾比增加的NL4GFP-HIV前病毒DNA共轉染的CFP-AP0BEC3G。病毒產量通過病毒所產生的綠色熒光蛋白(GreenFluorescentProtein，GFP)來測量。圖IID為共轉染了恒量pNL-AlAvif或pNL-Al和一定范圍pCFP-APO的細胞。標出了每種載體(pHIV:pAPO)的摩爾比(1=130飛摩爾)。圖12A為Western印跡的組合圖，其表示以1:4的廖爾比(1H30皮摩爾)共轉染到293T細胞內的CFP-APOBEC3G和YFP-Vif。CFP-AP03G=CFP-APOBEC3G。圖12B為凝膠的組合圖，其表示利用引物對以寡d(T)為引物而得到的cDNA進行的實時PCR的結果，所述實時PCR擴增了APOBEC3G(AP03G)或Vif的全部編碼區域。圖13A為Western印跡(用抗GFP抗體探測)，其表示從共轉染了YFP-Vif和表達CFP、CFP-APOBEC3G或APOBEC3G-CFP的載體(摩爾比全都為1:8(1=130皮摩爾))的細胞分離的蛋白質。圖13B為APOBEC3G-CFP載體的示意圖，其被設計成通過在CFP編碼區域的上游增加Kozak序列(CCACC)和起始密碼子而從同一mRNA轉錄物啟動全長APOBEC3G-CFP的翻譯和單獨CFP的翻譯。圖14為本申請所迷高通量篩選方法的一個實施方案的示意圖。圖15A-15C為本申請所述高通量篩選方法的一個實施方案的示意圍。圖15A為只表達YFP-Vif的293T細胞。圖15B為表達靶標蛋白質即APOBEC3G的293T細胞。圖15C所顯示的是，將表達YFP-Vif、CFP-ABOBEC3G或二者的293T細胞培養在96孔板中。每個孔的細胞用不同的小分子處理后，可利用熒光計就細胞所發射的增加的CFP熒光來篩選96孔板。符號(S表示小分子。圖16A-16C為示意性的棒圖，其顯示包含YFP-Vif和CFP-APO的細胞如所期望的那樣顯示出CFP熒光的降低，但小分子的添加導致CFP熒光的恢復(16C)。圖17為棒圖，其顯示在CFP-APOBEC3GATP-Vif生物測定中96孔板中的CFP熒光。再次地，包含YFP-Vif和CFP-APO的細胞顯示出CFP熒光的降低。圍18列出了與圖1-8和10A40B所示Vif抑制刑結構類似的化合物。圖19A-D列出了與圖1-8和10A-10B所示Vif抑制劑結構類似的化合物。圖20為Vif抑制劑1的劑量-響應曲線，其顯示出劑量依賴性地使感染性減小。圖21A為一套Western印跡，其表示293T細胞溶解產物中的AP0BEC3G、Vif和細胞周期蛋白Tl,所述293T細胞轉染了pNL-Luc-E-R-、pVSV畫G和15飛摩爾APOBEC3G隱HA，然后用3.125、6.25、12.5、25、50pMVif抑制劑1或等量的DMSO(0)處理。圖21B為一套Western印跡，其表示293T細胞溶解產物中的APOBEC3G、Vif和細胞周期蛋白T1,所述293T細胞轉染了pNL-Luc-E-R-、pVSV'G和3.75、7.5或15飛摩爾APOBEC3G-HA,然后用DMSO(-)或50pMVif抑制劑1(+)處理。圖21C-D為棒圖，其顯示通過以下方法來確定的感染性用21A和21B的生產者細胞所產生的lng病毒感染293T細胞，歷時48小時(前者的結果顯示在21C中)(后者的結果顯示在21D中)。將所產生的每種病毒在沒有APOBEC3G情況下的感染性歸一化為100%，并且數據代表3次獨立的實驗。圖22A-B為Western印跡，其顯示Vif抑制劑1以劑量依賴的方式使APOBEC3G(22A)和APOBEC3F(22B)增加。將細胞周期蛋白Tl用作內部對照。團23A，B為Western印跡，其顯示沒有感染(模擬)或感染了pNL4，3Luc-E-R-或AVifpNL43Luc，E-R-然后用DMSO或50jiMVif抑制劑1處理的H9細胞內的細胞周期蛋白Tl、內源性APOBEC3G、p24和Vif(最后兩種指示病毒感染)的水平(23A)和感染了pNL4-3Luc-E，R-然后用DMSO、12.5、25或50pMVif抑制劑1處理的細胞內的細胞周期蛋白Tl、內源性APOBEC3G、p24和Vif(最后兩種指示病毒感染)的水平(23B)。圖24A-B為Western印跡，其顯示H9細胞和MT4細胞內的細胞周期蛋白T1、內源性APOBEC3G、p24和Vif(最后兩種指示病毒感染)的水平，所述H9細胞和MT4細胞利用離心法(spinoculationprocedure)感染了病毒等同物即l嗎pNL4-3Luc-E-R-(24A)或AVifpNL4-3Luc-E-R-(24B)。圖25為棒圖，其顯示Vif抑制劑1表現出只在APOBEC3G的存在下才劑量依賴性地使pNLA1-YFP減少。具體實施例方式本申請所描述的化合物可用作HIV復制中所涉及的Vif的抑制劑。這些蛋白質功能抑制劑通常也影響第二蛋白質的細胞水平。在一些實施方案中，第一蛋白質為Vif，第二蛋白質為APOBEC3G和/或AP0BEC3F。確定病毒體感染性因子(Vif)抑制劑的方法如本申請所描述，Vif至少部分通過減少APOBEC3G和/或APOBEC3F蛋白(通常存在于細胞內或在細胞內合成)的量來對抗APOBEC3G和/或APOBEC3F的抗病毒活性。在所產生或存在的APOBEC3G和/或APOBEC3F蛋白較少的情況下，較少的APOBEC3G和/或APOBEC3F蛋白被包裏到新的病毒中，因此在下一輪感染期間,較少的病毒受到APOBEC3G和/或APOBEC3F突變活性的影響。基于此信息,本發明涉及用于分離可抑制Vif的化合物(諸如小分子)的篩選方法。利用這些方法，發明人已經確定可阻斷Vif功能的小分子。用這些分子阻斷Vif功能，由此恢復正常水平的細胞內蛋白質合成，包括APOBEC3G和/或APOBEC3F及其它潛在的宿主防御蛋白的合成，由此恢復或增強宿主對病毒感染的應答。因而在一個方面，本發明提供確定Vif功能抑制劑(例如d、分子抑制劑)的方法和由此確定的抑制劑。在篩選方法的一個實施方案中，由于表達Vif融和蛋白的293T細胞合成與APOBEC3G和/或APOBEC3F連接的第二熒光蛋白(例如可容易檢測的蛋白質即青色熒光蛋白(CFP)),所以對表達Vif融和蛋白的293T細胞進行觀察，所述Vif融和蛋白包括與第一報道基團(例如熒光蛋白(例如另一種可容易檢測的蛋白質；在一些實施方案中，這種蛋白質為黃色熒光蛋白(YFP)))連接的Vif。另外，在存在或不存在候選抑制劑的情況下，對同時合成YFP-Vif和CFP-APOBEC3G或同時合成YFP-Vif和CFP-APOBEC3F或同時合成三者的一些細胞進行觀察。為了在篩選中測定是否合成了第一和第二融和蛋白，利用熒光計來測量YFP-Vif和CFP-APOBEC3G的熒光或YFP-Vif和CFP-APOBEC3F的熒光或三者的熒光。在缺乏YFP-Vif的細胞內，可容易地檢測到高水平的CFP焚光。然而，在合成了YFP-Vif的細胞內,CFP熒光顯著地減弱，這表明YFP-Vif負性地影響CFP所連接的AP0BEC3G和/或APOBEC3F的合成。在一個包括高通量篩選(HTS)的實施方案中，在多孔板(例如96孔板)中進行的細胞生長用一系列測試化合物(例如合成的小分子庫)處理，然后在YFP熒光不變的情況下，測定CFP熒光的恢復程度。在YFP-Vif存在下引起CFP熒光恢復的任意測試化合物都被期望可阻斷Vif功能。然后，將這些化合物視為"中標化合物(hit)"(或"候選化合物")，然后進一步評價其作為抗病毒藥物(例如抗HIV-1藥物)的潛力。本申請所使用的"測試化合物，，可以是任意化學化合物，例如大分子(例如多肽、蛋白質復合物、糖蛋白或核酸)或小分子(例如氨基酸、核苷酸、有機化合物或無機化合物)。測試化合物可具有小于約100,000克/摩爾、小于約50,000克/摩爾、小于約10,000克/摩爾、小于5,000克/摩爾、小于1,000克/摩爾或小于約500克/摩爾的式量。測試化合物可以是天然存在的(例如植物產物或天然產物)或是合成的，或可既包括天然組分也包括合成組分。測試化合物的實例包括蛋白質、肽、肽模擬物(peptidomimetics)(例如擬肽)、氨基酸、氨基酸類似物、多核苷酸、多核苷酸類似物、核苷酸、核苷酸類似物和有機或無機化合物(例如雜有機化合物或有機金屬化合物)。可利用本申請所描述的篩選方法例如在'J、分子庫中確定Vif抑制劑，這些方法記載在美國專利申請10簡，946(美國專利申請公開號為2005/0123卯6)和Wichroskietal.，J.Biol.Chem.2005，280(9)，8387-8396中，在此將其全文引入作為參考。Vif抑制劑本發明包括通過本申請所述篩選方法確定的Vif抑制劑。在一些實施方案中，Vif抑制劑或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽具有式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R為H、C^烷基、C2，6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述Cl6坑基、02.6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、d.6烷基、(32.6烯基、(^2.6炔基、CL6卣代烷基、d-6羥基烷基、Cw氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、-((31.4烷基)-0^、SRa、-(<:1.4烷基)-81^、C(O)Rb、-(CM烷基)-C(0)Rb、C(0)NReRd、-(Cm烷基)-C(0)NRCRd、C(0)ORa、-(Cm烷基)曙C(O)ORa、OC(O)Rb、-(Cm烷基)-OC(O)Rb、OC(0)NRcRd、-(CM烷基)-OC(0)NRCRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、曙(d.4烷基)-NRCCOR15、NRcC(0)NRcRd、4烷基)-NRCC(0)NRCRd、NRcC(0)ORa、-(C"4烷基)-NReC(0)ORa、C(=NRj)NRcRd、NRCC(-NRi)NRCRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(0)ReRf、P(0)OReORf、S(0)Rb、-(Cw烷基)-S(O)Rb、S(0)NReRd、-(CM烷基)-S(0)NR。Rd、S(0)2Rb、-(CM烷基)畫S(0)2Rb、NReS(0)2Rb、-(CM烷基)-NReS(0)2Rb、S(0)2NReRd和-(Cm烷基)-S(0)2服CRd;Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自獨立為H、Cw。烷基、d.,o卣代烷基、C2.u)烯基、CwQ炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基坑基或雜環烷基烷基，其中所迷Cwo烷基、Cwo卣代烷基、C扁烯基、C2.h)炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、卣素、Cw烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基；Rg為H、d,烷基、Cwo鹵代烷基、Q.u)烯基或C2,炔基；R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為C(O)、NRgCO、S02NRg、NRgS02、NHC(O)NH、NgC(0)0、OC(0)Ng或CONRg;并且Z不存在，或為O、S、NRg、CH2、S02、C^烷基-OR8、CO或d.6烷基-NRg;排除在圖10A-B中所顯示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。在一些實施方案中，Rg為H。在一些實施方案中，R為H、Cl6坑基、C2,6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述Cw烷基、C^烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cw烷基、C^烯基、C》6炔基、Cw鹵代烷基、d.s羥基烷基、C,，6氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、-(cm烷基)-ORa、SRa、-(CM烷基)-SRa、C(0)Rb、-(d.4烷基)畫C(O)Rb、C(0)NRcRd、-(CM烷基)-C(0)NRCRd和C(0)ORa。在一些實施方案中，R為H、Cw烷基、€2.6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述cl6烷基、C2-6烯基、(^2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代:鹵素、C,.6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、-(CM烷基)-ORa、SRa、-(Cm烷基)-SRa、C(0)Rb、-(C"烷基)-C(0)Rb、C(O)NRV、-(C"烷基)-C(0)NRCRd和C(0)ORa。在一些實施方案中,R為H、Cw烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所迷C"6烷基、C、6烯基、€2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C^6烷基、(:2.6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(O)Rb、C(0)NRcRd和C(0)ORa。在一些實施方案中，Vif抑制劑或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽具有式I,其中R為烷基、芳基、雜環基或雜芳基，所迷基團各自任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、鹵素、Cw烷基、0-C卜6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷碁；R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為NHCO或CONH;并且Z為O、S或NH;排除在圖10A-B中所顯示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。在一些實施方案中，Vif抑制劑或其對映異構體、非對映異構體和可藥用鹽具有式I，其中R為烷基、芳基、雜環基或雜芳基；R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為NHCO或CONH;并且Z為O、S或NH;排除在圖10A-B中所顯示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9,這些化合物作為式I化合物的實例是已知的，但其用作Vif抑制劑是未知的。在一些實施方案中，Vif抑制劑或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽具有式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R為H、C,—6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述Cl6乾基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、Cl6烷基、C^烯基、C2,6炔基、C"卣代烷基、Cw羥基烷基、d.g氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、-(C"4烷基)-ORa、SRa、-(CM烷基)-SR3、C(0)Rb、-(d-4烷基)-C(0)Rb、C(0)NReRd、-(CM烷基)-C(0)NR。Rd、C(0)ORa、-(CM烷基)-C(0)ORa、OC(0)Rb、-(CM烷基)畫OC(O)Rb、OC(0)NRcRd、-(Cm烷基)-OC(0)NRCRd、NReRd、NRcC(0)Rb、-(CM烷基)-NKX:ORb、NReC(0)NReRd、-(CM烷基)-NRCC(0)NRCRd、NRcC(0)ORa、-(CM烷基)-NRCC(O)ORa、C(-NR')NRCRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(0)ReRf、P(0)OReORf、S(0)Rb、-(CM烷基)-S(O)Rb、S(0)NReRd、-(Cm烷基)-S(O)NReRd、S(0)2Rb、-(CM烷基)-S(0)2Rb、NReS(0)2Rb、-(d_4烷基)-NReS(0)2Rb、S(0)2NReRd和-(Cm烷基)-S(0)2NRCRd;Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自獨立為H、Cw。烷基、d.,o卣代烷基、Qmo辨基、C2，H)炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中所述Ct,烷基、Cwo卣代烷基、C2.化烯基、Cw。炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基:OH、氨基、卣素、d.6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基；Rg為H、Cwo烷基、Cwo鹵代烷基、C2.io烯基或C2.u)炔基;R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為C(O)、NRgCO、S02NRg、NRgS02、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg;并且Z不存在，或為O、S、NRg、CH2、S02、烷基-OR8、CO或Q-6烷基-NRg;排除在圖10A-B中所顯示的化合物10、11和12。在一些實施方案中，Rg為H。在一些實施方案中，R為H、CL6烷基、<:2.6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述CL6烷基、(32.6烯基、(:2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、d—6烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、d-6鹵代烷基、C,-6羥基烷基、d-6氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、-(CM烷基)-ORa、SRa、-(CM烷基)-SRa、C(0)Rb、-(CM烷基)-C(O)Rb、C(0)NReRd、-(CM烷基)-C(0)NReRd和C(0)ORa。在一些實施方案中，R為H、d，6烷基、(:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述Cw烷基、C2—6烯基、c^炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代:鹵素、Q.6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、-(CM烷基)-ORa、SRa、-(CM烷基)-SRa、C(O)Rb、-(CM烷基)-C(O)Rb、C(0)NRcRd、-(C,.4烷基)-C(O)NReRd和C(0)ORa。在一些實施方案中，R為H、C"6烷基、(:2.6烯基、C2，6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述CL6烷基、<:2.6烯基、(:2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CL6烷基、C^烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)皿CRd和C(0)ORa。在一些實施方案中，Vif抑制劑或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽具有式n，其中R為烷基、芳基、雜環基或雜芳基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基0H、氨基、鹵素、d,6烷基、0-d-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基；R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為NHCO或CONH;并且Z為O、S或NH;排除在圖10A-B中所顯示的化合物10、11和12。在一些實施方案中，Vif抑制劑或其對映異構體、非對映異構體和可藥用鹽具有式II，其中R為烷碁、芳基、雜環基或雜芳基；R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為NHCO或CONH;并且Z為O、S或NH;排除在圖10A-B中所顯示的化合物10至12，這些化合物作為式II化合物的3個實例是已知的，但其用作Vif抑制劑是未知的。Vif抑制劑也包括式III-V化合物(以下所顯示)和這些化合物的對映異構體、非對映異構體和可藥用鹽。例如，在一些實施方案中，Vif抑制劑具有式III:其中X為O或NH:W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>R2為F、Cl、CH3、OCH3、COOH、COOCH3、CN、001203或0u;或W和R2—起形成ClR3為H或COOH;R4為H、OCH3、Br、F、COOCH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或R3和R4—起形成八SR5為H、N02、COOCH3、苯并[d]噻唑-2-基或S02N(C2H5)2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或RS和R6—起形成^。作為另一個實例，在一些實施方囊中，Vif抑制劑具有式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中X為0或NR7;Y為C=0或S02;R'為H、CH3、厭2為仏Cl.I或S""(4，灘碁苯基);R3為H、F、Cl、Br、I、OCH3或OCH2CH3;R4為H、CH3、OCH2CH3、NHC(0)CH3或S(0)2-哌啶;或R3和R4—起形成OCH20;Rs為H或Cl;W為h;并且R7為H或CH3。例如，在一些實施方案中，Vif抑制劑具有式V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中x為s或0;R1為H、CH3、OCH3、CH2CH=CH2、C4H9、CH2C(0)NHCH2CH2OH,CH2CH2NHCH2CH=€H2、CH2CH2(N-嗎啉)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>R2為H、CH3、Cl、OCH3、CH(苯基)CH2COOH或CH(CH3)CH2CH3;、、或R,和R2—起形成R3為H;R4為H、Br、Cl、CH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>RS為H;并且R6為h或ch2Chk:h^在一些實施方案中，Vif抑制劑或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽具有式VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ri為H、卣素、Q—6烷基、Cw卣代烷基、C2—6烯基、<:2_6炔基、Cyal、S02NRelRdl、NHS02-d.6烷基、d.6氰基烷基、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)ORal、OC(0)Rbl、OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRCIC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)。Ral、CH^NRC'R,NRclC(=NRi)NRclRdl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl、S(0)2NRelRdl、Cyal或Cy"-(Q.6烷基)-,其中所述C,-6烷基、C^烯基或(326炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基:鹵素、Cw烷基、(]2.6烯基、02.6炔基、C"6鹵代烷基、(:,.6羥基烷基、C,.6氰基烷基、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRelRdl、C(Q)ORal、OC(0)Rbl、OC(0)NRelRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRelC(0)NRclRdl、NRelC(0)ORal、C(=NRu)NRclRdl、NR"C(:NR")NRdRd1、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rbl、S(0)NRelRdl、S(0)2Rbl、NRelS(0)2Rbl和S(0)2NRclRdl;Z不存在，或為O、S、NRgl、CH2、S02、CH(ORgl)、CO、CH(NRgl)、Cu6烷基-0、C2,6烯基-0、(:2.6炔基-0、Cw烷基-S、C2-6烯基-S、(32.6炔基-8、Cw烷基-NRg1、(:2.6烯基-服"、02.6炔基-NRg1、d-6烷基-S02、<:2.6烯基-802、C2，6炔基-S02或S02NRgl;Y為C(O)、NRg2CO、S02NRg2、NRg2S02、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg2;R2為H、鹵素、Cw烷基、d-6鹵代烷基、<:2.6烯基、Cw炔基、Cya2、S02NRc2Rd2、麗S02-C卜6烷基、d-6氰基烷基、CN、N02、OR"2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)OR"2、OC(0)Rb2、OC(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)OR32、C(=NRu)NRc2Rd2、NRdC^NR^NR^Rd2,P(R。)2、P(ORe2)2、P(0)Re2R。、P(0)ORe201^、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2、S(0)2NRc2Rd2、Cyal或Cy《(d.6烷基)-，其中所述d.6烷基、C2_6烯基或C2—6炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基:鹵素、C^烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、Cj,6鹵代烷基、d-6羥基烷基、Q.6氰基烷基、CN、N02、OR82、SR82、C(0)Rb2、C(0)NRe2Rd2、C(0)OR22、OC(0)Rb2、OC(0)NRe2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRe2C(0)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(RQ)2、P(ORe2)2、P(0)Re2R。、P(0)ORe2ORG、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(。)2Rb2和S(0)2NRc2Rd2;Cyi為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cw烷基、C24烯基、C2-4炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、OC(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(R。)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3ORG、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3和S(0)2NRc3Rd3;Cy"為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cw烷基、C^烯基、C2.4炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、ORa4、SRa4、C(0)Rb4、C(0)NRe4Rd4、C(O)OR氣OC(0)Rb4、OC(0)NRc4Rd4、NRe4Rd4、NRc4C(0)Rb4、NRe4C(0)ORa4、C(=NRi4)NRcV4、NRc4C(-NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)ORe4ORf4、S(0)Rb4、S(0)NRcV4、S(0)2Rb、S(0)2NRc4Rd4;CyS為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CM烷基、C2、4烯基、C2.4炔基、鹵代烷基、CN、N02、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)ORa5、OC(0)Rb5、OC(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc3C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(0)ORe5ORf5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5和S(0)2NRc5Rd5;Cy"和Cy。獨立選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立逸自以下的取代基取代卣素、C,4烷基、CM烯基、(:2-4炔基、C14鹵代烷基、CN、N02、ORa6、SRa6、C(0)Rb6、C(0)NRe6Rd6、C(。)ORa6、OC(0)Rb6、OC(0)NRc6Rd6、NRe6Rd6、NRe6C(0)Rb6、NRc6C(0)ORa6、C(=NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(-NRi6)NRc6Rd6、P(Rffi)2、P(ORe6)2、P(0)Re6Rf6、P(0)ORe6ORffi、S(0)Rb6、S(0)NRe6Rd6、S(0)2Rb6和S(0)2NRe6Rd6;Ral、R"、R33、Ra4、Ra5、Ra6、Rbl、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rel、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rdl、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6、Rel、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Rfl、RQ、Rfi、Rf4、Rf5和Rf6獨立選自H、Cwo烷基、Q.,o卣代烷基、Cwo烯基、C2.k)炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述C烷基、Cm。鹵代烷基、C^o烯基、C2，炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基0H、氨基、鹵素、Cw烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基；Rgi和j^獨立選自h、Q.u)烷基、Cwo鹵代烷基、C2.,q烯基和C^o炔基；并且Ri為H、d-u)烷基、Cwo鹵代烷基、(:2-10烯基或(:2-10炔基；排除在圖10A-B中所顯示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。在一些實施方案中，Cy1、CyS和CyS中的一個或多個為苯基。在一些實施方案中，Cy1和Cy2或Cy2和Cy3或Cy1和Cy3為苯基。在一些實施方案中，Cy'為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cm烷基、Q-4烯基、C2-4炔基、C"鹵代烷基、CN、N02、0Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、OC(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3和服e3c(0)ORa3。在一些實施方案中，Cy!為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所迷基團各自任選被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代:卣素、CN、N02、OR"3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、OC(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRe3C(0)Rb3和NRe3C(0)OR33。在一些實施方案中，Cyi為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、N02、ORa3、SR"和NRc3Rd3。在一些實施方案中，Cy"為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所迷基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、d.4烷基、C2'4烯基、C2'4炔基、C"4鹵代烷基、CN、N02、ORa4、SRa4、C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、C(0)ORa4、OC(0)Rb4、OC(0)NRe4Rd4、NRc4Rd4、NRe4C(0)Rb4和NRe4C(0)ORa4。在一些實施方案中，Cy"為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、N02、0Ra4、SRa4、C(0)Rb4、C(0)NRcV4、C(0)ORa4、OC(0)Rb4、OC(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb、NRc4C(0)ORa4。在一些實施方案中，CyZ為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代；鹵素、CN、N02、ORa4、SR"和NR"R氣在一些實施方案中，C/為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、Q.4烷基、Cw烯基、<:2.4炔基、d'4鹵代烷基、CN、N02、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRe5Rd5、C(0)ORa5、OC(0)Rb5、OC(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRe5C(0)Rb5和NRc5C(0)ORa5。在一些實施方案中，C^為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、N02、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)ORa5、OC(0)Rb5、OC(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5和NRe5C(0)ORa5。在一些實施方案中，C^為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、CN、N02、ORa5、SRa5和NReSRd5。在一些實施方案中，Cy!為芳碁，雜芳基或環烷基，所述基團各自任選被1、2、3、4或5個獨立逸自以下的取代基取代離素、Cw坑基、C2.4烯基、C2,4炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRe3Rd3、C(0)ORa3、OC(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRe3Rd3、NRe3C(0)Rb3、NRe3C(0)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(R。)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR0、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3和S(0)2NRc3Rd3。在一些實施方案中，Cyi為芳基或雜芳基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代:鹵素、Cm坑基、C2，4烯基、C2.4炔基、CM卣代烷基、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、OC(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(R。)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR"、S(0)Rw、S(0)NR"Rd3、S(0)2Rb3和S(0)2NR"Rd3。在一些實施方案中，Cy'為芳基或環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代離素、Cw烷基、C24烯基、C2.4炔基、Cm鹵代烷基、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、OC(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(。)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(R。)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3OR。、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3和S(0)2NRc3Rd3。在一些實施方案中，0乂1為芳基，所述基團任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、C!-4烷基、C2—4烯基、C24炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、OC(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)ORa3、C^NR^NR^Rd3、NRc3C(-NRi3)NRc3Rd3、P(Rra)2、P(ORe3)2、P(0)Re3R。、P(0)ORe3ORfi、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、8(0)2^3和8^3。在一些實施方案中，CyS為芳基、雜芳基或環烷基，所述基團各自任選被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代:鹵素、Cm坑基、C2—4烯基、C2.4炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、ORa4、SRa4、C(0)Rb4、C(0)NRe4Rd4、C(0)ORa4、OC(0)Rb4、OC(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRe4C(0)Rb4、NRc4C(0)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)ORe4ORf4、S(0)Rb4、S(0)NRc4Rd4、S(0)2Rb、S(0)2NRc4Rd4。在一些實施方案中，CyZ為芳基或環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cw烷基、C24烯基、C2-4炔基、Cm鹵代烷基、CN、N02、ORa4、SRa4、C(0)Rb4、C(0)NRe4Rd4、C(0)ORa4、OC(0)Rb4、OC(0)NRcV4、NReV4、NRc4C(0)Rb4、NRe4C(0)ORa4、C(-NRi4)NRc4Rd4、NRe4C(=NRi4)NRe4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)ORe4ORf4、S(0)Rb4、S(0)NRc4Rd4、S(0)2Rb,S(0)2NR°4Rd4。在一些實施方案中，CyS為芳基，所述基團任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C,，4烷基、C2,4烯基、<:2.4炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、ORa4、SRa4、C(0)Rb4、C(0)NRe4Rd4、C(0)ORa4、OC(0)Rb4、OC(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(。)Rb4、NRc4C(0)ORa4、C(=NRi4)NRe4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)ORe4ORf4、S(0)Rb4、S(0)NRc4Rd4、S(0)2Rb、S(0)2NRc4Rd4。在一些實施方案中，CyS為芳基、雜芳基或環烷基,所述基團各自任選被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、Cw烷基、C2.4烯基、(:2.4炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、0Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)ORa5、OC(0)Rb5、OC(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(Q)Rb5、NRc5C(0)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc3C(=NRi5)NRcSRd5、P(Rfs)2、P(ORe5)2、P(0)R85110、P(0)ORe5ORf5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5和S(0)2NRc5Rd5。在一些實施方案中，CyS為芳基或環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、Cm坑基、Cw烯基、C2.4炔基、Cm鹵代烷基、CN、N02、ORaS、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NReSRd5、C(0)ORa5、OC(0)Rb5、OC(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRe5C(0)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc3C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(0)ORe5ORf5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5和S(0)2NRc5Rd5。在一些實施方案中，CyS為芳基，所述基團任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、CL4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CM鹵代烷基、CN、N02、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)ORa5、OC(0)Rb5、OC(0)NRc3Rd5、NRc3Rd5、NRe5C(0)Rb5、NRc5C(0)ORa5、C(=NRis)NRe5Rd5、NRe3C(-NRi5)NReSRd5、P(Rff)2、P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(0)ORe5ORf3、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5和S(0)2NRc5Rd5。Cyal和Cy"獨立選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，所迷基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代面素、Cm坑基、(:2.4烯基、C24炔基、Cm鹵代烷基、CN、N02、ORa6、SRa6、C(0)Rb6、C(0)NRc6Rd6、C(0)ORa6、OC(0)Rb6、OC(0)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(0)Rb6、NRc6C(0)ORa6、C(=NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、P(ORe6)2、P(0)Re6Rf6、P(0)ORe6ORf6、S(0)Rb6、S(0)NRc6Rd6、8(0)2!^6和S(0)2NRc6Rd6。在一些實施方案中，Z為CHNRg1。在一些實施方案中，Z為CHORg1。在一些實施方案中，Z不存在，或為O、S、NRgl、CH2、S02、CH(ORgl)、CO、CH(NR,或Q，6烷基-0。在一些實施方案中，Z為S。在一些實施方案中，Y為C(0)、NRg2CO、S02NRg2、NRg2S02、NHC(0)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg2。在一些實施方案中，Y為C(O)NH。在一些實施方案中，W為H、鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、Cyal、S02NRelRdl、NHSOrd.6烷基、Cw氰基烷基、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)ORa、OC(0)Rbl、OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRelRdl、NRclC(0)ORal、Cyal或Cy"-(Cw烷基)-，其中所述C,，6烷基、C2.6烯基或C2.6炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基鹵素、d，6烷基、C2,6烯基、C2-6炔基、Q-6鹵代烷基、C^羥基烷基、d,6氰基烷基、CN、N02、OR"、SRa'、C(0)Rbl、C(0)NRelRdl、C(0)0R81、OC(0)R"、OC(0)NRelRdl、NRelRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl和NRclC(0)ORal。在一些實施方案中，W為H、鹵素、d，6烷基、d，6鹵代烷基、€2.6烯基、C2-6炔基、S02NRelRdl、NHSOrCL6烷基、Cw氰基烷基、CN、N02、OR"或SRa1，其中所述Cw烷基、C2.6烯基或C2_6炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基鹵素、Cw烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、d.6卣代烷基、C"6羥基烷基、C"6氰基烷基、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)ORal、OC(0)Rbl、OC(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl和NRclC(0)ORal.在一些實施方案中，W為H、鹵素、d-6烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、Cw炔基、S02NRclRdl、NHS02-C^烷基、C^氰基烷基、CN、N02、OR"或SRa1，其中所迷C!，6烷基、C2，6烯基或C2，6炔基任逸取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基鹵素、C,-6烷基、Q，6烯基、C2，6炔基、Cw離代烷基、Cw羥基烷基、d，6氰基烷基、CN、N02、OR"和SR"。在一些實施方案中，W為H、鹵素、Cw烷基、d，6鹵代烷基、C2-6烯基、C2,6炔基、CN、N02、OR"或SR",其中所述CL6烷基、(32.6烯基或C2—6炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基鹵素、烷基、(:2.6烯基、C2—6炔基、CN、N02、OR"和SRa1。在一些實施方案中，R^為N02。在一些實施方案中，f為H、鹵素、Q-6烷基、Cw鹵代烷基、C2-6烯基、<:2.6炔基、Cy32、S02NRe2Rd2、NHS02-d.6烷基、d.6氰基烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRe2Rd2、C(O)OR82、OC(0)Rb2、OC(0)NRe2Rd2、NRe2Rd2、NRe2C(0)Rb2、NRe2C(0)NRe2Rd2或NRe2C(0)ORa2，其中所述Cw垸基、C^烯基或C2,6炔基任逸取代有1、2、3、4或S個獨立選自以下的取代基慮素、Cw烷基、C^烯基、C2-6炔基、C^A代烷基、C^羥基烷基、Cw氰基烷基、CN、N02、OR"、SR"、C(0)Rb2、C(0)NRe2Rd2、C(0)OR"2、OC(0)Rb2、OC(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2和NRC2C(0)0R112。在一些實施方案中，F^為H、鹵素、C,-6烷基、C,-6鹵代烷基、C2-6烯基、(32.6炔基、Cya2、S02NRe2Rd2、NHS02-C卜6烷基、Q，6氰基烷基、CN、N02、OR"或SRa2，其中所述Cw烷基、C2.6烯基或C2.6炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基鹵素、d-6烷基、C^烯基、C2.6炔基、d』代烷基、C,-6羥基烷基、Cw氰基烷基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRe2Rd2、C(0)OR氣OC(0)Rb2、OC(0)NR°2Rd2、NRc2Rd2、NRe2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2和NRe2C(0)ORa2。在一些實施方案中，尺2為H、鹵素、C"6烷基、Cw離代烷基、Cw烯基、<:2.6炔基、Cy氣S02NRe2Rd2、NHSOr"C!,6烷基、C"6氰基烷基、CN、N02、OR"或SRa7,其中所迷CL6烷基、C2.6烯基或C2。6炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基鹵素、d—6烷基、Cw烯基、C2—6炔基、Cw鹵代烷基、d,6羥基烷基、C!-6氰基烷基、CN、N02、OR"和SR22。在一些實施方案中，R"為H、鹵素、d-6烷基、C,-6卣代烷基、(:2.6烯基、C2，6炔基、CN、N02、OR"或SRa7，其中所述Cl6坑基、(:2,6烯基或C2.6炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基；鹵素、C"6烷基、<:2.6烯基、(:2.6炔基、CN、N02、ORa2和SR32。在一些實施方案中，R2為C(0)CH3。在-^蠡lt索纛申，f為NH^在**鶬傘纛申，良s為OC戰。在一些實施方案中，W和R^為H。在一些實施方案中，Cyal和Cy"獨立選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，所迷基國備自任逸被l、2,3、4或5個獨立逸自以下的馭代基取代鹵素、Cm坑基、Cw烯基、C2,4炔基、d-4鹵代烷基、CN、N02、OR氣SRa6、C(0)Rb6、C(0)NRe6Rd6、C(0)OR氣OC(0)Rb6、OC(0)NRe6Rd6、NRe6Rd6、NRc6C(0)Rb6和NK^C(0)ORa6。在一些實施方案中，Cy"和Cy"獨立選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、N02、ORa6、SRa6、C(0)Rb6、C(0)NRc6Rd6、C(0)ORa6、OC(0)Rb6、OC(0)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(0)Rb,NRc6C(0)ORa6。在一些實施方案中，Cy"和Cy。獨立選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，所述基團各自任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、CN、N02、ORa6、SR"和NRe6Rd6。在一些實施方案中，Rcl、Re2、Rc3、Rc4、Rd和^6獨立選自H、Cwo烷基、C,,面代烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中所述d.K)烷基、Cwo鹵代烷基、C2-U)烯基、C2.,o炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、鹵素、Q-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基。在一些實施方案中，Rcl、Rc2、Rc3、Re4、Re5和Rc6獨立選自H、C,.10烷基、Cwo鹵代烷基、C2.H)烯基或C2.H)炔基,其中所述C卜,o烷基、Cwo鹵代烷基、C2.K)烯基或C2.u)炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、卣素、d，6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基。在一些實施方案中，Rcl、Rc2、Rc3、Rc4、Rcs和Rc6獨立選自H、Cwo烷基、Cwo卣代烷基、C2.u)烯基或C2.K)炔基。在一些實施方案中，Rcl、Re2、Rc3、Rc4、RC5和RC6為H。在一些實施方案中，Rdl、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5和Rd6獨立選自H、^.10烷基、C,.u)鹵代烷基、C2.,。烯基、C2-n)炔基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中所述d-H)烷基、d-u)鹵代烷基、C2.u)烯基、C2-H)炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、鹵素、Cw烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基。在一些實施方案中，Rdl、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5和Rd6獨立選自H、Cwo烷基、C!.U)鹵代烷基、C2.H)烯基或C2.u)炔基，其中所述Cw。烷基、d.,o鹵代烷基、Cwo烯基或C2-u)炔基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、卣素、Q，6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基。在一些實施方案中，Rdl、Rd2、Rd3、Rd4、Rds和Rd6獨立選自H、C卬烷基、Cwo卣代烷基、C2.H)烯基或C2.K)炔基。在一些實施方案中，Rdl、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5和Rd6為H。本申請所描述的Vif抑制劑也包括在圖1-10、圖18或圖19A-D中所列出的化合物和這些化合物的對映異構體、非對映異構體和可藥用鹽。在圖1-8中所顯示的化合物作為式III-V化合物的實例是已知的化合物，但其用作Vif抑制劑是未知的。本申請所使用的術語"烷基"指直鏈或支鏈的飽和烴基。烷基的實例包括曱基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基和新戊基)等。烷基可包含1至約20個、2至約20個、1至約10個、1至約8個、1至約6個、1至約4個或1至約3個碳原子。本申請所使用的"烯基"指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基等。本申請所使用的"炔基"指具有一個或多個碳-碳叁鍵的烷基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基等。本申請所使用的"卣代烷基"指具有一個或多個卣素取代基的烷基。卣代烷基的實例包括CF3、C2F5、CHF2、CC13、CHC12、(32(:15等。本申請所使用的"芳基"指單環芳烴或多環(例如具有2、3或4個稠環)芳烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在一些實施方案中，芳基具有6至約20個碳原子。本申請所使用的"環烷基"指非芳族碳環，包括環化的烷基、烯基和炔基。環烷基可包括單環環系或多環(例如具有2、3或4個稠環)環系，包括螺環。在一些實施方案中，環烷基可具有3至約20個碳原子、3至約14個碳原子、3至約10個碳原子或3至7個碳原子。環烷基還可具有O、1、2或3個雙鍵和/或0、l或2個畚鍵。環烷基的定義也包括具有一個或多個與環烷基環稠合(即與環烷基環具有共用的化學鍵)的芳環的基團，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生基團。具有一個或多個稠合芳環的環烷基可通過芳族部分或非芳族部分來連接。環烷基的一個或多個成環碳原子可被氧化，例如具有氧代或硫化物取代基(sulfidosubstituent)。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰烷基、降蒗烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。本申請所使用的"雜芳基"指具有至少一個環雜原子(諸如硫、氧或氮)的芳族雜環。雜芳基包括單環系統和多環(例如具有2、3或4個稠環)系統。雜芳基中的任何成環N原子也可被氧化成N-氧代基團。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、"l咮基、吡咯基、噁唑基、苯并吹喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氯吲哚基等。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜芳基包含3至約14個、3至約7個或5至6個成環原子。在一些實施方案中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。本申請所使用的"雜環烷基"指其中一個或多個成環原子為雜原子(諸如O、N或S原子)的非芳族雜環。雜環烷基可包括單環環系或多環(例如具有2、3或4個稠環)環系及螺環。"雜環烷基，，的實例包括嗎啉代、硫嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯、苯并-l，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。雜環烷基的定義也包括具有一個或多個與非芳族雜環稠合(即與非芳族雜環具有共用的化學鍵)的芳環的基團，例如酞酰亞氨基、萘二曱酰亞氨基和雜環(諸如3/f-吲哚(indolene)和1/Z-異口引哚(isoindolene))基團的苯并衍生基團。具有一個或多個稠合芳環的雜環烷基可通過芳族部分或非芳族部分來連接。雜環烷基的定義也包括其中任意成環C、N或S原子帶有一個或兩個氧代取代基的基團。在一些實施方案中，雜環烷基具有1至約20個碳原子，在其它實施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實施方案中，雜環烷基包含3至約20個、3至約14個、3至約7個或5至6個成環原子。在一些實施方案中，雜環烷基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施方案中，雜環烷基包含0至3個雙鍵。在一些實施方案中，雜環烷基包含0至2個叁鍵。本申請所使用的"卣代"或"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。本申請所使用的"羥基烷基"指取代有羥基的烷基。本申請所使用的"氰基烷基"指取代有氰基的烷基。本申請所使用的"烷氣基"指-O-烷基。烷氣基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。本申請所使用的"芳基烷基"指被芳基取代的烷基，"環烷基烷基"指被環烷基取代的烷基。芳基烷基的實例為千基。本申請所使用的"雜芳基烷基"指被雜芳基取代的烷基，"雜環烷基烷基"指被雜環烷基取代的烷基。本申請所使用的"氨基"指NH2。本申請所使用的"烷基氨基"指被烷基取代的氨基。本申請所使用的"二烷基氨基"指被兩個烷基取代的氨基。本申請所描述的化合物可以是不對稱的(例如具有一個或多個立體異構中心)。所有立體異構體(諸如對映異構體和非對映異構體)都包括在本發明的范圍內，除非另有說明。可將包含不對稱取代碳原子的本發明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。如何從光學活性起始原料制備光學活性形式的方法在本領域中是已知的，諸如通過拆分外消旋混合物或通過立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵等的多種幾何異構體也作為本申請所描述的化合物，并且所有這些穩定的異構體都在本發明的范圍內。本申請描述了本發明化合物的順式和反式幾何異構體，并且可將這些順式和反式幾何異構體分離成異構體的混合物或單純的異構形式。包含Vif抑制劑的藥物組合物本發明包括用于抑制Vif的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物載體和治療有效量的本申請所描述的一種或多種化合物，例如式I-V化合物和/或在圖1-10、圖18或圖19A-D中所列出的化合物。配制藥物組合物的方法在本領域中是已知的；參見例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEd,(Baltimore,MD:LippincottWilliams&Wilkins，2000)。藥物組合物通常包括可藥用載體。本申請所使用的短語"可藥用載體"包括與給藥模式匹配的鹽水、溶劑、分散介質、涂層劑、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。也可將補充的活性化合物合并到所述組合物中。通常將藥物組合物配制成與其期望的給藥途徑匹配。給藥途徑的實例包括經由腸胃外來給藥，例如通過靜脈內、皮內或皮下注射；或經由粘膜來給藥，例如通過口服攝入、吸入或直腸或陰道給藥。意在腸胃外給藥的組合物可包括以下組分無菌稀釋劑，諸如用于注射的水、鹽水溶液、非揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶劑；抗菌劑，諸如苯曱醇或對羥基苯曱酸曱酯；抗氣化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩沖劑，諸如乙酸鹽、枸櫞酸鹽或磷酸鹽；和用于調節張力的物質，諸如氯化鈉或葡萄糖。如果需要，可用酸或堿(諸如鹽酸或氬氧化鈉)調節pH。可將腸胃外制劑封裝在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。適于注射用途的藥物組合物可包括無菌水性溶液(其中水可溶)或分散液和用于臨時制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。就靜脈內給藥而言，合適的載體包括生理鹽水、抑菌性的水(bacteriostaticwater),CremophorELtm(BASF,Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在各種情況下，所述組合物必須是無菌的，并且其流動程度應該達到可容易地注射。所迷組合物在制備和貯存條件下應該是穩定的，并且必須進行防腐以對抗微生物(諸如細菌和真菌)的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質，包括例如水、乙醇、聚醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇等)及它們的合適混合物。可例如通過以下方法來維持合適的流動性:使用涂層劑，諸如卵磷脂；在分散液的情況下維持所需要的粒度；和使用表面活性劑。可利用各種抗菌劑和抗真菌劑來防止微生物的作用，這些抗菌劑和抗真菌劑例如為對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在多種情況下，在組合物中優選地包括等滲劑，例如糖、聚醇(諸如甘露醇和山梨醇)和氯化鈉。可通過將延遲吸收的物質包括在組合物中來延長可注射組合物的吸收，這些物質例如為單^f更脂酸鋁和明膠。無菌可注射溶液可通過以下方法來制備將所需量的活性化合物及以上所列舉的一種或多種成分(如果需要)合并到合適的溶劑中，接下來通過過濾來實現無菌。通常，分散液通過以下方法來制備將活性化合物合并到無菌媒介物中，所述無菌媒介物包含基礎的分散介質和所需要的選自以上所列物質的其它成分。就用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末而言,優選的制備方法為真空干燥和冷凍干燥，所迷方法從活性成分及任意額外所需成分的先前無菌過濾溶液得到活性成分及任意額外所需成分的粉末，口服的組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載體。出于治療性口服給藥的目的，可將活性化合物與賦形劑合并，并且以片劑、錠劑或膠嚢劑(例如明膠膠嚢劑)的形式來使用。口服的組合物也可利用流體載體來制備，用作漱口劑。可包括藥學上兼容的粘合劑和/或輔料物質，作為所述組合物的部分。片劑、丸劑、膠嚢劑、錠劑等可包含任意以下成分或性質類似的混合物粘合劑，諸如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如淀粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes;助流劑，諸如膠體二氧化硅；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。就吸入給藥而言，化合物可從包含合適拋射劑(例如氣體(諸如二氧化碳))的加壓容器或給藥器(dispenser)或噴霧器以氣霧噴霧的形式來給予。這些方法包括美國專利6，468，798中所披露的那些方法。本申請所描述的治療性化合物可通過經粘膜或經皮方法來全身給藥。就經粘膜或經皮給藥而言，在制劑中使用適于待滲透屏障的滲透劑。這些滲透劑通常在本領域中是已知的，并且就經粘膜給藥而言，包括例如清潔劑、膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。經粘膜給藥可利用鼻噴霧劑或栓劑來完成。就經皮給藥而言，如本領域所通常已知的那樣，將活性化合物配置成軟膏劑、油膏劑、凝膠劑或乳膏劑。也可將藥物組合物制備成用于直腸給藥的栓劑(例如用常規的栓劑基質(諸如可可脂和其它甘油酯))形式或保留灌腸劑(retentionenema)形式。在某些實施方案中，治療性化合物與載體一起制備，所迷載體可保護所述治療性化合物，使后者不會從身體快速消除，諸如控釋制劑，包括植入劑和微嚢化給藥系統。可使用生物可降解和生物可兼容的聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。這些制劑可利用標準技術來制備。所述物質可購自AlzaCorporation和NovaPharmaceuticals,Inc。也可將脂質體混懸液(包括靶向于感染細胞的脂質體，所迷感染細胞帶有針對病毒抗原的單克隆抗體)用作可藥用載體。這些可按照本領域技術人員所已知的方法(例如在美國專利4,522,811中所描述的方法)來制備。可將藥物組合物包括在容器、包裝或帶有給藥裝置的給藥器中。這些組合物可利用多種給藥途徑以與已知HIV復制抑制劑和已知HIV蛋白酶抑制劑類似的劑量來給藥。一旦確定了有希望的抑制劑，就可將藥物化學的標準原理用于制備所述化合物的衍生物。就改善的藥理性質對衍生物進行篩選，這些藥理性質例如為效力、藥物動力學、穩定性、溶解度和清除率。可通過檢驗構效關系(SAR)來勾勒出在上述測定中決定化合物活性的基團，這在本領域中是經常進行的。藥物化學領域的技術人員可對候選化合物或藥物的基團進行修改，并且測量所述修改對化合物或藥物效力的作用，由此制備出效力提高的衍生物。例如參見Nagarajan"a/.(1988)JJ"幼/ot41:1430-8。此外，如果化合物(或藥物)的生物化學靶標是已知或確定的，那么靶標和化合物的結構就可對衍生物的設計和優化有指示作用。出于此目的，可購買分子建模專欠4牛(，'〗長口MolecularSimulations,Inc.)。制備Vif抑制劑由30,000個小分子組成的變化庫(diverselibrary)購自ChembridgeCorporation(16981ViaTazon,SuiteG,SanDiego,CA92127)。利用本申請所描述的篩選方法(記載在美國專利申請10/984,946和Wichroski，M.J.;Ichiyama，I.;andRana,T.M.J所o/.C&m.2005，2柳(9人8387-8396中)從上述庫確定了在圖1-8中所列出的Vif抑制劑。某些具有式III-V的Vif抑制劑可以是商購的。其它化合物可利用本申請所描述的合成方案或通過對這些方案進行擴展(利用本領域所已知的合成有機化學)來合成。合成在圖9和10中所顯示的Vif抑制劑在圖9和10中所顯示的Vif抑制劑可如在方案1中所概述的那樣從常見的中間體即2-(4-硝基苯基硫基)苯曱酸4來合成。酸4可通過以下方法來得到使4-碘-硝基苯1和2-巰基苯甲酸甲酯2發生銅催化偶聯反應。酸4用SOCl2活化，之后可使所得到的酰氯5與芳基胺、雜芳基胺或烷基胺6反應，得到很多種在圖9和10中所顯示的Vif抑制劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案1合成在圖9和10中所顯示的帶有磺酰胺連接基團的Vif抑制劑在圖9和10中所顯示的帶有磺酰胺連接基團的Vif抑制劑可如在方案2中所概述的那樣通過用磺酰胺連接基團代替B和C環之間的酰胺連接基團來合成。使芳基胺或雜芳基胺8與2-碘苯磺酰氯9反應，這可得到中間體磺酰胺IO，其可與4-硝基苯硫酚11偶聯，得到期望的在圖9和10中所顯示的帶有^^黃酰胺連接基團的Vif抑制劑(12)。方案2合成在圖9和10中所顯示的帶有醚/胺連接基團的Vif抑制劑這些抑制劑可利用在方案3中所概述的路線來合成，所迷路線與在方案1中所描述的方法類似。方案3對硝基進行還原為了提高圖9和10所示Vif抑制劑的溶解度和細胞攝入，可將環A上的硝基還原成氨基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>方案4合成磺酰胺X豕S,0,NH方案5合成在圖9和10中所顯示的帶有類似環的Vif抑制劑23型抑制劑可利用與方案1類似的方案6從商購的2-氯-1-碘-4-硝基笨21來合成。方案6合成在圖9和10中所顯示的帶有1，3-位連接基團的Vif抑制劑29型抑制劑可在偶聯步驟中利用3-取代的苯甲酸酯24來合成。在方案7中描述了合成這些類似物的路線。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案7逆合成在圖9和10中所顯示的Vif抑制劑方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>治療方法本申請所描述的Vif抑制劑可在治療上用于恢復AP0BEC3G和/或APOBEC3F和其它人類宿主防御蛋白使細胞所具有的先天HIV-1免疫力，合成在圖18中所顯示的Vif抑制劑1類似物一般反應方案Vif抑制劑l(化合物1，圖IOA)的類似物可利用一般方案11至14來合成'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案11方案13202122方案14由此對病毒(例如HIV-1)感染的受試對象進行治療。這些Vif抑制性化合物的劑量、毒性和治療效力可通過標準的藥學方法在細胞培養或實驗動物中來確定，例如確定LDso(使群體中50%死亡的劑量)和ED5。(對群體中50%治療有效的劑量)。毒性作用和治療作用的劑量比為治療指數，并且可將其表達成比值LD5(/ED50。顯示出高治療指數的化合物是優選的。當使用顯示出毒副作用的化合物時，應該留意去設計給藥系統，所述給藥系統使這些化合物靶向于受影響組織位點，以便使對未感染細胞的潛在危險最小化，由此降低副作用。圍。這些化合物的劑量通常在包括ED5Q而毒性很小或沒有任何毒性的循環濃度的范圍內。劑量可基于所使用的劑型和所利用的給藥途徑而在此范圍內變化。對于在本申請所述方法中使用的任意化合物，治療有效劑量可從細胞培養測定來初始地估計。如在細胞培養中所確定的那樣，劑量也可在動物模型中來推導，得到循環血漿濃度范圍，包括ICso(即對癥狀達到一半最大抑制作用時測試化合物的濃度)。所述信息可用于更精準地確定在人類中的有效劑量。血漿中的水平可例如通過高效液相色譜來測量。可將藥物組合物包括在容器、包裝或帶有給藥裝置的給藥器中。包括Vif抑制劑的藥物組合物可在治療感染了包括Vif的病毒(例如慢病毒屬(lentivirus)，例如HIV)的受試對象的方法中使用。所迷方法包括將治療有效量的本申請所描述的Vif抑制劑組合物給予所述受試對象，從而降低受試對象的病毒負載(viralload)。如本申請所定義，Vif抑制劑的治療有效量為足以在感染了HIV的受試對象中降低HIV負載的量。確定受試對象病毒負栽的方法在本領域中是已知的。所述組合物可按每天一次或多次至每周一次或多次來給予，包括每隔一天給予一次。技術人員應該理解的是，某些因素可影響有效治療受試對象所需要的劑量和時間安排，這些因素包括但不限于疾病或障礙的嚴重度、先前的治療、受試對象的一般健康和/或年齡及所患有的其它疾病。而且，用治療有效量的本發明Vif抑制劑對受試對象進行的治療可包括單一治療，或可包括一系列治療。本申請所描述的方法可包括例如在臨床試驗中或在一般臨床情況下對本申請所迷Vif抑制劑的臨床有效性進行評價，例如通過評價Vif抑制劑是否對受試對象的病毒負載具有作用。本領域所已知的方法可用于確定病毒負載。實施例在以下實施例中進一步描述了本發明，這些實施例不會限制在權利要求書中所描述的本發明范圍。實施例1:Vif和AP0BEC3G的共表達導致AP0BEC3G的缺失在最初設計為顯示Vif和APOBEC3G相互作用的實驗中，觀察到的是，APOBEC3G的總細胞水平在Vif的存在下顯著地降低。包含HXB2菌林Vif的HIV-1亞基因組前病毒載體pNL-Al、相應的pNL-AlAvz/載體和包含Vif^"s突變體的pNL-AlQ記載在Kaoetal.,(2003)J.Virol.77:11398-11407中。單環HIV-1營光素酶報道病毒pNL-Luc-E!T用于示蹤NL4-3菌株Vif。使用一系列HIV-1NL4-3菌株Vif缺失突變體即A2(A12-23)、A5(厶43鄰、A6(A58-74)、A7(A73-87)、A9(厶97-112)、A10(厶m隱128)和A12(A140-148)，這些HIV-1NL4-3菌林Vif缺失突變體記載在Simonetal,，(1999)J,Virol,73:2675-2681中。所有化學物質都購自Sigma(StLouis，MO)，除非另有說明。為了產生黃色熒光蛋白(YFP)-抗原決定部位標記的Vif版本或Vif突變體版本，對P/編碼區域進行PCR擴增，然后將其克隆到pEYFP-Cl(BDBiosciences,PaloAlto，CA)的和^wtf/1位點。^POAEC3G編碼區域從源于冷凍人外周血單核細胞的cDNA來擴增。為了產生pCyanFluorescentProtein(CFP，青色焚光蛋白)-APO，將爿PC^五C3G編碼序列克隆到pECFP-Cl(BDBiosciences)的和5Wdl位點。為了表達帶有C-末端抗原決定部位標簽的APOBEC3G，在PCR擴增期間將Kozak核糖體識別序列(ccacc)置于緊鄰JPOff五CG起始密碼子的上游。通過將^P(9AECG分別克隆到pIRES-hrGFP-2a(Stratagene，LaJolla,CA)的和JT/zo1位點和pECFP-Nl(BDBiosciences)的歷"dn和位點來對帶有C-末端3x血凝素(HA)標簽的APOBEC3G(pAPO-HA)和pAPO-CFP進行工程化。通過將HIV-1rw克隆到pDsRED-Nl(BDBioscie蹈)的飾郝和BawHI位點來產生Tat-紅色熒光蛋白(RedFluorescentProtein,RFP)。為了誘導W/114S編碼序列的隨機突變，將pNL-AlVi^148用作低保真度PCR的模板，然后如以上所描述的那樣，將所得到的產物克隆到pEYFP-Cl中。從隨機克隆制備DNA(Promega，Madison,WI)，然后將其用于轉染293T細胞。在加濕孵育器(5%(302)中在37。C將轉染的293T細胞培養在達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco，smodifiedEagle'smedium,DMEM;Invitrogen)中，所述培養基補充有10。/。胎牛血清(FCS)、100個單位/ml青霉素和lOO^ig/ml鏈霉素(P/S)(Invitrogen)。利用Lipofectamine2000脂質轉染劑(Invitrogen)來將Qiagen-純化的質粒DNA(Qiagen，Valencia,CA)轉染到293T纟田胞中。為了進行Western印跡和免疫沉淀實驗，當細胞達到約60%融合時，將293T細胞轉染到6或12孔板中。所使用的載體的量和用于共轉染實驗的載體的摩爾比記載在結果和圖例中。如果需要，通過添加pGEM(Promega)來使最終的DNA量相等。為了進行活體成像和免疫定位，將293T細胞接種到聚D-賴氨酸涂覆的35mm玻璃底培養皿中，當細胞達到約50%融合時進行轉染。為了進行蛋白酶體抑制研究，將包含IOOiliMN-Acetyl-Leu-Leu畫Nle-CHO(ALLN，Calbiochem,LaJolla,CA)或等體積DMSO的培養基加至細胞，12小時后即轉染后36小時進行收集或成像。利用標準的脂質轉染法用等摩爾比(每種載體都為130飛摩爾)的YFP-Vif和CFP-APOBEC3G、APOBEC3G-HA或HIVNL4前病毒DNA(包括Vif的野生型或缺乏Vif的菌抹)來轉染293T細胞。0至24小時后，對蛋白質進行分離和Western印跡分析。然后，利用標準的熒光法來分析印跡。等摩爾比(每種載體都為130飛摩爾)YFP-Vif與CFP-APOBEC3G或APOBEC3G-HA的共表達使兩種APOBEC3G融和蛋白的表達水平降低。此外，在YFP-Vif載體的量增加的情況下，APOBEC3G的表達降低到檢測水平(Westem分析和熒光分析)之下，這表明此作用是劑量依賴的(圖IIA-B)。當與YFP-Vif共表達時，內源性CycTl的總細胞水平保持不變，并且CFP水平也保持不變，因此上述作用是專屬于APOBEC3G的(圖IIA)。當與HIVNL4野生型前病毒DNA共表達而不與相應的Vif缺失菌抹共表達時，CFP-APOBEC3G的水平也降低，這表明上述作用事實上有賴于Vif(圖IIC)。在HUT78和HeLa細胞中觀察到類似的結果。在Vif(pNL-Al):APOBEC3G(pCFP-APO)載體比例為1:1至l:0，0625(其中1指130飛摩爾的載體)的大范圍內進一步確定了Vif所介導的AP0BEC3G缺失的程度。通過比較當與Vif共表達時的CFP-APO穩態水平與等價的(equivalent)Aw/對照(pNL-AlAvz;/)來確定缺失的程度。Vif所引起的CFP-APO缺失在比例為1:0.25至1:0.0625時是最顯著的(圖11D)。蛋白酶體抑制(ALLN)所引起的CFP-APO水平的恢復在比例為1:0.25時是最顯著的。盡管Vif所引起的缺失是顯著的，但在比例為1:0.125和1:0.0625的情況下，在蛋白酶體抑制之后也觀察到了CFP-APO的適度恢復(圖IID)。在沒有Vif的情況下，CFP-APO水平不受蛋白酶體抑制的顯著影響，除以下情況之外在pCFP-APO輸入為最低水平(比例為l:0.0625)時，此時觀察到表達的適度減少(圖IID)。在存在或不存在Vif的情況下，就pAPO-CFP或pAPO-HA而言觀察到相同的表達分布(沒有顯示數據)。在存在(圖IID)或不存在CFP-APO的情況下，蛋白酶體抑制使Vif的穩態水平提高，并且導致較大分子量物質的出現(圖11D;箭頭)。也通過共聚焦顯微術(confocalmicroscopy)來觀察pNL-Al:pCFP-APO比例為1:0.25時的情況。在表達Vif的細胞內，CFP-APO不是可見的，或相對于Avz/對照，檢測到CFP-APO處于顯著降低的水平。與免疫印跡分析一致，CFP-APO水平由于蛋白酶體抑制而提高，并且觀察到共表達上述兩種蛋白質的細胞的數目增加。這些結果表明瞬時表達系統可有效地用于研究Vif和APOBEC3G之間的關系。可建立合適的表達水平，并且就研究Vif功能對APOBEC3G的作用而言，合適表達水平的建立可能是至關重要的。實施例2:Vif和APOBEC3G的亞細胞定位在活體293T細胞內獨立表達或一起表達的Vif和APOBEC3G的亞細胞定位通過激光掃描共聚焦顯微術來觀察。YFP-Vif主要位于活體293T細胞的細胞核。YFP-Vif幾乎遍及細胞核，但核仁除外。也觀察到的是，YFP-Vif以較低的密度存在于細胞質中，這表明雖然Vif主要存在于細胞核中，但將Vif定位于293T細胞內的兩個區域(compartment)。對轉染的YFP-Vif載體的量所進行的滴定顯示，首先在細胞核中觀察到定位，接下來隨表達的增加而在細胞質中觀察到更大密度的染色。對于C-末端標記的Vif也觀察到了這種定位模式。此外，在非允許HUT78細胞系中表達的YFP-Vif也顯示出細胞核定位和細胞質定位。在活體293T細胞內，CFP-APOBEC3G專有地位于細胞質。在所觀察的多數細胞內，CFP-APOBEC3G幾乎遍及細胞質，然而也觀察到了點狀定位模式及常見的核周定位模式。這種模式表明在分泌途徑的組分(component)之間存在共區域化，因而可能與病毒體包裝相關。N-末端或C-末端標記的AP0BEC3G的定位模式是難以區分的，并且在HUT78細胞內觀察到了相同的定位才莫式。如在圖11A-C中所觀察到的那樣，當與YFP-Vif共表達時，CFP-APOBEC3G的總細胞水平降低，并且這種作用似乎具有劑量依賴性，而當與8倍之上的YFP-Vif載體共表達時，檢測不到任何CFP-APOBEC3G。重要地，當與CFP-APOBEC3G共表達時，YFP-Vif主要顯示為細胞質定位，這表明Vif使APOBEC3G表達水平發生改變的機制存在于細胞質中。此結果表明在Vif和APOBEC3G之間就蛋白質水平而言存在功能性相互作用，這是由于在細胞質中觀察到了所述蛋白質的顯著共區域化。實施例3:Vif借助蛋白酶體降解對APOBEC3G的作用在實施例2中所描述的結果表明就蛋白質水平而言存在功能性相互作用，因而可能借助蛋白酶體降解而作用于APOBEC3G。YFP-Vif和CFP-APOBEC3G以4:1的載體摩爾比(1=130飛摩爾)在293T細胞中共表達，轉染后24小時，用蛋白酶體抑制劑乳胞素(10nM)、ALLN(150pM)或MG-132(10(aM)處理。為了制備總蛋白質溶胞產物，6或12孔板的每個孔都在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,Invitrogen)中洗滌一次，然后分別在400或200nl的哺乳動物蛋白質4是耳又^式劑(MammalianProteinExtractionReagent,M-PER，Pierce，Rockford，IL)中在4。C歷時30分鐘進行細胞溶解，同時輕輕轉動，所述哺乳動物蛋白質提取試劑補充有0.5%(v/v)Triton-X100(Pierce)、150mMNaCl、5mMEDTA和針對哺乳動物組織的蛋白酶抑制劑即雞尾酒(cocktail)的1/100(v/v)稀釋液。從孔收集溶胞產物，然后通過在微量離心機中以全速離心5分鐘來除去不溶物。蛋白質濃度通過Dc蛋白質測定(Bio-Rad,Hercules,CA)來確定。為了進行免疫沉淀，將0.5mg的溶胞產物在lml的細胞溶解緩沖液中稀釋至0.5mg/ml。APO-HA通過與瓊脂糖結合的兔a-HA(20|igIgG;SantaCruzBiotechnology,Inc.,SantaCruz,CA)—起將育來沉淀。為了使CFP-APO發生免疫沉淀，首先在4°C用柱床體積為5(^1的蛋白G瓊脂糖凝膠(ProteinGSepharose，AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway,NJ)^j":J容月包產物進4亍予員清潔，歷時1小時。然后，通過將預清潔的溶胞產物與5pg的a-GFP兔多克隆(BDBiosciences)在4。C一起孵育3小時來使CFP-APO在預清潔的溶月包產物中沉淀出來。通過以下方法來捕獲抗體與柱床體積為的蛋白G瓊脂糖凝膠在4。C一起孵育1小時，接下來在lml的細胞溶解緩沖液中洗滌4次，每次10分鐘。通過在樣品緩沖液[50mMTris-HCl，pH6.8、100mM二石克蘇糖醇、2%(w/v)SDS、0.P/。(w/v)溴酚藍和10。/。(v/v)甘油]中在100。C煮沸5分鐘來對蛋白質進行洗脫。為了對蛋白質溶胞產物進行SDS-PAGE,使樣品變性，然后通過添加4xSDS-PAGE樣品緩沖液來稀釋，接下來在100。C煮沸5分鐘。蛋白質用12%SDS-PAGE溶解，然后利用Semi-DryElectroblotter(Bio-Rad)來轉移到聚偏二氟乙烯膜(PVDF，Bio腳RadLaboratories,Inc.,Hercules,CA)上。轉移后，在5。/。(w/v)脫脂奶粉的TBS-T[20mMTris,pH7.4、150mMNaCl和0.1%(v/v)Tween20]溶液中對膜進行封閉，過夜，然后在添加抗體之前和之后，在TBS-T中洗滌3次，每次10分鐘。將所有抗體都稀釋在2.5%(w/v)脫脂奶粉的TBS-T溶液中。CFP、YFP和GFP利用針對GFP的小鼠單克隆抗體(MAb)(稀釋至l|ig/ml)(BDBioscience)來檢測。RFP用稀釋至O.lpg/ml的兔多克隆(BDBiosciences)檢測。人CycTl用稀釋至0.1|ag/ml的山羊抗CycTl單克隆抗體(SantaCruzBiotechnology)檢測。HA用稀釋至0.02jig/ml的兔多克隆抗體(SantaCruzBiotechnology,Inc.)檢測。Vif和Vif突變體利用稀釋度為1/5000的VifMAb來檢測，所述VifMAb經由AIDSResearchandReferenceReagentProgram,DivisionofAIDS,NIAID，NIH:HIV-1VifMonoclonalAntibody(弁319)得自Dr.MichaelH.Malim(參見Simonetal.，(1995)J.Virol.69:4166-4172、Simonetal.,(1997)J.Virol.71:5259-5267和Fouchieretal.，(1996)J.Virol.70:8263-8269)。所有辣根過氧化物酶結合的第二抗體都以0,05jig/ml的稀釋度來使用(SantaCruzBiotechnology,Inc.)。印跡用BMChemiluminescenceBlottingKit(RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis,IN)顯影，然后膝光于KodakBioMaxMRX射線膜(EastmanKodakCompany,Rochester,NY)。添加抑制劑的時刻記為時間點0,并且每隔2小時制備1份總細胞溶解產物，其開始于添加蛋白酶體抑制劑后的4小時，結束于添加蛋白酶體抑制劑后的12小時。作為蛋白酶體抑制的陽性對照，在上述涉及抑制劑的12小時時程之前(時間點O(TPO))和之后(時間點12(TP12)),對細胞周期依賴性激酶抑制劑即p27(—種蛋白質，已知可借助蛋白酶體降解來對其發生作用)的內源性水平進行觀察。在將總細胞蛋白質加載到每條泳道上時，幾乎沖企測不到p27，然而在與全部3種蛋白酶體抑制劑一起孵育12小時后，p27的水平顯著地提高。作為蛋白質負載的對照，在相同的印跡上對CycTl的內源性水平進行觀察。結果顯示在圖12A中。如所期望的那樣，在Vif的存在下，CFP-APOBEC3G(CFP-AP03G)的水平降低，然而全部3種抑制劑所引起的蛋白酶體抑制對CFP-APOBEC3G表達沒有任何明顯的作用。相反地，YFP-Vif的水平似乎隨蛋白酶體抑制而提高，這表明YFP-Vif的一個亞類可能通過蛋白酶體發生降解。這可能不是全然令人驚訝的，因為圖11A顯示Vif的水平似乎為碎值。這些結果不排除以下可能性Vif通過蛋白酶體非依賴性途徑來介導APOBEC3G的降解。實施例4:Vif對APOBEC3GmRNA降解的作用為了確定Vif是否介導APOBEC3GmRNA的降解，通過實時PCR來觀察信使的總細胞水平。利用標準方法學分別從單獨表達YFP-Vif的細胞、單獨表達CFP-APOBEC3G的細胞和以所轉染載體摩爾比為8:1(1=130飛摩爾)來表達YFP-Vif和CFP-APOBEC3G的細胞分離總細胞RNA，然后利用寡d(T)引物來進行逆轉錄，從而特異性地檢測mRNA。就YFP-Vif或CFP-APOBEC3G(AP03G)mRNA的總細胞水平而言，當共表達時，沒有觀察到任何明顯的差異(圖12B)。這個實驗排除了Vif對轉錄水平或mRNA加工水平的作用，并且表明Vif對mRNA降解水平或轉化水平沒有作用。此外，這確認了兩種表達載體的成功共轉染，表明CFP-APOBEC3G表達的減少不是由與共轉染相關的現象所致。實施例5:Vif抑制APOBEC3GmRNA翻譯考慮到CFP，APOBEC3G不是通過蛋白酶體途徑來降解，并且考慮到APOBEC3G的總mRNA水平在YFP-Vif的存在下不發生改變，發明人假定Vif可對mRNA輸出水平發揮作用或對翻譯發揮抑制作用。由于CFP-APOBEC3G的表達導致YFP-Vif在細胞質中定位的增加，所述第三種抑制機制似乎最有可能。為了對此進行檢驗，利用多個帶有Kozak序列(有助于翻譯起始)的起始密碼子來對表達栽體進行工程化，從而從同一轉錄物表達獨立的蛋白質。將AP0BEC3G克隆到緊鄰CFP的上游，所述CFP已經包含其自身的起始密碼子和有助于翻譯起始的Kozak序列(CCACC)。將額外的Kozak序列置于緊鄰APOBEC3G起始密碼子的上游(圖13B),通過對總細胞溶解產物進行Western印跡分析而顯示的是，24小時后上迷載體在293T細胞內的表達導致APOBEC3G-CFP的翻譯和單獨CFP的翻譯(圖13A)。當與YFP-Vif共表達時，APOBEC3G-CFP的表達和CFP的表達都減少。這些結果顯示，YFP-Vif影響APOBEC3G-CFP和CFP自同一APOBEC3G-CFP轉錄物的翻譯，并且YFP-Vif特異性地抑制APOBEC3G-CFPmRNA的翻譯，但不是在翻譯的起始位點。因而，總而言之，此分析有力地表明，Vif通過對翻譯進行抑制來特異性地使APOBEC3G的表達發生改變，并且此抑制作用所需要的要素存在于編碼APOBEC3G的mRNA序列中。當與YFP-Vif—起表達時，APOBEC3G-CFP和CFP的表達都減少，這表明Vif通過阻止翻譯來發揮作用。基于這些結果，發明人提出一種模型，其中Vif與APOBEC3GmRNA編碼序列中的區域(多個區域)結合，因而阻止翻譯延長或核糖體結合(圖13B)。不明確的是，此事件是開始于細胞核中然后Vif與APOBEC3GmRNA—起從細胞核運輸出來，還是所合成的胞質Vif與胞質mRNA結合，從而阻止Vif在細胞核中的正常定位。宍施判6:對'卜分于,卑進行高,通量篩選就影響Vif所介導的APOBEC3G蛋白質水平降低的能力對小分子庫中的化合物進行篩選。方案顯示在圖14中。簡要地，6孔板的每個孔中的lxl06個293T細胞利用Lipofectamine2000頂轉染試劑用摩爾比為8:1的YFP-Vif和CFP-APOBEC3G編碼質粒轉染。將細胞培養12-16小時，然后將lml的胰蛋白酶加至細胞，從而收集它們。將細胞重新懸浮在5mlDMEM10。/。FCS(無青霉素/鏈霉素)中。然后，在96孔板的孔中，將細胞接種到包含上迷庫的小分子的培養基中，而DMSO的最終濃度為1%。培養24小時后，除去培養基，然后將M-PER與1%SDS細胞溶解緩沖液加至所有孔。利用板讀取器(Tecan，Maennedorf，Switzerland)如以下那樣來讀取熒光發射CFP發射(475nM);YFP發射(525nM)。將單獨用CFP-APOBEC3G(0.5嗎)轉染的細胞、單獨用YFP-Vif(3.5嗎)轉染的細胞或用空白pGEM(4.0^ig)轉染的細胞用作對照。圖15A-C顯示了高通量篩選方法。圖15A顯示了只表達YFP-Vif的293T細胞。圖15B顯示了表達靶標蛋白質即APOBEC3G的293T細胞。圖15C所顯示的是，將表達YFP-Vif、CFP-ABOBEC3G或二者的293T細胞培養在96孔板中。每個孔的細胞用不同的小分子。處理后，可利用熒光計就細胞所發射的增加的CFP熒光來篩選96孔板。表示熒光信號的示意性棒圖顯示在圖16A-C中。例如，就圖16C而言，如所期望的那樣，包含YFP-Vif和CFP-APO的細胞顯示出CFP熒光的降低，但小分子的添加導致CFP焚光的恢復。結果顯示在圖17中，其表示在包含用pGEM、CFP-APOBEC3G、YFP-Vif或CFP，APOBEC3G和YFP-Vif轉染的細胞的孔中所測量到的CFP熒光。如所期望的那樣，pGEM或Vif-YFP的表達引起忽略不計的475nm熒光發射。CFP-APOBEC3G的表達導致顯著的475nm熒光，并且此熒光由于YFP-Vif的共表達而相當大地減小。利用這種系統，就Vif抑制活性對購自Chembridge的組合庫即由30,000個小分子組成的變化庫進行篩選。確定了多種化合物，其顯示出在Vif的存在下恢復APOBEC3G表達的能力，這些化合物顯示在圖1-8中。實施例7:合成在圖10A中所顯示的Vif抑制劑(l)方法A:合成2-(4-硝基苯I^L基)-iV-(2-甲l^苯基)苯曱酰胺(l):Vif抑制劑1利用在方案9中所概述的方法來合成。此反應方案中的關鍵步驟為通過微波照射來使2-碘，AK2-甲氧基苯基)苯甲酰胺3與4-硝基苯硫酚4發生銅催化偶聯反應。中間體化合物3通過使2-甲氧基苯胺S與2-碘苯曱酰氯2反應來得到，得率很高。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>方案9:(a)Et3N,CH2C12，0。C至室溫，過夜，98%;(b)K2C03，碘化亞銅(催化劑)，HOCH2CH2OH,2-丙醇，微波-150W，80。C,30分鐘(2x)，63%。2-碘-AK2，甲氧基苯基)苯甲酰胺3:在0°C在干燥N2氣氛下向2-曱氧基苯胺S(2.46g,20mmol)的無水CH2Cl2(50mL)溶液添加Et3N(6.14mL,44mmols)。將2-碘苯甲酰氯2(5.33g,20mmol)的無水CH2Cl2(25mL)溶液緩慢加至上述反應混合物，將溫度保持在0。C。15分鐘后，將反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。反應混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，用H2O(40mL)和飽和NaCl水溶液(40mL)洗滌，干燥(Na2S04)，然后蒸發，得到淡粉色固體。在乙酸乙酯-己烷(l:3)中進行重結晶，得到3(5.7g)，為白色針狀物。對濾液進行濃縮，然后殘余物通過硅膠快速色譜(用15。/。乙酸乙酯(EtOAc)的己烷溶液洗脫)來純化，得到額外的單純產物(1.25g)。總得率6.95g，98%。!HNMR(400MHz，CDC13)58.54(dd,7=8.0，2.0Hz,1H),8.10(brs,1H),7.92(dd，/=8.0，1.2Hz,1H)，7.52(dd,J=7,6，1.2Hz,1H)，7.43(ddd，J=8.8，7.6，1.2Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.03(t,風0Hz,1H)，6.92(d，/=8.0Hz，1H),3.87(s，3H);13CNMR(100MHz，CDC13)S167.10，148.29,142.58，140,30，131.49,128.52,128.43,127.58，124.45，121.33，120,12，110.25,92.70,55.92;MS(ESI):w/z376.20(M+Na)+。2-(4-硝基苯1^危基)-^-(2-曱氧基苯基)苯甲酰胺(l):將2-碘-AK2-曱氧基苯基)苯甲酰胺3(0,355g,l,Ommol)、碘化亞銅(20mg，O.lmmol)、K2CO3(0.276g,2.0mmol)和4-硝基苯硫酚(0.155g,lmmol)加至帶有Teflon襯里隔膜的1OmL反應容器。將試管抽真空，然后用干燥的N2回充(反復3次)。乙二醇(O.lmL,2.0mmol)和2-丙醇(lmL)在室溫通過注射器來添力口。將反應容器在微波反應器(CEM，Explorer)中在80。C以150瓦特的功率加熱30分鐘(2x)。然后，使反應混合物達到室溫。添加乙酸乙酯(約10mL),對反應混合物進行過濾，然后濃縮。粗產物通過硅膠快速柱色譜(用20%EtOAc的己烷溶液洗脫)來純化。此方法得到2-(4-硝基苯基硫基)-AK2-曱氧基苯基)苯甲酰胺l(0.24g，63%)，為淡黃色結晶固體。！HNMR(400MHz，CDC13)58.40(d,/=8.0Hz,1H),8.39(s，1H,重疊的信號)，8.05(ddd,J=9.2,2.4,1.6Hz,2H)，7,77(dd,/=6.4，2.4Hz，1H),7.56-7.49(m，3H),7.29-7.25(m，2H),7.06(ddd,/=9.2,7,6，1.6Hz，1H),6.95(dt,7=8.8,0.8,1.2Hz，1H)，6.85(dd,J=8,0,0.8Hz，1H),3.78(s，3H);13C畫R(100MHz,CDC13)5165.44，148.22,146.87146.15,140.63，135.76，131.66,130.09,129,87，129.49，128,79(2C),127.54,124.54,124.35(2C),121.37,120.05，110.19,55.88;MS(ESI):w/z402.99(M+Na)+。方法B:合成2-(4-硝基苯^^克基)-^-(2-曱氧基苯基)苯甲酰胺(l):Vif抑制劑l和Vif抑制劑1的類似物按照在方案10中所概述的方法來合成。所述反應方案中的關鍵步驟為在微波照射下使取代的碘苯6與硫代水楊酸曱酯7發生銅催化偶聯反應。對所得到的酯8進行水解，得到酸9，得率很高。酸9用草酰氯處理，然后使所得到的酰氯與鄰曱氧基苯胺ll反應，得到2-(4-硝基苯基硫基)-AK2-曱氧基苯基)苯甲酰胺1和2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)-AK2-曱氧基苯基)苯甲酰胺12b。使酰氯10與各種其它胺反應，可得到Vif抑制劑1的類似物。12b(X=CI)方案10:(a)K2C03，碘化亞銅(催化劑)，1，2-DME,微波(功率為150瓦特)，80。C，30分鐘(2x);(b)Ba(OH)2.8H20，MeOH，80°C，2小時;(c)(OCOCl)2,CH2C12，室溫，4小時;(d)Et3N，CH2C12,0。C至室溫，過夜。用于偶聯反應的一般方法將取代的碘苯6(1.0mmo1)、碘化亞銅(20mg,O.lmmol)和K2CO3(0.276g,2.0mmol)加至帶有Teflon襯里隔膜的10mL反應容器。將試管抽真空，然后用干燥的N2回充(反復3次)。1,2-二曱氧基乙烷(lmL)在室溫通過注射器來添加，接下來添加硫代水楊酸曱酯7(lmmol)。將反應容器在微波反應器(CEM，Explorer)中在80。C以150瓦特的功率加熱30分鐘(2x)。然后，使反應混合物達到室溫。添加乙酸乙酯(約10mL),對反應混合物進行過濾，然后濃縮。粗產物通過硅膠快速柱色譜(用15%EtOAc的己烷溶液洗脫)來純化。2-(4-硝基苯M基)苯曱酸甲酯8a:以上一般方法得到了2-(4-硝基苯基硫基)苯曱酸甲酯8a,為淡黃色結晶固體，得率為75%。'H畫R(400MHz,CDC13)S8.15(m，2H)，7.95(dd，/=7.6,1.6Hz，1H),7.47(m,2H)，7.39(ddd，聲8.8,7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，/=8.8，7,6,1.6Hz,1H),7.17(dd，《/=8.0,1.6Hz,1H),3.89(s,3H);13C畫R(100MHz,CDC13)S166,82，146.93,144,95，136.71，132,71,131.88(2C),131.72，131.25,131.07，127.30,124.42(2C)，52.56;MS(ESI):附/z312.50(M+Na)+。2-(2-氯-4，硝基苯^5充基)苯甲酸甲酯8b:以上一般方法得到了2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)苯甲酸甲酯8b，為黃色結晶固體，得率為70%。'H麗R(400MHz,CDC13)S8.26(d，7=2.4Hz，1H),7.99-7.95(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.27(dd，/=7.6，1.6Hz，1H)，7.16(d，>/=8.4Hz,1H)，3.87(s,3H);13C畫R(100MHz，CDC13)8166.81，146,72,145.46，134.60，133.83，133.36,133.17，133.02，131.59，131.40,128.80,125.04,121.22，52.76;MS(ESI):附/z346.50(M+Na)+。用于水解酯8的一般方法面旨8(lmmol)的MeOH(10ml)溶液用Ba(OH)2'8H20(1.5mmol)處理，然后加熱至80。C，保持2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后減壓除去溶劑。殘余物用1MHC1的Et20(15mL)溶液處理，用Et2O(20mL)稀釋，干燥(Na2S04),然后過濾。對濾液進行濃縮，得到酸9，為黃色固體。此酸在不進一步純化的情況下在下一個步驟中使用。用于酰胺偶聯的一般方法向苯曱酸9(lmmol)的無7jcCH2Cl2(10mL)溶液添加草酰氯(5mmo1)，接下來添加一滴二曱基甲酰胺。將混合物在室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑，然后對殘余物進行高真空干燥，得到酰氯10，為黃色固體。將氮氣氣氛下的胺(lmmol)的無水CH2Cl2(5mL)溶液冷卻至0°C，然后添加Et3N(2.2mmol),接下來添加以上酰氯的CH2Cb(5mL)溶液。將所得到的混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。其用CH2Cl2(20mL)稀釋，用H20和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SQ4),然后蒸發，得到黃色固體。產物通過硅膠快速色i普來純化。2-(4-硝基苯^i^充基)-AK2-甲氧基苯基)苯甲酰胺1:以上一般方法得到了2-(4-硝基苯基硫基)-AK2-曱氧基苯基)苯曱酰胺1,為淡黃色結晶固體，得率為90%。分析數據與按照方法A所制備的l相同。2-(2-氯-4-硝基苯1^克基)-^-(2-甲氧基苯基)苯曱酰胺12b:以上一般方法得到了2-(2-氯-4-硝基苯基硫基)-AH2-曱氧基苯基)苯曱酰胺12b,為黃色固體，得率為卯％。iHNMR(400MHz,CDCl3)58.42(br.s，1H)，8.36(dd，《/=8.0,1.6Hz,1H)，8.15(d,J=2.4Hz，1H)，7,90(dd,/=8.8,2.4Hz:1H)，7.84(dd，J=7.6，1.2Hz,1H)，7.62-7,52(m，3H)，7.05(ddd,風2,8,0，1,6Hz,1H),6.94(m，2H),6.85(dd，風O,0.8Hz,1H)，3.79(s,3H);13CNMR(100MHz,CDC13)S165.04,148.21，146.62,145.85,141.54,136.70，132.02,131.88,130.69,129.79,128.50,127.87,127.37,124.65，124.51，122.14,121.20,120.03,110.12，55.80;MS(ESI):附/"37.61(M+Na)+。實施例8:Vif抑制劑1對RT活性顯示出劑量依賴性的降低作用為了評價Vif抑制劑1對RT活性的效力，在感染的H9細胞內進行劑量-響應實-驗。簡要地，以2xl05個/孔鋪覆在24孔板中的H9細胞用DMSO連同0、1、5、10、25或50pMVif抑制劑l(DMSO都為0.5%)處理過夜，然后用HIV-l(X4-tropicHIV-l變種(HIV-1LAI))以2xl05cpmRT/孔感染。將所有細胞在DMSO或Vif抑制劑1的存在下培養14-21天，并且病毒復制在每個第二天通過測量培養物上清中的逆轉錄酶活性來監測。％相對感染性的計算值在第7天確定，其先前被確定為病毒感染性的峰值。范圍校正(rangecorrection)涉及將cpm數據擬合成2參數方程式，其中下限即背景校正(backgroundcorrection)為0,而數據上限為100，即數據是范圍校正的。將Grafit軟件用于曲線擬合和ICso值的計算。圖20所顯示的結果表明，Vif抑制劑1以劑量依賴的方式抑制RT活性，而ICso為約6.4pM。實施例9:Vif抑制劑1使Vif表達減少并且使APOBEC3G表達增加為了確定Vif抑制劑1對Vif表達和AP0BC3G表達的作用，293T細胞用pNL-Luc-E-R-、pVSV-G和15飛摩爾APOBEC3G-HA轉染。轉染后4小時，細胞用3.125、6.25、12.5、25、50|uMVif抑制劑1或等量的DMSO(作為對照)處理。添加藥物后24小時，制備293T總細胞溶解產物(15ng),然后就APOBEC3G、Vif和細胞周期蛋白Tl對蛋白質溶胞產物進行檢驗。圖21A所顯示的結果表明，Vif抑制劑l使Vif表達減少，并且使APOBEC3G表達增加。如在圖21B中所顯示的那樣，在轉染了pNL-Luc-E，R-、pVSV-G和濃度增加的APOBEC3G-HA(3.75、7.5或15飛摩爾)然后用DMSO(-)或50jaMVif抑制劑1(+)處理的293T細胞內得到了類似的結果。感染性通過以下方法來確定用圖21A所示實驗的生產者細胞所產生的lng病毒感染293T細胞，歷時48小時。將所產生的病毒樣品在沒有APOBEC3G情況下的感染性歸一化為100%,并且數據代表3次獨立的實驗。結果顯示在圖21C中，并且表明濃度增加的Vif抑制劑1以劑量依賴的方式使感染性降低。就圖21B所示實驗的生產者細胞所產生的病毒而言，也以相同的方式確定了感染性。圖21D所顯示的結果表明，Vif抑制劑l在293T細胞中使Vif表達減少，并且使APOBEC3G表達增加。實施例10;Vif押制劑J對APOBEC3G和APQBEC3F的作用為了評價Vif抑制劑1對APOBEC3G蛋白水平和APOBEC3F蛋白水平的作用，進行劑量-響應實驗。在不存在Vif抑制劑l(DMSO)或存在Vif抑制劑1(50uM)的情況下,pNL4-3-LucE-R-與3.75、7.5、15或30飛摩爾APOBEC3G-HA(或APOBEC3F-HA)共表達。pNL4-3-LueE-R-AVif與相同量的APOBEC3G或F在DMSO的存在下用作對照。APOBEC3G或APOBEC3F的表達通過Western印跡利用aHA抗體來確認，而細胞周期蛋白Tl用作內部對照。圖22A-B所顯示的結果表明，Vif抑制劑1以劑量依賴的方式使APOBEC3G(22A)和APOBEC3F(22B)增加。這是尤其重要的，因為其表明APOBEC3F也是Vif的靶標。實施例11:Vif抑制劑1對H9細胞內Vif蛋白質水平的作用為了評價Vif抑制劑1對Vif蛋白質水平的作用，利用離心法用pNL4-3Luc-E-R-(病毒等同物即l嗎pNL4-3Luc-E-R-或AVifpNL4-3Luc-E-R-(利用p24ELISA來測量))來感染H9細胞。感染后，立即對H9細胞進行洗滌，然后在完全RPMI培養基(含有10°/。FCS,包含DMSO(0.5。/。)或50pMVif抑制劑l(DMSO也為0.5%))中孵育48小時。然后，制備H9總細胞溶解產物，就細胞周期蛋白T1、內源性APOBEC3G、p24和Vif(最后兩種指示病毒感染)的存在對20pg的溶胞產物進行檢驗。圖23A顯示了沒有感染(模擬)或感染了pNL4-3Lue-E-R-或厶VifpNL4，3Luc-E-R-然后用DMSO或50nMVif抑制劑1處理的H9細胞內的結果。圖23B顯示了感染了pNL4-3Luc-E-R-然后用DMSO、12.5、25或50|iMVif抑制劑1處理的H9細胞內的結果。這些結果表明，Vif抑制劑1在感染了pNL4-3Luc-E-R-的H9細胞內顯著地使Vif蛋白質的水平降低。實施例12:Vif抑制劑1對H9細胞內與MT4細胞內的Vif蛋白質水平的作用為了確定Vif抑制劑1對允許細胞與非允許細胞內的Vif蛋白質水平的作用是否存在差異，利用離心法用病毒等同物即lngpNL4-3Luc-E-R-或△VifpNL4-3Luc-E-R-(利用p24ELISA來測量)來感染H9和MT4細胞。感染后，立即對H9或MT4細胞進行洗滌，然后在完全RPMI培養基(含有10%FCS，包含DMSO(0.5o/。)或50jiMVif抑制劑l(DMSO也為0.5%))中孵育48小時。然后，制備H9或MT4總細胞溶解產物，就細胞周期蛋白Tl、內源性APOBEC3G、p24和Vif(最后兩種指示病毒感染)的存在對20jag的溶胞產物進行檢驗。如在圖24A-B中所顯示的那樣，與感染了pNL4-3Luc-E-R-的允許MT4細胞比較，Vif抑制劑1在非允許H9細胞內顯著地使Vif蛋白質的水平降低。實施例13:Vif抑制劑l對Vif蛋白質半衰期的作用確定了Vif抑制劑1對Vif蛋白質半衰期和APOBEC3G蛋白質半衰期的作用。通過對Vif蛋白質或AP0BEC3G蛋白質進行脈沖追蹤標記和免疫沉淀來計算半衰期，例如像在Chu，C，andRana,T.M.(2006)TranslationRepressioninHumanCellsbyMicroRNA-inducedGeneSilencingRequiresRCK/p54.戶丄仍所o/ogv，4,e210，DOI:10.1371/journal.pbio.0040210中所描述的那樣。pNL4-3(Vif)以50飛摩爾來使用，而APOBEC3G以15飛摩爾來使用。就檢驗APOBEC3G半衰期的實驗而言，pNL4-3AVif(luc)用pNL4-3(也為50飛摩爾)代替。DMSO和Vif抑制劑1以0.5%最終濃度來使用。表1所顯示的結果表明，Vif抑制劑1在APOBEC3G的存在下使Vif的半衰期縮短。表1:Vif抑制劑1對Vif半衰期和APOBEC3G半衰期的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例14:Vif抑制劑1對pNLAl-YFP的作用轉染了50飛摩爾pNLAl-YFP或pNLAl-YFP與15飛摩爾pAPOBEC3G-HA的293T細胞在轉染后4小時用3.125、6.25、12.5、25、50pMVif抑制劑1或等量的DMSO(0)處理。添加藥物后24小時，制備293T總細胞溶解產物，然后歸一化為相等的蛋白質量，之后一式三份地對YFP焚光進行監測。顯示了Vif抑制劑1的全劑量響應(flilldoseresponse)的曲線擬合，并且利用Grafit軟件來確定就化合物Vif抑制劑1的濃度而言"。/oVif活性"的計算值。圖25所顯示的結果表明，Vif抑制劑1表現出只在APOBEC3G的存在下才劑量依賴性地使pNLAl-YFP減少。其它實施方案應該理解的是，盡管已經就本發明的詳細說明書對本發明進行了描述,但以上描迷旨在闡明而非限制本發明的范圍，本發明的范圍通過所附權利要求書的范圍來限定。其它方面、優點和修改在所附權利要求書的范圍內。權利要求1.式I化合物或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽其中R為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、-(C1-4烷基)-ORa、SRa、-(C1-4烷基)-SRa、C(O)Rb、-(C1-4烷基)-C(O)Rb、C(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-C(O)NRcRd、C(O)ORa、-(C1-4烷基)-C(O)ORa、OC(O)Rb、-(C1-4烷基)-OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、-(C1-4烷基)-NRcCORb、NRcC(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-(C1-4烷基)-NRcC(O)ORa、C(＝NRi)NRcRd、NRcC(＝NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、-(C1-4烷基)-S(O)Rb、S(O)NRcRd、-(C1-4烷基)-S(O)NRcRd、S(O)2Rb、-(C1-4烷基)-S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、-(C1-4烷基)-NRcS(O)2Rb、S(O)2NRcRd和-(C1-4烷基)-S(O)2NRcRd；Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re和Rf各自獨立選自H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基；Rg為H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；R1、R2和R3獨立選自H、NO2、NH2、CF3、Br、Cl、F和I；Y為C(O)、NRgCO、SO2NRg、NRgSO2、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg；并且Z不存在，或為O、S、NRg、CH2、SO2、C1-6烷基-ORg、CO或C1-6烷基-NRg；排除在圖10A-B中所顯示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。2.權利要求1的化合物或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中R為烷基、芳基、雜環基或雜芳基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、鹵素、d-6烷基、0-C^烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基；R1、尺2和113獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為NHCO或CONH;并且Z為O、S或NH;排除在圖10A-B中所顯示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9。3.式II化合物或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R為H、Cw烷基、€2.6烯基、(32.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中所述CL6烷基、(:2.6烯基、<:2.6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基取代卣素、d-6烷基、Cw烯基、C2，6炔基、d，6卣代烷基、Cw羥基烷基、d，6氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、CN、N02、ORa、-(CM烷基)-ORa、SRa、-((31.4烷基)-8！^、C(0)Rb、曙(d-4烷基)-C(0)Rb、C(0)NReRd、-(CM烷基)誦C(0)NRCRd、C(O)OR3、-(CM烷基)-C(0)OR3、OC(O)Rb、-(CM烷基)-OC(O)Rb、OC(0)NRcRd、-(C"烷基)-OC(0)NRCRd、NReRd、NReC(0)Rb、-(CM烷基)-NRCCORb、NReC(0)NReRd、-(CM烷基)-NRCC(0)NReRd、NReC(0)ORa、-((^1.4烷基)陽順1:(:(0)01^、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(0)ReRf、P(0)OReORf、S(0)Rb、-(CM烷基)-S(O)Rb、S(0)NRcRd、-(d.4烷基)-S(0)NReRd、S(0)2Rb、-(C卜4烷基)-S(0)2Rb、NReS(0)2Rb、-(Cm烷基)-NReS(0)2Rb、S(0)2NReRd和-(Cm坑基)-S(0)2皿eRd;Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re和Rf各自獨立選自H、d,烷基、Q.m卣代烷基、Cw。烯基、C2，u)炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基和雜環烷基烷基，其中所述Cw。烷基、Cwo鹵代烷基、Cwo烯基、C2.K)炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、鹵素、Cw烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基；Rg為H、Cwo烷基、d.h)鹵代烷基、C2.u)烯基或Cwo炔基；R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為C(O)、NRgCO、S02NRg、NRgS02、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH或CONRg;并且Z不存在，或為O、S、NRg、CH2、S02、d-6烷基-OR8、CO或C,.6烷基-NRg;排除在圖10A-B中所顯示的化合物10、11和12a4,權利要求3的化合物或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽，其中R為烷基、芳基、雜環基或雜芳基，所述基團各自任選取代有1、2、3、4或5個獨立選自以下的取代基OH、氨基、鹵素、Cw烷基、0-CV6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基和雜環烷基；R1、R2和R3獨立選自H、N02、NH2、CF3、Br、Cl、F和I;Y為NHCO或CONH;Z為O、S或NH;排除在圖10A-B中所顯示的化合物10、11和12。5,在圖9A-9GG、圖18、圖19A、19B、19C或19D中所顯示的化合物或其對映異構體、非對映異構體或可藥用鹽。6,式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或r3和r4—起形成"nR5為H、N02、COOCH3、苯并[d]瘞唑-2-基或S02N(C2H5)2;R6為H;或RS和R6—起形成^<。7.式IV化合物IV其中X為O或NR7;Y為C=0或S02R2為H、CH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或Ri和R〒一起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R2為H、Cl、I或S-(4-硝基苯基)；R為H、F、Cl、Br、I、OCH3或OCH2CH3;R4為H、CH3、OCH2CH3、NHC(0)CH3或S(0)2-哌啶;或R3和R4—起形成OCH20;R5為H或Cl;R6為H;并且Rj為H或CH3。8.式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>V其中X為S或O;Ri為H、CH3、OCH3、CH2CH=CH2、C4H9、CH2CH2NHCH2CH=CH2、CH2CH2(N-嗎啉)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R2為H、CH3、Cl、OCH3、CH(苯基)CH2COOH或CH(CH3)CH2CH3;7或和R2-R3為H;R4為H、Br起形成F'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>9.用于抑制病毒體感染性因子(Vif)的藥物組合物，其包括藥物載體和治療有效量的圖l-10B、18或19A-D的化合物。10.用于抑制病毒體感染性因子(Vif)的藥物組合物，其包括藥物載體和治療有效量的權利要求1-8中任一項的化合物。11.權利要求1-10中任一項的化合物或組合物，其用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。12.權利要求1-10中任一項的化合物或組合物在制備用于治療性處置人類免疫缺陷病毒(HIV)的藥物中的用途。13.處置受試對象中HIV的方法，所述方法包括給予治療有效量的權利要求11-10的藥物組合物。14.權利要求13的方法，其還包括給予第二治療劑。15.權利要求14的方法，其中所述第二治療劑選自非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苦逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑和融合抑制劑。全文摘要本發明提供用于抑制Vif的化合物和組合物和用于治療病毒感染例如HIV感染的方法。文檔編號C07D263/02GK101355939SQ200680046214公開日2009年1月28日申請日期2006年10月6日優先權日2005年10月6日發明者塔里克·M·拉納申請人:馬薩諸塞大學