專利名稱：：作為葡萄糖激酶變構調節劑的取代的環烷基吡咯酮類的制作方法作為葡萄糖激酶變構調節劑的取代的環烷基吡咯酮類發明領域本發明涉及一些新穎的化合物，制備其化合物、組合物、中間體和衍生物的方法，以及治療代謝障礙的方法。更具體地，本發明化合物是可用于治療、改善或抑制代謝障礙如糖尿病和肥胖癥發病的葡萄糖激酶調節劑。
背景技術：
：糖尿病是影響動物糖類、脂肪和蛋白質代謝的慢性障礙。I型糖尿病，其包括全部糖尿病病例的約10%,以前稱為胰島素依賴性糖尿病("IDDM")或青少年發病型糖尿病。此疾病的特征是胰腺(3細胞逐漸喪失胰島素分泌功能。此特征還具有非原發性的或"繼發性的"糖尿病，該糖尿病起源于胰A泉疾病。I型糖尿病與以下臨床體征或癥狀相關持續高的血漿葡萄糖濃度或或高血糖癥；多尿癥；多飲和/或飲食過多；慢性微血管并發癥例如視網膜病變、腎病和神經病；以及大血管并發癥例如高脂血癥和高血壓癥，其可導致失明、末期腎疾病、截肢和心肌梗塞。II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或"NIDDM")是一種代謝障礙，其與葡萄糖代謝失調和胰島素敏感度受損有關。II型糖尿病通常發生于成人期并且與身體不能利用或產生足夠的胰島素有關。除了靶組織中觀察到的胰島素耐受，患有晚期II型糖尿病的患者具有相對的胰島素不敏感性——也就是說對于給定的血漿葡萄糖濃度患者具有比預期更高的胰島素水平。II型糖尿病的特征是以下臨床體征或癥狀持續高的血漿葡萄糖濃度或高血糖癥；多尿癥；多飲和/或飲食過多；慢性微血管并發癥例如視網膜病變、腎病和神經病；以及大血管并發癥例如高脂血癥和高血壓癥，其可導致失明、末期腎疾病、截肢和心肌梗塞。肥胖癥正迅速成為發達國家和發展中國家的某些區域的主要的健康危機。已有證據表明，成人和兒童肥胖癥的發病率正以令人震驚的速度增長。在發達世界，1999年估計表明肥胖成人的數量約88百萬，并且以每年2.8%的速度增長(DecisionResourcesReport(2000),Mosaic/Obesitv20:1-126)。據認為肥胖癥引起或加劇了許多健康并發癥和社會問題例如冠心病、中風、阻塞性睡眠呼吸暫停、痛風、高脂血癥、骨關節炎、生育力降低和心理社會功能受損。肥胖癥是自我控制缺乏的結果這種廣泛持有的觀點正在緩緩改變。醫生開始將肥胖癥理解為由不同的復雜信息引起的一系列病況，所述信息涉及饑餓、飽感和能量消耗決定子的信號。目前認為，例如特定的環境信號、文化規范、和遺傳傾向的因素均會造成產生體重過高。肥胖癥治療的兩個主要目標包括最適合的體重減輕，接著是適當的體重維持，并以減少發病率和死亡率為最終目標。體重降^氐5-10%顯示產生以下方面的臨床上的重要改善血壓、膽固醇和血糖水平。全科醫生通過列舉治療肥胖癥中存在的三個顧慮。這些顧慮包括1)現有治療的有限效果，2)差的副反應模式，和3)高額療費用所致的不順從。盡管肥胖癥研究者在理解肥胖癥的基本成因方面已取得了巨大進展，但在治療研究中仍有許多工作需要做1)增加療效，2)更好的安全性模式，3)更低的費用，和4)改善的患者順從性。在美國有許多產品已被批準用于治療肥胖癥，例如厭食藥右芬氟拉明(d-FF或REDUX)和芬氟拉明，兩者均為5-HT再吸收抑制劑；以及減肥藥西布曲明(MERIDIA)，一種血清素和去曱腎上腺素吸收抑制劑。然而，右芬氟拉明和芬氟拉明已撤市，其根據是這些藥物當用于加神經元外去甲腎上腺素)組合時會導致包括肺動脈高血壓癥和瓣膜性心月生病的病況(Connolly,H.M,Crary,J.M.，McGoon,M.D.etal.valvularheartdiseaseassociatedwithfenfluramine-phentermine.N.Engl.J.Med.(1997)337:581-588)。另一方面，降4氐食名欠的西布曲明僅用于一'J、部分適合的肥胖患者，原因是據認為減肥藥是不安全的。因此，被批準用于治療數百萬人所患障礙的藥物只是適度的成功，原因是它們的公認的缺陷。葡萄糖激酶("GK"或"GLK")是一種限速酶，其在葡萄糖代謝的第一步催化葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸酯。其在胰臟細胞和肝細胞中表達，已知這兩種細胞在全身血糖內穩態中均發揮關鍵作用。本發明化合物作為葡萄糖激酶調節劑。升高對葡萄糖的酶親和力(Km)及其速度(Vmax)的調節劑會增加兩種細胞類型中葡萄糖代謝的通量。由于胰腺酶萄糖激酶調節是與增加胰島素分泌相結合的，調節劑將可用于治療糖尿病例如II型糖尿病。仍然需要新的葡萄糖激酶調節劑。還需要可用于治療包括但不限于代謝障礙例如糖尿病和肥胖癥的病況的葡萄糖激酶調節劑。發明概述在許多實施方案中，本發明提供了新類型的可用作例如葡萄糖激酶調節劑的化合物，制備這些化合物的方法，含有一種或多種這些化合物的藥物組合物，制備含有一種或多種這些化合物的藥物組合物的方法，以及使用這些化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與葡萄糖激酶有關的疾病的方法本發明一方面的特征是式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X是任選取代的d—4亞烷基；Y是O、S、CH2、或N(H);R,是H或者d-6烷基，其任選被任選取代的芳基基、或任選取代的雜環基取代；A是雜芳基或雜環基，所述雜芳基通過鄰近于環;、任選取代的雜芳l的環碳原子連接到N(1),所述雜環基通過雙鍵結合環氮的碳原子連接到N(1),并且此外所述雜芳基和雜環基具有另外的0-3個選自O、S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環基中的一個或多個環氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環基進一步任選被1或2個選自以下的成員取代任選取代的Cw烷基、任選取代的(:2-4烯基、卣素、-CN、芳基、雜芳基、雜環基、-S03H、-C(O)OH、-0(0)0-0:1-4烷基、-OR4、-SR4、-C(O)R4、國N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中R4和Rs獨立地選自H、C"烷基、芳基、雜芳基、和雜環基；以及n是1或2;或其旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽。本發明另一方面特征為藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物和至少一種可藥用載體。本發明的一個實施方案是在需要的受試者中治療或改善葡萄糖激酶介導的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。特別地，本發明實施方案提供了在需要的受試者中治療、預防或改善選自糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的其它藥物抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥和降血壓藥，所述的聯合施用是以任何順序。在一個實施方案中，所述的其它藥物是葡萄糖激酶調節劑。本發明的另一個實施方案是在需要的受試者中預防或抑制葡萄糖激酶介導的病況發病的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的其它藥物抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥和降血壓藥，所述的聯合施用是以任何順序，并且聯合的量提供了需要的預防效果。在一個實施方案中所述其它藥物也是葡萄糖激酶調節劑。本發明進一步的實施方案提供了制備藥物組合物的方法，包括將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。本發明的另一個實施方案是治療或改善葡萄糖激酶介導的疾病的方法，所述疾病例如糖尿病((包括4旦不限于IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低))、肥胖癥和X綜合癥(或代謝綜合癥)。本發明進一步的實施方案是治療或改善糖尿病、肥胖癥和/或X綜合癥相關的綜合癥或并發癥的方法，所述綜合癥或并發癥包括但不限于高血糖癥、血糖水平升高和胰島素耐受。本發明的其它實施方案和益處根據以下詳細討論、實施例和權利要求將變得明顯。發明詳述本發明涉及新型的葡萄糖激酶調節劑及其組合物，以用于治療或預防例如糖尿病、月巴胖癥、和其相關癥狀和并發癥的病況。本發明一方面的特征是式(I)化合物^巾X是任選取代的d-4亞烷基；Y是O、S、CH2、或N(H);Ri是H或者d—6烷基，其任選被任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或任選取代的雜環基取代；A是雜芳基或雜環基，所述雜芳基通過鄰近于環氮的環碳原子連接到N(1)，所述雜環基通過雙鍵結合環氮的碳原子連接到N(1),并且此外所述雜芳基和雜環基具有另外的0-3個選自O、S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環基中的一個或多個環氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環基進一步任選被1或2個選自以下的成員取代任選取代的Cw烷基、任選取代的C2—4烯基、卣素、-CN、芳基、雜芳基、雜環基、-S03H、-C(O)OH、畫C(0)0-C!—4烷基、-〇R4、■SR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)隱N(R4)(R5)、陽S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中R4和R5獨立地選自H、C^烷基、芳基、雜芳基、和雜環基；以及n是1或2;或其旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中Ri是Cw烷基，其任選地被任選取代的Qs-或Cur芳基或者任選取代的d-s雜芳基取代；A是雜芳基或雜環基，所述雜芳基通過鄰近于環氮的環碳原子連接到N(1),所述雜環基通過雙鍵結合環氮的碳原子連接到N(1),并且此外所述雜芳基和雜環基具有另外的0-2個選自S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環基中的一個或多個環氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環基進一步任選被1或2個選自以下的成員取代任選取代的Cw烷基、任選取代的C2—4烯基、卣素、-CN、任選取代的C6-u)芳基、-C(0)OH、-C(O)0-Cw烷基、-OR4、-C(O)R4、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5獨立地選自H、d—6烷基、芳基、雜芳基、和雜環基；X是未取代的Cw亞烷基；Y是O或S;以及n是2;或其旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中&是d—6烷基其被任選取代的芳基取代。更特別地，Ri是被苯基或C5—8雜芳基取代的甲基，所述苯基或C5—6雜芳基任選地被OH、卣素、烷氧基、或-N02取代。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中A是具有l-2個氮原子的雜芳基。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中B是選自以下的任選取代的雜芳基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>。更特別地，一個或多個環氮原子可任選地呈N-氧化物形式。具體地，本發明的實施方案是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>。特別地，A被0-2個選自以下的成員取代卣素、Cw烷基、取代的d-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)R4、-C(0)O-C]一4烷基、-C(〇)-N(R4)(R5)、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中114和Rs定義如上文。特別地，A一皮0-2個選自以下的成員取代F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(0)OH、-C(O)-CH3、-CH2-0-CH2-0-CH3、未取代的苯基、卣素取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)0-CH3、-C(O)〇-CH2-CH3、-C(O)-NH2、和隱S(O)2-NH2。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中X是未取代的d—3亞烷基。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中Y是S。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中Y是N(H)。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中Y是O。特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中n是2。更特別地，本發明特征為式(I)化合物，其中取代，所述的任選地被F、OH、-CH3、-0-CH3、-N02、-O-CH(CH3)2、和-C(〇)-NHa取代；A是選自以下的任選取代的成員X是亞甲基。特別地，A被0-2個選自以下的成員取代卣素、d—4烷基、取代的Q—4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)R4、-C(O)-N(R4)(R5)、-C(O)O-d.4烷基、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中R4和R5定義如上文。更特別地，A被0-2個選自以下的成員取代-CH3、-C(O)OH、-C(O)0-CH3、和-C(O)-NH2。一方面，本發明特征為式(I)化合物，其選自6-{2-[2-(4-甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氳-11^異p引咮-l-基硫烷基]-乙酰基}-煙酸甲酯；6-{2畫[2-(3,4匿二甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7隱六氬-11^-異吲哚-1隱基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸甲酯；6畫{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2，3,4,5，6,7-六氳-1^異吲咮-1匿基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸2-(2-苯并[1)]噻吩-6-基曱基-3-氧代-2,3,4，5，6，7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺6-{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基卜煙酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-1}1-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基)-煙酰胺。本發明另一方面特征為藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物和至少一種可藥用載體。在本發明的另一方面，所述藥物組合物進一步包含至少一種另外的劑、藥物、醫藥、抗體和/或抑制劑以治療改善和/或預防葡萄糖激酶介導的病況。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，至少一種式(I)化合物選自6-{2畫[2畫(4-甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5，6，7-六氫-11-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰基}-煙酸曱酯；146陽{2-[2-(3,4-二甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氳-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸甲酯；6-{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸2-(2-苯并[1>]噻吩-6-基曱基-3-氧代-2,3,4,5，6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基)-^吡啶-2-基-乙酰胺6畫{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3,4,5，6,7-六氳-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氪-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酰胺。在本發明的另一實施方案中，公開了在需要的受試者中治療、預防或改善葡萄糖激酶介導的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發明的實施方案包括在需要的受試者中治療、預防或改善葡萄糖激酶調節劑介導的選自糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發明進一步的實施方案是在需要的受試者中治療、預防或改善葡萄糖激酶調節劑介導的選自以下的病況的方法IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、肥胖癥、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發明的一個實施方案是治療糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥的方法。此外，葡萄糖激酶調節劑可以與不同于葡萄糖激酶調節劑的第二藥物聯合施用；此第二藥物可以是，例如，抗糖尿病藥、降脂藥、降血壓藥、直接凝血酶抑制劑(DTI)、和抗血栓藥(例如，阿司匹林、肝素類、糖蛋白IIb-nia抑制劑、或Xa因子抑制劑)。特別地，本發明實施方案提供了在需要的受試者中治療或改善選自糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的另外的藥物第二葡萄糖激酶調節劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、和降血壓藥，所述的施用是以任意的順序。在一個實施方案中，所述另外的藥物是第二葡萄糖激酶調節劑。在進一步的實施方案中，所述另外的藥物是抗糖尿病藥。在另一實施方案中，所述另外的藥物是降脂藥。在再另一實施方案中，所述另外的藥物是抗血栓藥。在還另一實施方案中，所述另外的藥物是降血壓藥。本發明的另一個實施方案是在需要的受試者中預防或抑制葡萄糖激酶調節劑介導的病況發病的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發明的另一個實施方案是在需要的受試者中抑制選自糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥的病況發病的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的化合物葡萄糖激酶調節劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、和降血壓藥，所述的聯合施用是以任何順序，并且聯合的量提供了需要的預防效果。本發明進一步的實施方案是在需要的受試者中抑制選自以下的病況發病的方法糖尿病例如IDDM和NIDDM、高血糖癥、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖、和胰島素耐受，包括向所述受試者施用預防有效量的至少一種式(I)化合物。在一個實施方案中，所述另外的藥物是第二葡萄糖激酶調節劑。在進一步的實施方案中，所述另外的藥物是抗糖尿病藥。在另一實施方案中，所述另外的藥物是降脂藥。在再另一實施方案中，所述另外的藥物是抗血栓藥。在還另一實施方案中，所述另外的藥物是降血壓藥。本發明進一步的實施方案提供了制備藥物組合物的方法，包括將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。在本發明進一步的實施方案中，在需要的受試者中治療或改善葡萄糖激酶介導的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/天至約10mg/kg/天。在本發明進一步的實施方案中，在需要的受試者中預防或抑制葡萄糖激酶介導的病況發病的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/天至約10mg/kg/天。本發明進一步描述如下。A)術語除非另有說明，用于本文的"烷基"，不論是單獨使用還是作為取代基的一部分使用，是指飽和的或不飽和的，分支、直鏈或環狀單價烴基，其通過從母體烷的單個碳原子中除去一個氬原子得到。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基類例如乙烷基；丙基類例如丙-l-基、丙-2-基、環丙-i-基；丁基類例如丁-l-基、丁-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-甲基-丙-2-基、環丁-l-基等。在優選的實施方案中，所述烷基是Cw烷基，Cw是特別優選的。"烷氧基，，基團氧醚類，其從前述直鏈、分支或環狀鏈烷基形成。在一些實施方案中，所述烷基或烷氧基獨立地被1至5個、優選1至3個包括但不限于以下的基團取代氧代、氨基、烷氧基、羧基、硝基、羥基、和卣素(F、Cl、Br、或I)。術語"烯基"是指不飽和的具有至少一個碳-碳雙鍵的分支、直鏈或環狀爛基，其通過從母體烯的單個碳原子中除去一個氫原子得到。該基團在雙鍵周圍可以是順式或反式構型。典型的烯基基團包括，但不限于，乙烯基；丙烯基類例如丙-l陽烯誦l-基、丙隱l-烯匿2陽基、丙-2畫烯-l-基、丙醫2畫烯-2-基、環丙-l-烯-l-基；環丙-2-烯-l-基;丁烯基類例如丁-l-烯-l-基、丁陽1-烯_2畫基、2-曱基-丙-l-烯-l隱基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁隱2-烯隱2-基、丁-l,3-二烯-l-基、丁-l,3-二烯-2-基、環丁-l-烯-l-基、環丁畫l-辨_3_基、環丁-l,3-二烯-l-基等；等等。在一些實施方案中，所述烯基被1至5個、優選1至3個包括但不限于以下的基團取代氨基、烷氧基、羧基、硝基、羥基、和卣素。術語"炔基，，是指不飽和的具有至少一個碳-碳三鍵的分支、直鏈或環狀烴基，其通過從母體炔的單個碳原子中除去一個氳原子得到。典型的炔基基團包括，但不限于，乙炔基；丙炔基類例如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔小基等；丁炔基類例如丁-l-炔-l-基、丁-i-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等等。在一些實施方案中，所述炔基被1至5個、優選1至3個包括但不限于以下的基團取代氨基、烷氧基、羧基、硝基、羥基、和鹵素。術語"亞烷基"是指直線的、分支的或環狀的烷基雙自由基，或者直線的或分支的烯基雙自由基，或者直線的或分支的炔基雙自由基，所述的原子價位于兩個末端。"亞烷基"任選被1至5個、優選1至3個包括但不限于以下的基團取代Cw烷基和卣素(F、Cl、Br、或I)。術語"環烷基"，如用于本文的，是指穩定的、飽和的或部分飽和的單環或二環的環系統，其含有3至8個環碳，并且優選5至7個環碳。這些環狀烷基環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施方案中，所述環烷基被1至5個、優選1至3個包括但不限于以下的基團取代氨基、羧基、硝基、羥基、和鹵素。術語"氧代"不論是單獨使用還是作為取代基的一部分使用，是指接到碳或辟u原子的0=。例如，酞酰亞胺和糖精是具有氧代取代基的實例。術語"芳基"，如用于本文的，是指由碳原子組成的包括穩定的6-元單環的、或10-元二環的或14-元三環的芳族環系統的芳族基團。芳基基團的實例包括，但不限于，苯基或萘基。在一些實施方案中，"芳基"被取代。例如，"芳基"可以被，例如，任選取代的以下基團取代Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、鹵素、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環基、-S03H、-C(O)OH、-C(O)0-Cw烷基、-C(0)NR'R"、-SR,、-OR，、隱C(0)R，、-N(R，)(R")、畫S(0)2-R，、和-S(0)2-N(R，)(R"),其中R，和R"獨立地選自H、C^烷基、芳基、雜芳基、和/或雜環基。術語"雜芳基"是指一價雜芳族基團，其通過從母體雜芳族環系統的單個原子除去一個氫原子得到。典型的雜芳基包括單環或二環的系統，其中的一個或兩個環為雜芳族的。雜芳族環可以含有1-4個選自O、N和S的雜原子。實例包括但不限于，從以下得到的基團咔唑、咪唑、W哇、巧l咪、口引。秦、異卩引咮、異喹啉、異噻唑、異《唑、萘啶、嚅二唑、伊惡哇、噤呤、p比口秦、p比峻、口達漆、口比咬、嘧口定、口比略、化匕咯烷(pyrrolizine)、會哇淋、p套。秦、p奎嗜淋、四哇、p塞二峻、p塞嗤、咕口屯等。在一些實施方案中，"雜芳基，，被取代。例如，"雜芳基，，可以被，例如，任選取代的以下基團取代Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、鹵素、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環基、-S03H、-C(O)OH、-C(0)0隱d-4烷基、-C(0)NR,R，，-OR，、-SR，-C(O)R，、-N(R，)(R，，)、-S(O)2-R，、和-S(0)2-N(R，)(R，，)，其中R，和R"獨立地選自H、Cw-烷基、芳基、雜芳基、和/或雜環基。術語"雜環基"或"雜環"是3-至8-元飽和的或部分飽和的單或稠合環系統，其由碳原子和1至6個選自O、N和S的雜原子組成。所述雜環基可以連接于任何雜原子或碳原子，致使形成穩定的結構。雜環基基團的實例包括，但不限于，2-咪唑啉、咪唑烷；嗎啉、嗜唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、他咯烷、吡咬酮、嘧咬酮、哌。秦、哌咬、二氫吲哚、四氫吹喃、2-p比咯啉、3-吡咯啉、2-咪峻淋、2-p比唑啉、吲咮滿酮。"雜環基"可以是部分飽和的環，例如2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、口引咮滿酮。如式(I)所示通過雙鍵連接到環氮的環碳原子連接到N(l)的"雜環基，，可包括，但不限于4,5-二氳噻唑、3-準吲哚酮、和嘧啶酮。在一些實施方案中，"雜環基"或"雜環"獨立地;故取代。例如，"雜環基"或"雜環，，可以被，例如，任選取代的以下基團取代Cw烷基、02-6烯基、C2—6炔基、鹵素、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環基、-S03H、-C(O)OH、-C(O)O-C"烷基、C(O)NR，R"、-OR'、畫SR，、-C(O)R，、-N(R，)(R")、-S(〇)2-R，、和-S(0)2-N(R，)(R"),其中R，和R"獨立地選自H、d—6-烷基、芳基、雜芳基、和/或雜環基。術語，，取代的，，是指一個基團，在其中一個或多個氳原子各自獨立地被相同或不同的取代基取代。提及取代基，術語"獨立地"表示當一個以上的這種取代基是可能的時，這些取代基可以相互相同或不同。術語"組合物"欲指包括一種產品，其中包含特定量的特定組分；以及任何產品，其直接或間接地從特定量的特定組分的組合得到。術語"受試者"如用于本文的，是指動物，優選哺乳動物，最優選人，他是治療、觀察或試驗的對象。可以預期，在分子特定位置的任何取代基或變量的定義不依賴于此分子其它位置的定義。應當理解，在本發明化合物上的取代基和取代型式可以通過本領域技術人員選擇，得到化學上穩定并且通過本領域技術人員以及本文所述方法容易合成的化合物。術語"變構調節劑"如用于本文的，是指一種分子，其通過結合到蛋白質上遠離催化位點的位置，使葡萄糖激酶蛋白的構象或形式穩定。這一作用可通過蛋白質催化性質的改變來證實。根據實驗，對于在所述調節劑存在下經葡萄糖激酶的葡萄糖磚酸化，該作用可以通過測定活化的程度、或通過推算Km或V目x觀測。或者，變構調節劑的作用可以通過葡萄糖激酶在細胞系統或動物中對調節機制的穩定化來證實。糖尿病、月巴胖癥、以及相關綜合癥或并發病包括例如以下的病況IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。IGT和IFG還稱為"糖尿病前期"。對于所公開的藥物組合物或所公開的藥物聯合，不論是否配制在同一組合中，對于確定治療和預防目的的有效劑量而言，其方法是本領域已知的。對于治療性的目的，術語"治療有效量"如用于本文的，表示各活性化合物或藥物單獨或組合的量，該量在由研究者、獸醫、醫學博士或其它臨床醫生研究的組織系統、動物或人中引發生物或醫學應答，該應答包括所治療的疾病或障礙的癥狀的減輕。對于預防性的目的(即，抑制障礙的發病或發展)，術語"治療有效量"是指各活性化合物或藥物單獨或組合的量，該量在受試者中治療或抑制由研究者、獸醫、醫學博士或其它臨床醫生所研究的障礙的發病或發展。這樣，本發明提供了兩種或多種藥物的組合，其中，例如，(a)各藥物是以獨立地治療或預防有效量施用；(b)在該組合中至少一種藥物是以這樣的量施用，即如果單獨施用則為亞-治療性或亞-預防性的，但在與本發明的第二種或另外的藥物組合施用時是治療性或預防性的；或者(c)兩種(或多種)藥物是以這樣的量施用，即如果單獨施用則為亞-治療性或亞-預防性的，但在一起施用時則是治療性或預防性的。術語"可藥用鹽，，是指非毒性的可藥用鹽(參見InternationalJ.Pharm.，1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.,1997(Jan),66,1,1)。當然，本領域技術人員公知的其它鹽可用于制備本發明化合物或其可藥用鹽。代表性的有機或無機酸包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、氳碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、扁桃酸、曱磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有機或無機堿包括，但不限于，堿式或陽離子的鹽，例如千星青霉素(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺(ethylenediamine)、葡甲胺、普魯卡因、鋁、釣、鋰、4美、鉀、鈉和鋅。術語"保護基團"是指本領域已知的那些部分，其用于掩蔽官能基團；保護基團可以在后續的合成轉化期間被除去，或通過代謝性的或其它體內處理條件而被除去。在制備本發明化合物的任何過程中，可以必要的和/或需要的保護在任何關注的分子上的敏感或反應基團。這可以通過常規的例如以下所述的那些保護基團的方式實現ProtectiveGroupsmOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;禾口T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWiley&Sons,1999。該保護基團可以在方便的后續階段使用本領域已知的方法除去。B)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>c)合成本發明提供了根據傳統有機合成方法以及矩陣(matrix)或組合合成方法來制備所公開的化合物的方法。流程I至IV描述的建議的合成途徑。對于本發明給定的化合物，使用這些流程、下文的引導和實施例，本領域技術人員可以開發出類似的或相似的方法。這些方法是合成流程的典型，但是不應理解為限制本發明。本發明包括本發明化合物范圍內的前藥。通常，這些前藥是所述化合物的官能性衍生物，其在體內容易轉變為需要的化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語"施用，，應包括用具體公開的化合物或未具體所述的障礙。對于適宜的前藥衍生物的選擇和制備的常規操作描述于例如"DesignofProdrugs"，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。當本發明化合物具有至少一個手性中心時，它們可以相應地以對映體存在。當本發明化合物具有兩個或多個手性中心時，它們可以另外地以非對映體存在。當制備本發明化合物的操作產生立體異構體的混合物時，這些異構體可以通過常規技術例如制備色譜法來分離。這些化合物可以以外消旋形式或以單一對映體或非對映體通過立體選擇性合成或通過拆分法來制備。這些化合物可以，例如，通過標準技術一皮拆分成其組分對映體或非對映體，該標準技術例如通過與旋光堿形成鹽來形成立體異構對，接著通過分步結晶和游離酸再生。這些化合物也可以通過形成立體異構酯或酰胺、接著色語分離并除去手性助劑來拆分。或者，這些化合物可以使用手性HPLC柱來拆分。應當理解，其所有的立體異構體、外消旋混合物、非對映體、對映體均被包括在本發明范圍內。此外，對于這些化合物，一些結晶形式可以以多晶形存在，并且這些也包括在本發明范圍內。此外，一些化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，并且這些溶劑合物也包括在本發明范圍內。所述的合成途徑的實例包括實施例1至51和流程I-IV。類似于這些實施例目標化合物的化合物可以根據類似途徑制備。所公開的化合物可用作下一部分所述的制藥劑。本文使用的縮寫或首字母縮略詞包括AIBN(2,2，-偶氮二異丁腈)Boc(氨基甲酸叔丁酯)BOP(苯并三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)磷鏡六氟磷酸酯)BuU(丁基鋰)DIBAL-H(氬化二異丁基鋁)DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)DME(乙二醇二曱醚)DMF(二甲基甲酰胺)DMPU(1,3-二甲基-3,4，5,6-四氫-2(1H)-嘧咬酮)DMSO(二甲亞石風)EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺)EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)EtOAc(乙酸乙酯)HATU(-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲櫞六氟磷酸酯)HMPA(六甲基磷酸酰胺)HOBt(1-羥基苯并三唑一水合物)LCMS(高壓液相色"i普法質普法)LDA(二異丙基酰胺4里)L固DS(六曱基二硅化鋰)MOM(曱氧基甲基)NaHMDS(六甲基二硅化鈉)NaOtBu(叔丁醇鈉)NBS(N-溴琥珀酰亞胺)NMP(N-甲基吡咯烷酮)Pd(Ph3)4(四(三苯膦)鈀(0))SPE(固相萃取)TBTU(O-苯并三唑-l-基-N,N，N，,N，-四甲基脲輸六氟磷酸酯)TEMPO(2，2,6,6-四甲基-1-派。定基氧基，游離基)TFA(三氟乙酸)；THF(四氫吹喃)TLC(薄層色鐠法)一般性指導流程I〇〇HviiiO么OH式VI、Vll和Vlll化合物(其中如上文所述)可以如流程I所示制備。通常，使用乙酸且用或不用共溶劑如甲苯并在80。C至IO(TC溫度下加熱2-4小時，式iii化合物可以通過將取代的伯胺添加至商業獲得的式i的取代的酞酐中而制備。或者，在;咸例如;友酸鉀或,友酸鈉存在下，26在溶劑例如DMF或丙酮中，在室溫至回流溫度下，式ill化合物(其中R!是H并且n是2)可以通過將商業獲得的式ii的3,4，5,6四氫酞酰亞胺用取代的烷基溴化物或烷基碘化物烷基化而獲得。然后，在-3(TC至0。C溫度下，在存在或不存在路易斯酸例如氯化鈰(III)七水合物下，式iii的取代的酞酰亞胺可以用在醇性溶劑中的硼氫化鈉或者用在THF中的硼氬化鈉還原，得到式iv化合物。在對甲苯^t酸或樟腦^t酸存在下，在0。C至環境溫度下，通式iv化合物可以通過添加取代或未取代的巰基烷酸而被轉化為通式vi化合物。用碳酸鉀或碳酸鈉在甲醇水溶液中在0。C至環境溫度下，該酯可以-波皂化成羧酸。或者，通式iv化合物可以用堿例如氫化鈉或氫化鉀去質子化；然后在溶劑例如二甲基甲酰胺或四氬呋喃中在O'C至回流溫度范圍內，用例如烷基化試劑例如溴乙酸甲酯或3-輕基丙酸甲酯烷基化；接著如上文所述皂化，得到式V111化合物。式iv4t合物也可以用亞石危酰氯或五IUt石粦如K.NikitmandN.Andryukhova(Synthesis2001,89-92)所述處理，接著添加取代或未取代的甘氨酸甲酯、P-丙氨酸乙酯或4-氨基丁酯乙酯。接著在所上文所述堿性條件下皂化可以得到式vii化合物。或者，通過用亞硫酰氯或五氯化磷氫氧化銨在含氯溶劑中在0。C至環境溫度范圍內處理，通式iv化合物可以被轉化為式v化合物。在溶劑例如DMF或二哺烷中，在環境溫度至回流溫度下，通過用例如溴乙酸乙酯或溴乙酸曱酯和堿例如碳酸鉀或碳酸鈉處理，式v化合物可以被烷基化。接著該酯皂化可得到式Vll化合物。流程II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>通式IA化合物(其中Y'是O、S或N(H),R2表示^^^7,并且R4如上文所述)可以如流程II所示制備。如流程I所述制備的式VI、Vll和viii化合物可以用試劑例如亞硫酰氯或草酰氯在含氯溶劑中^!轉化為酰基氯，然后用堿例如例如吡啶或2,6-二曱基吡啶和所選的式R2NH2胺在本領域已知的這種轉化條件下處理，得到式IA化合物。在另選的方法中，在堿例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在含氯溶劑中，在環境溫度下，偶合試劑例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDC)或-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N，N，,N，-四曱基脲輸六氟磷酸酯(HATU)可以與取代的式R2NH2胺結合，得到式IA化合物。流程III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>通式IB化合物(其中和R2如上文所述)可以如流程III所示制備。式iii化合物用溴乙酸曱酯或溴乙酸乙酯在鋅存在下的Reformatsky縮合，接著三乙基甲硅烷/三氟化硼乙醚合物還原，可以得到式ix化合物。接著通過初始的硼氳化鈉或硼氫化鋰還原的同系化(homologation),得到式x化合物，接著用甲磺酰氯處理形成甲磺酸酯，然后通過用氰化鈉或氰化鉀處理的甲磺酰取代得到腈，最后使用本領域已知的前述步驟的操作堿水解，可以得到式xi化合物。另選的，制備式xi化合物可以通過初始使用本領域已知的標準條件將(1,3-二氧戊環-2-基乙基)鎂溴化物經gngnard加成到取代的式ill的酞酰亞胺，得到式xii化合物。然后該操作接著三乙基甲硅烷/三氟化硼乙醚合物還原，得到式xiii化合物，然后在溶劑例如乙腈中，使用Jones試劑或者含有催化量的TEMPO的亞氯酸鈉/次氯酸鈉溶液，可以將該式Xlll化合物氧化。使用前述條件，式IB化合物可以通過將式xi化合物用式R2NHjt合物處理而制備。實施例實施例12-(4-甲氧基-千基)-3-(2-氧代-2-漆唑-2-基-乙基硫烷基)-2,3,4，5，6，7-六氳-異吲哚-l-酉同A.2-(4-甲氧基-芐基)-4,5，6,7-四氫-異吲哚-1,3-二酮向3,4,5，6-四氫鄰苯二曱酸酐(phhalicanhydride)(2g,13.lmmol)在水乙酸(5mL)中的溶液中加入4-甲氧基千胺(1.7mL,13.1mmo1)。將產生的混合物在室溫下攪拌IO分鐘，然后在85-90。C油浴中加熱2Khr。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發，用飽和的NaHC03(50mL)稀釋，再用EtOAc(2x)萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發，得到標題化合物為琥珀色油(2.3g)100。/0。B.3-羥基-2-(4-曱氧基-芐基)-2，3，4，5,6，7-六氫-異吲哚-1-酮向部分A制備的化合物(0.588g,2.2mmo1)和氯化鈰(III)七水合物(0.535g，2.2mmo1)在乙醇(40mL)中的冷(0°C)混合物中分批加入硼氫化鈉(0.082g，2.2mmo1)。將該混合物在0°C下攪拌20min,再緩緩加入水水。減壓除去乙醇，再將殘余物用水(40mL)稀釋，再用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，在真空下蒸發，再將殘余物用Et20稀釋。收集白色固體沉淀物，干燥，得到標題化合物(0.45g)76%。C「2-(4-曱氧基-節基)-3-氧代-2,3,4丄6,7-六氳-1^異吲哚-1-基硫烷基l-乙酸將催化量的對甲苯磺酸加至部分B制備的化合物(0.381g，1.4mmo1)和巰基乙酸(O.lmL,1.4mmo1)在二氯甲烷(3mL)中的冷(CrC)混合物中。將該混合物緩緩溫熱至室溫，再連續攪拌2hr。加入水(20mL),再在減壓下除去CH2C12。將該含水混合物用EtOAc(2x)萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，在真空下蒸發，得到標題化合物(0.463g)96%。D.2-(4-甲氧基-節基)-3-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基硫烷基)-2,3,4，5,6,7-六氫-異吲咮-1-酮該標題化合物是通過將草酰氯緩緩添加至部分C制備的中間體羧酸(0.230g,0.663mmo1)在含有2滴DMF的干燥二氯甲烷(4mL)溶液中的冷溶液中制備的。在0°C下連續攪拌lhr,加入2,6-二甲基吡咬(0.02mL,0.17mmo1)。加入溶解于CH2C12(lmL)中的2-氨基"塞峻(0.036g,0.36mmo1)溶液接著添加另一份2,6-二曱基吡。定(0.02mL,0.17mmo1)。攪拌下lhr經時間將該混合物緩緩溫熱至室溫。加入水(10mL),然后加入CH2Cl2,分層。有4幾層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空下蒸發。將殘余物色語層析(CH2Cl2/EtOAc),得到固體產物。從MeOH中重結晶，得到標題化合物為白色固體。！HNMR(400MHz,CDC13)57.41(d,J=3.6Hz，1H);7.23(d,J=8.6Hz,2H);7.01(d,J=3.6Hz,1H);6.82(d,J=8.5Hz,2H);5.05(d,J=15Hz,1H);4.66(s,1H);4.13(d,J=15Hz,1H);3.77(s,3H);3.07(s,2H);2.44(m,1H);2.23寬峰s，2H);2.10(m,1H);1.66-1.58(m,4H).MS:m/z(MH+)430。實施例26-{2-「2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5，6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基l-乙酰基l-煙酸甲酯如實施例1部分D所述，將實施例1部分C制備的化合物(0.23g，0.66mmol)用6-氨基煙酸曱酯(O.lOg，0.66mmol)處理，得到標題化合物為白色固體(0.182g)61%。丄HNMR(400MHz,CDC13)S8.90(s，1H);8.85(s,1H);8.34(d,J=8.7Hz,1H);8.25(d，J=8.7Hz，1H);7.21(d,J=8.6Hz,2H);6.85(d,J=8.5Hz,2H);5.07(d,J=15Hz，1H);4.67(s,1H);4.15(d,J=15Hz,1H);3.93(s,3H);3.77(s,3H);2.97(s，2H);2.42(m,1H);2.25(寬峰s，2H)，2.11(m，1H)1.66-1.56(m,4H).MS:m/z(MH+)482。實施例32-f2-(4-甲氧基-爺基)-3-氧代-2么4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺該標題化合物是通過將草酰氯(0.2mL,0.42mmo1)纟爰纟爰添加至部分C制備的中間體羧酸(0.146g,0.42mmo1)在含有2滴DMF的干燥二氯甲烷(3mL)溶液中的冷溶液中制備的。在O"C下連續攪拌lhr,滴加溶解于THF(1.5mL)中的2-氨基他咬(0.040g,0.42mmo1)合并有二異丙基乙胺(0.088mL,0.50mmo1)的溶液。攪拌下2hr經時間將該混合物緩緩溫熱至室溫。加入水(20mL),再在真空下除去CH2C12。將該水混合物用EtOAc(2x)萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空下蒸發。將殘佘物色譜層析(CH2Cl2/EtOAc),得到固體產物。1HNMR(400MHz,CDC13)S8.792(寬峰s,1H);8.28-8.26(m,IH);8.18(d,J=8.3Hz,1H);7.74(m,1H);7.23(d,J=8.5Hz,2H);7.08(m,1H);6.84(d,J=8.6Hz,2H);5.08(d,J=15Hz,IH);4.66(s，1H);4.16(d，J=15Hz,1H);3.77(s，3H);2.96(s，2H);2.47(m,1H);2.26(寬峰s，2H);2.11(m,1H);1.66-1.58(m,4H).MS:m/z(MH+)424。2—r2-(4-甲氧基-卡基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氬-111-異吲哚-1-基氧基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>A.「2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氫-1^異吲哚-1-基氧基l-乙酸乙酸向NaH(0.112g,2.8mmo1)在干燥DMF(3mL)中的冷(0°C)混合物中緩緩加入溶解于干燥DMF(3mL)中的實施例1部分B制備的化合物(0.695g,2.5mmo1)的溶液中。將產生的混合物在O。C下攪拌lhr,滴加溴乙酸乙酯(0.28mL,2.5mmo1)。在0。C下連續攪拌30分鐘，然后緩緩溫熱至室溫。在室溫下攪拌lhr之后，通過添加水水(50mL)將反應猝滅。將含水混合物用EtOAc(2x)萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空下蒸發。將殘余物色譜層析(CH2Cl2/EtOAc),得到標題化合物(0.34g)37%。B.「2-(4-曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氫-11~1-異吲哚-1-基氧基l-乙酸將溶解于水(1.5mL)中的碳酸鉀(0.194g,1.4mmo1)加至部分A制備的化合物在甲醇(7mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入水水(40mL)。減壓除去甲醇，再將該含水混合物用EtOAc(2x)萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS〇4干燥，過濾，再在真空中蒸發，得到標題化合物為澄清油。(0.31g)100%。C.2-『2-(4-甲氧基-芐基)-3-氧代-2么4,5,6，7-六氫-1:-異吲哚-1-基氧基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺將部分B制備的化合物(0.085g，0.26mmol)溶解于干燥THF(5mL)中。加入HOBt(17mg,0.13mmo1)、HATU(97mg,0.26mmo1)和三乙胺(O.lmL,0.77mmo1)，再將該混合物攪拌lh。加入2-氨基吡啶(23mg,0.26mmo1)在干燥THF(lmL)中的溶液，再連續攪拌16h。將該混合物冷卻至0'C,加入飽和NH4C1溶液(O.lmL)。加入水(20mL),減壓除去THF。將該含水混合物用EtOAc(2x25mL)萃取。將合并的EtOAc萃取物用稀HC1溶液(1x20mL)、H20(1x20mL)、鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空下蒸發。將殘余物色譜層析(CH2Cl2/EtOAc),得到固體產物。(49mg)47%。！HNMR(400MHz,DMSO)510.05(s,1H);8.33-8.31(m，1H);8.04(d,J=8.4Hz，1H);7.19(d,J=8.8Hz,2H);7.16-7.12(m,1H);6.85(d,J=8.8Hz,2H);5.26(s,1H);4.65(d,J=15Hz,1H);4.21(d，J=15Hz,1H);3.89-3.79(m,2H);3.66(s,3H);2.21(m,4H);1.66(m,4H).MS:m/z(MH+)408。642-f2-(4-異丙氧基-芐基)-3-氧代-2丄4丄6,7-六氫-111-異吲哚-1-基氧基l-乙酰氨基V煙酸甲酯A.「2-(4-異丙氧基-芐基)-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氳-1:-異吲哚-1-基硫烷基l-乙酸在實施例1部分A中用4-異丙氧基千胺(4-is叩ropybenzylamine)代替4-甲氧基千基，并經過實施例1部分A、B和C所述反應條件，得到標題化合物。B.6-。-「2-(4-異丙氧基-芐基)-3-氧代-2,3，4丄6，7-六氬-1!^-異吲哚-l-基氧基l-乙酰氨基卜煙酸甲酯如實施例1部分D所述，將部分A制備的化合物(0.19g,0.51mmo1)和6-氨基煙酸曱酯處理，得到標題化合物(0.092g,35%)。1HNMR(400MHz,CDC13)58.92(m,2H);8.35-8.22(m,2H);7.21(d,J=8.5Hz,2H);6.82(d,J=8.5Hz,2H);5.07(d,J=15Hz，1H);4.68(s，1H);4.52-4.48(m,1H),4.13(d,J=15Hz，1H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);2.97(s，2H);2.40(m,1H);2.25(寬峰s,2H),2.13(m,1H)1.75-1.59(m,10H).MS:m/z(MH+)510。實施例6和72"2-「1-(S)-(4-曱氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2,3，4，5,6,7-六氫-111-異吲咮-1(S)-基硫烷基VN-口比啶-2-基-乙酰胺和實施例5(S)-(4-甲氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2丄4,5,6,7-六氫-111-異吲哚-1(R)-基硫烷基卜1^-吡啶-2-基-乙酰胺A.{2陽「1-(S)-(4-曱氧基苯基)-乙基l-3-氧代-2,3,4、5，6,7-六氳-lH-異。引哚-l-基硫烷基V乙酸通過實施例1部分A-C所述方法,在部分C中使用催化劑樟腦磺酸代替催化劑對甲苯磺酸，將3,4,5,6-四氫酞酐和(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺轉化為標題化合物。該物質以非對映體的混合物作用。B.242-『1-(S)-(4-曱氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2,3,4，5,6，7-六氫-lH-異吲哚-l(S)-基硫烷基VN-吡啶-2-基-乙酰胺和2-{2-[1-H^l1^甲氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2,3,4，5,6>六氫-111-異吲哚-1(R)-基硫烷基VN-吡啶-2-基-乙酰胺通過實施例4部分D所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF，將來自部分A的產物(250mg,0.7mmo1)和2-氨基吡啶(98mg,lmmol)轉化為標題化合物。通過硅膠色譜層析分離非對映體(27mg和53mg,合并產率26%)。在兩產物中的第二立體中心處的絕對構象未指明。!HNMR(400MHz,CDC13)S8.44(brs,IH)，8.27(m,IH),8.13(d,J=8Hz，1H),7.70(m,1H)，7.37(d,J=9Hz,2H),7.06(m,1H)，6.87(d,J=9Hz,2H)，5.41(q，J=7Hz,1H),4.54(s,1H),3.79(s,3H)，3.00(d,J=16Hz,1H),2.88(d,J=16Hz,1H),2.36(m,1H),2.20(m,2H),2.02(m,1H),1.82(d,J=7Hz,3H),1.57(m,4H).MS:m/z(MH+)438;以及i麗MR(400MHz,CDC13)S8.28(d,J=4Hz，1H)，8.20(s，1H),8.09(d,J=8Hz，1H),7.69(m,1H),7.48(d,J二8Hz,2H),7.05(m,1H),6.83(d,J=8Hz,2H),5.24(q，J=7Hz,1H),4.90(s，1H),3.7"s,3H),2.64(d,J=16Hz,1H),2.57(d,J=16Hz,1H),2.41(m,1H),2.20(m,2H),2.11(m，1H),1.80(d,J=7Hz，3H)，1.60(m,4H).MS:m/z(MH+)438。實施例864242-(4-甲氧基-芐基)-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基l-乙酰氨基卜煙酸A.(6-氨基-耽啶-3-基)-三曱基曱硅烷基-曱酮將6-氨基煙酸(86mg,0.6mmo1)置于0.65mL吡啶和10mLCH2C12中。加入氯化三曱基硅烷(0.65mL,7mmo1),再將該混合物攪拌6h。蒸發溶劑，產物未經純化即一皮使用。B.642-「2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2，3，4，5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基卜乙酰氨基l煙酸將來自實施例1部分C的產物(l.lg,3.17mmol)溶解于100mLCH3CN中，再加入HATU(1.8mg,4.76mmol)。將該混合物攪拌lh,再加入部分A制備的化合物(l.Og,4.4mmo1)和三乙胺(2.5g,25mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌16h。蒸發溶劑，通過硅膠色語法分離標題化合物為白色固體。色譜層飄搖之后需要另外的EtOAc/水洗滌，以除去甲硅烷基酯保護基團(590mg,53%)。iHNMR(400MHz,CDC13)58.96(s,2H);8.54-847(m，2H);7.24(d,片8.5Hz,2H);6.84(d，J=8.5Hz,2H);5.10(d,J=15Hz,1H);4.66(s,1H);4.23(d，J=15Hz,1H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);3.12(s,2H);2.54(m,1H);2.20-2.09(m,3H),1.70-1.59(m,4H).MS:m/z(MH+)468。6-{2-「2-(3,4-二曱氧基-千基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氫-1^異吲哚-1-基硫烷基l-乙酰氨基}-煙酸曱酯實施例936<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>A.「2-(3,4-二曱氧基芐基)-3-氧代-2,3,4，5,6，7-六氫-1^異吲哚-1-基硫烷基l-乙酸通過實施例1部分A-C所述方法，在部分C中使用催化劑樟腦磺酸代替催化劑對甲苯磺酸，將3，4,5,6-四氫酞酐和3，4-二甲氧基千胺轉化為標題化合物。B.6-{2-「2-(3,4-二甲氧基-芐基)-3-氧代-2,3,4,5力,7-六氳-111-異吲咮-1-基硫烷基l-乙酰氨基V煙酸曱酯通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,將來自部分A的產物(300mg,0.8mmo1)和6-氨基煙酸曱酯(182mg，1.2mmo1)轉化為標題化合物(250mg,61%)。^畫R(400固z,CDC13)58.98(s,1H),8.88(m,IH),8.30(dd，J=9Hz，2Hz，1H),8.23(d,J=9Hz,1H),6.85(m,2H),6.79(d,J=8Hz,1H),5.11(d，J=15Hz,1H),4.68(s,1H),4.12(d,J=15Hz,1H),3.93(s,3H)，3.85(s,6H)，3.03(s,2H),2.43(m,]H),2.25(m,2H),2.13(m,1H),1.58(m,4H).MS:m/z(MH+)512。實施例102-『2-(3,4-二甲氧基-芐基)-3-氧代-2,3，4,5,6J-六氳-lH-異吲哚-l-基硫烷基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt，并且使用CH2Cl2代替THF，將來自實施例9部分A的產物(300mg，0.8mmo1)和2-氨基吡-C〇2CH3啶(112mg,1.2mmol)轉化為標題化合物(245mg,68%)。&NMR(400MHz,CDC13)S8.76(s,1H),8.25(m,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),7.71(t,J=8Hz,1H),7.06(m,1H)，6.85(m,2H),6.79(d,J=8Hz,1H),5.10(d,J=14Hz,1H),4.68(s,1H)，4.12(d,J=14Hz,1H),3.85(重疊單峰，6H),2.98(s,2H),2.45(m,1H),2.25(m,2H),2.13(m,IH),1.61(m，4H).MS:m/z(MH+)454。實施例112-「2-(3,4-二曱氧基-卡基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基l-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且4吏用CH2C12^^#THF,將實施例9部分A的產物(300mg，0.8mmo1)和2-氨基-4-曱基吡啶(121mg,1.2mmo1)轉化為標題化合物(250mg,67%)。&NMR(400MHz，CDC13)58.57(s，1H),8.09(m,1H)，8.03(d,J=8Hz,IH),7.51(dd,J=8Hz，2Hz,IH),6.85(m,2H),6.79(d,J=9Hz，IH),5.08(d,J=15Hz,1H),4.67(s,1H),4.12(d，J=15Hz，IH),3.85(重疊單峰，6H)，2.98(d,J=16Hz,1H),2.91(d，J=16Hz,IH)，2.47(m,IH),2.30(m,5H),2.10(m,IH)，1.62(m,4H).MS:m/z(MH+)468。實施例122-「2-(3,4-二曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基l-N-噻唑-2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt，并且使用01202代替THF,將實施例9部分A的產物(260mg,0.8mmo1)和2-氨基噻唑(120mg,1.2mmo1)轉化為標題化合物(250mg,67%)。〗HNMR(400MHz，CDC13)57.37(d,J=3.5Hz,1H);7.03(d,J=3.4Hz,1H);6.87-6.85(m,2H);6.79(m,1H);5.12(d,J=15Hz,1H);4.67(s，1H);4.16(d,J=15Hz，1H);3.83(s,6H);3.15(s,2H);2.46(m,1H);2.22-2.07(m,3H);1.67-1.54(m,4H).MS:m/z(MH+)460。實施例136-{2-『2-(3，4-二曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基l-乙酰氨基V煙酰胺通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt,將實施例9部分A的產物(240mg,0.64mmo1)和6-氨基煙酰胺(132mg,0.96mmo1)轉化為標題化合物(25mg,8%)。！HNMR(400MHz，CDC13)59.53(s,1H),8.79(s,1H),8.20(m,2H),6.82(m,3H),5.06(d,J=15Hz,1H),4.68(s，1H),4.14(d,J=15Hz，1H),3.84(s,6H),3.07(s,2H),2.46(m,1H),2.22(m，3H),1.62(m，4H).MS:m/z(MH+)497。實施例142-『2-(4-硝基-芐基)-3-氧代-2,3，4丄6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基l-N-p比啶-2-基-乙酰胺A.「2-(4-硝基-芐基)-3-氧代-2丄4,5，6,7-六氳-11^-異吲哚-1-基硫烷基l-乙酸在實施例1部分A中用4-硝基千基胺代替，并經過實施例1部分A、B和C所述反應條件，得到標題化合物。B.6-。-「2-(4-硝基-芐基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氳-111-異吲哚-1-基氧基1-乙酰氨基V煙酸曱酯在室溫下將部分A制備的化合物(125mg,0.34mmo1)、HATU(131mg,0.34)、2-氨基吡啶(33mg，0.35mmo1)和三乙胺(0.14mL,1.03mmo1)在二氯曱烷(4mL)中攪拌24hr。加入水(30mL)和CH2Cl2(30mL),分層。CH2C12層用兩個另外份的水洗滌，用MgS04干燥，在真空下蒸發，得到粗制固體。通過與MeOH研磨，分離標題化合物為白色固體(0.096g，63%)。i麗MR(400MHz,CDCl3)S8.64(寬峰s，1H);8.28(m,1H);8.17(d,J=8.4Hz,3H);7.77-7.73(t,J=8.7Hz,1H);7.46(d,J=8.4Hz，2H);7.11-7.08(m,1H);5.13(d,M5Hz,1H);4.70(s,1H);4.44(d,J=15Hz,1H);2.96(s,2H);2.51-2.46(m,1H);2.29(m,2H);2.17(m,1H)，1.73-1.62(m，4H).MS:m/z(MH+)439。實施例152-「2-(4-羥基-節基)-3-氧代-2,3，4,5,6，7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基卜N-口塞哇2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將來自實施例1的產物(75mg,0.2mmol)溶解于5mLCH2C12中，在N2下冷卻至-78。C。滴加BBr3(1M,在庚烷中，0.75mL),再將反應在室溫下攪拌16h。將反應傾入到水中，再用CH2Cl2萃取。將有^4目用水和鹽水洗滌，然后干燥，過濾，再蒸發。將產物通過硅膠色語純化(29mg,30%)。^NMR(400MHz，CDC13)S11.5(m,1H)，7.36(d,J=3Hz，1H),7.13(d,J=8Hz,2H),7.02(d,J=3Hz,1H)，6.75(d,片8Hz,2H),4.85(d,J=15Hz,1H),4.72(s,1H),4.24(d,J=15Hz，1H),3.07(d，J=15Hz，1H),2.99(d,J=15Hz,1H),2.42(m,1H),2.12(m,3H),1.63(m,4H).MS:m/z(MH+)416。實施例162_「2-(4-曱氧基-,基)-3-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫-環戊「0|吡咯-1-基硫烷基1~^-他啶-2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>A.「2-(4-曱氧基-節基)-3-氧代-1義3,4，5,6-六氫-環戊「(:1吡咯-1-基硫烷基l-乙酸在實施例1部分A中用3,4,5,6-四氫酞酐代替1-環戊烯-1,2-二甲酸酐，并經過實施例1部分A、B和C所述反應條件，得到標題化合物。B.2-「2-(4-甲氧基-節基)-3-氧代-1，2,3，4,5,6-六氫-環戊「0|吡咯-1-基硫烷基l-N』比啶-2-基-乙酰胺通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt,將部分A的產物(70mg,0.21mmo1)和2-氨基吡啶(30mg,410.31mmol)轉化為標題化合物(20mg,23%)。工HNMR(400MHz,CDC13)58.61(寬峰s,1H);8.29(m,1H);8.16(d,J=8.2Hz,1H);7.74(t,J=8.6Hz,1H);7.24(d，J=8Hz,2H);7.08(m,1H);6.85(d,J=8Hz,2H);5.08(d,J=15Hz，1H);4.77(s,1H);4.14(d,J=15Hz，1H);3.78(s,3H);3.02(兩個重疊雙峰，2H);2.60-2.46(m,4H);2.25-2.0(m,2H).MS:m/z(MH+)410。實施例172_(2-萘-l-基甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-N-p比咬-2-基-乙酰胺A.2-萘-1-基甲基-4，5,6,7-四氳異吲哚-l，3-二酮:通過實施例1部分A所述方法，將四氳酞酐(lg,6.6mmol)和C-萘-l-基-甲基胺(lg,6.6mmol)轉化為標題化合物(2g，定量產率)。B.3-羥基-2-萘-l-基甲基-2,3，4丄6,7-六氫異吲哚-l-酮將來自部分A的產物(lg,3.4mmol)溶解于THF,再在N2下冷卻至-30。C。加入氯化鈰七水合物(1.3g,3.4mmol)，接著加入2MLiBH4/THF(1.72mL)。連續攪拌4.5h，同時將該混合物溫熱至0°C。加入水，蒸發THF,再將水相用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，蒸發。將殘余物與醚渦漩成細粉，再通過過濾分離(l.lg,定量產率)。C.(2-萘-l-基甲基-3-氧代-2,3,4，5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-乙酸通過實施例1部分C所述方法，使用樟腦磺酸代替對甲苯磺酸，將來自部分B的產物(0.5g,1.7mmol)和巰基乙酸(0.12mL,1.7mmol)轉化為標題化合物(0.61g,96%)。D.2-(2-萘-l-基甲基-3-氧代-2么4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺通過實施例4部分C所述方法,不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,將來自部分C的產物(250mg,0.68mmol)和2-氨基吡啶(96mg,lmmol)轉化為標題化合物。將標題化合物從曱醇中結晶(186mg,62%)。!H畫R(400MHz，CDC13)58.70(s,1H),8.28(m，2H)，8.16(d,J=8Hz,1H),7.82(m,2H),7.71(m,1H),7.53(,4H),7.07(m,1H),5.69(d,J=15Hz,1H),4.55(d,J=15Hz,1H)，4.50(s,1H)，3.05(d,J:16Hz，1H),2.97(d，M6Hz,1H),2.39(m，1H)，2.25(m,2H),2.03(m,1H),1.57(m,4H).MS:m/z(MH+)444。實施例182-(3-氧代-2-吡啶-3-基甲基-2,3,4,5，6,7-六氳-lH-異吲咮-l-基硫烷基)-N-吡。定-2-基-乙酰胺A.2-p比啶-3-基甲基-4,5,6，7-四氫-異吲咮-U-二酮通過實施例1部分A所述方法，將四氳酞酐(lg,6.6mmol)和3-氨基甲基吡啶(0.7mL,6.6mmo1)轉化為標題化合物(1.5g，定量產率)。B.(3-氧代-2-p比啶-3-基甲基-2,3,4,5,6,7-六氫-lH-異p引咮-l-基硫烷基)-乙酸通過實施例17部分B和實施例1部分C所述方法，樟腦磺酸代替對甲苯磺酸，將來自部分A的產物(lg,4.1mmo1)轉化為標題化合物(260mg,20%,針對兩步驟)。C.2-(3-氧代-2-p比啶-3-基甲基-2么4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF，將來自部分B的產物(260mg,0.82mmo1)和2-氨基吡啶(115mg，1.2mmo1)轉化為標題化合物(33mg，10%)。丄H麗R(400MHz，CDC13)S8.57(s，1H),8.27(m,1H)，7.72(m，1H),7.64(m，1H),7.44(m,1H),7.25(m,1H),7.07(m，1H),6.65(m,1H),6.52(d,J=8Hz,1H)，5.11(d,J=15Hz,IH)，4.68(s,1H),4.29(d,J=15Hz，1H),2.96(m，2H)，2.46(m，IH),2.25(m,2H)，2.14(m,1H)，1.61(m,4H).MS:m/z(MH+)395。實施例192-(3-氧代-2-p比啶-4-基甲基-2,3,4,5，6，7-六氪-lH-異吲咮-l-基硫烷基)-N-口比咬-2-基-乙酰胺A.2-吡啶-4-基甲基-4，5,6,7-四氫異吲咮-l,3-二酮通過實施例1部分A所述方法，將四氫酞酐(lg,6.6mmol)和4-氨基曱基吡啶(0.7mL,6.6mmo1)轉化為標題化合物(1.6g,定量產率)。B.(3-氧代-2-他啶-4-基甲基-2,3,4,5,6，7-六氳-lH-異吲咮-l-基硫烷基)-乙酸通過實施例17部分B和實施例1部分C所述方法，4吏用樟腦磺酸代替對甲苯^黃酸，將來自部分A的產物(lg,4.1mmol)轉化為標題化合物(240mg,20%，針對兩步驟)。C.2-(3-氧代-2-。比啶-4-基甲基-2,3,4,5,6，7-六氫-lH-異吲咮-l-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt，并且使用CH2Cl2代替THF,將來自部分B的產物(230mg,0.72mmo1)和2-氨基吡啶(102mg,l.lmmol)轉化為標題化合物。將標題化合物從曱醇中結晶(lmg,0.3%)。工HNMR(400MHz,CDC13)S8.55(m,3H),8.29(m,1H),8.13(d,J=8Hz,1H),7.72(m，1H),7.18(m,2H),7.08(m,1H),5.09(d,J=16Hz，1H)，4.72(s,1H)，4.28(d,J=16Hz,1H),2.97(m,2H),2.47(m,1H)，2.29(m，2H)，2.18(m,1H),1.66(m,4H).MS:m/z(MH+)395。實施例206-〖2-f2-(4-氟爺基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基卜乙酰氨基卜煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>A.2-(4-氟節基)-4，5，6,7-四氬異口引咮-1，3-二酮通過實施例1部分A所述方法，將四氬酞酐(5g,33mmo1)和4-氟千胺(3.8mL,33mmo1)轉化為標題化合物(7.6g，89%)。B.『2-(4-氟芐基)-3-氧代-2.3，4，5，6,7-六氫-11^-異吲哚-1-基硫烷基l-乙酸通過實施例1部分B和部分C所述方法，使用樟腦^黃酸代替對曱苯磺酸，將來自部分A的產物(lg,4.1mmo1)轉化為標題化合物。C.6-〖2-「2-(4-氟芐基)-3-氣代-2、3、4丄6，7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基l-乙酰氨基卜煙酰胺通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt，將來自部分B的產物(350mg,l.lmmol)和6-氨基煙酰胺(220mg，1.6mmo1)轉化為標題化合物。^NMR(400MHz,CDC13)S9.ll(s,1H)，8.76(s，1H)，8.23(d,J=8Hz，1H),8.15(d，J=8Hz,1H),7.23(m,2H),6.99(t,J=8Hz,2H),6.2(brs,2H),5.06(d,J=15Hz，1H),4.67(s，1H),4.19(d,J=15Hz,1H),3.01(s，2H)，2.44(m，1H),2.23(m,2H),2.15(m,1H),1.62(m,4H).MS:m/z(MH+)455。實施例21642-「2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2丄4丄6,7-六氫-1^異吲哚-1-基硫烷基1-乙酰氨基V煙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>A.6-氨基煙酸叔丁基二曱基曱硅烷基酯6-氨基煙酸(578mg,4.2mmo1)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(760mg,5mmo1)混懸于8mLDMF中。緩緩加入嗎啉(0.9mL,10.5mmol),再在室溫下連續攪拌2h。將該混合物傾入到80mL水中，再用80mL醚萃取。將有4幾相用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSOj,過濾。蒸發溶劑，產生的白色固體未經進一步純化即被使用。B.642-「2-(4-氟芐基)-3-氧代-2、3、4丄6,7-六氫-1^異吲哚-1-基硫烷基卜乙酰氨基V煙酸通過實施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,將來自部分A的產物(298mg,1.2mmo1)和來自實施例20部分B的產物(330mg,0.99mmo1)轉化為標題化合物。處理包括酸(1NHC1)洗滌，除去曱硅烷基保護基團，再通過色語法純化，得到標題化合物(160mg,35%)。^NMR(400MHz,CDC13)511.28(s,1H),8.92(s,1H)，8.52(s,2H)，7.27(m,2H),6.98(t,J=9Hz，2H)，5.09(d,J=15Hz,1H),4.66(s,1H),4.27(d,H5Hz,1H),3.12(m,2H),2.52(m,1H),2.17(m,3H),1.72-1.62(m,4H).MS:m/z(MH+)456。實施例222-(2-苯并呋喃-6-基曱基-3-氧代-2，3,4,5，6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-1^-吡啶-2-基-乙酰胺oA.2-苯并呋喃-5-基曱基-4,5,6，7-四氫異吲哚-l，3-二酮通過實施例1部分A所述方法，將四氫酞酐(520mg,3.4mmo1)和C-苯并吹喃-5腸基-甲基胺(0.5mL,3.4mmo1)轉化為標題化合物(870mg,91%)。B.(2-苯并呋喃-5-基甲基-3-氧代-2，3A5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-乙酸通過實施例17部分B和實施例1部分C所述方法，使用樟腦磺酸代替對甲苯磺酸，將來自部分A的產物轉化為標題化合物(89%,針對兩步驟)。C.2-(2-苯并呋喃-6-基甲基-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氫-11-異吲哚-1-基硫烷基)-N-p比啶-2-基-乙酰胺通過實施例4部分C所述方法,不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,將來自部分B的產物(200mg,0.56mmo1)和2-氨基吡啶(79mg,0.84mmo1)轉化為標題化合物。將終產物從曱醇中結晶(107mg,44%)。!H麗R(400固z,CDC13)58.68(s,1H)，8.26(m，1H),8.14(d,J二8Hz,1H),7.70(m,1H),7.61(d,J=2Hz,1H),7.55(d,J=lHz,1H),7.43(d,J=8Hz，1H),7.26(m，1H),7.05(m,1H),6.72(m,1H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.68(s,1H),4.28(d,J=15Hz,1H),2.99(s，2H),2.43(m,1H),2.26(m,2H),2.10(m,1H),1.60(m,4H).MS:m/z(MH+)434。實施例232-(2-苯并rbl噻吩-6-基甲基-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-1吡啶-2-基-乙酰胺A.2-苯并fbl噻吩-5-基甲基-4，5,6，7-四氫異吲哚-l,3-二酮通過實施例1部分A所述方法，將四氬酞酐(470mg,3mmo1)和C-苯并[b]噻吩-5-基-甲基胺(500mg,3mmo1)轉化為標題化合物(490mg,55%)。B.(2-苯并「bl噻吩-5-基曱基-3-氧代-2，3,4，5,6,7-六氳-lH-異吲哚-l-基硫烷基)-乙酸通過實施例17部分B和實施例1部分C所述方法，使用樟腦磺酸代替對甲苯磺酸，將來自部分A的產物轉化為標題化合物(95%,針對兩步驟)。C.2-(2-苯并「bl噻吩-6-基曱基-3-氧代-2,3,4丄6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基).N-吡p定-2-基-乙酰胺通過實施例4部分C所述方法,不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,將來自部分B的產物(200mg，0.54mmol)和2-氨基吡啶(76mg,0.8mmol)轉化為標題化合物。將終產物從甲醇中結晶(108mg,44%)。^NMR(400MHz，CDC13)58.6047(s，1H),8.26(m,1H),8.13(d，J=8Hz，1H),7.83-7.68(m,3H)，7.44(d,J=5Hz,1H),7.30(m,2H),7.05(m,1H),5.28(d,J=15Hz，1H),4.68(s,1H),4.30(d,J=15Hz,1H),2.98(s，2H),2.42(m,1H),2.27(m,2H),2.11(m，1H),1.60(m,4H).MS:m/z(MH+)450。D)—般施用、配方和劑量本化合物是葡萄糖激酶調節劑，并且因此可用于治療、預防或抑制葡萄糖激酶介導的病況的發展，該病況例如包括糖尿病的代謝障礙、糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥。特別地，葡萄糖激酶介導的病況可以選自，例如，糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖癥、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、和胰島素耐受。本發明特征為治療患有葡萄糖激酶介導的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的化合物。本發明還提供了在受試者中治療或抑制糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的化合物。可藥用鹽包括治療活性的所公開化合物的無毒性鹽。后者可通過用適宜的酸處理》咸型式而方便地獲得。適宜的酸包括，例如，無才幾酸例如氫卣互類，如鹽酸或氳溴酸；硫酸；硝酸；磷酸和類似的酸；或者有機酸例如，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、巴莫酸(palmoic)和類似的酸。術語"鹽"還包括所公開化合物的溶劑合物，并且也能形成其鹽。此類溶劑合物例如水合物、醇合物等。相反，該鹽形式可以通過用堿處理而轉化為游離石咸形式。立體異構體形式定義為本發明化合物可具有的全部可能的異構形式。除非另有提及或指明，化合物的化學命名是指全部可能的立體化學異構形式的混合物，所述混合物含有所述基本分子結構的全部非對映體和對映體。更特別地，立體中心可具有(R)-或(S)-構象；在二價環狀飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構象。本發明包括所公開化合物的立體化學異構形式(其包括非對映異構體)，以及其以任意比例的混合物。所公開化合物也可以其互變異構形式存在。此類形式盡管未明確地顯示于上文和下文的結構中，但仍^皮包括在本發明的范圍內。下面部分包括與所公開化合物和組合物的用法相關的詳細信息。E)用法本發明化合物為藥學活性物，例如，作為葡萄糖激酶調節劑。葡萄糖激酶介導的疾病的實例包括糖尿病例如IDDM和NIDDM、月巴胖癥、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。根據本發明的一方面，所公開化合物和組合物可用于改善與以下病況和疾病相關的癥爿大、治療以下病況和疾病、和預防以下病況和疾病糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖癥、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。根據本發明的一方面，所公開化合物可用于治療或抑制葡萄糖激酶介導的病況和任選另外的葡萄糖激酶介導的病況的發展的方法，所述方法包括向需要治療的患者施用藥學有效量的本發明組合物。本發明另一方面是應用方法，其中所述的葡萄糖激酶介導的病況是IDDM、dNIDDM、肥胖癥、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。本發明還具有的特征為藥物組合物，其包括，非限制性地，一種或多種所公開化合物，以及可藥用載體或l!武形劑。1、劑量文提供的試驗結果和其它信息容易確定有效日劑量。確切的施用劑量和頻率取決于發明所用的具體化合物、所治療的具體病況、所治療病況的嚴重度、年齡、體重和具體患者一般身體條件以及患者服用的其它醫藥，這是本領域技術人員已知的。此外，明顯的是，所述有效日劑量可以根據所治療患者的應答和/或開具本發明化合物的醫生的評價來降低或增加。因此本文提及的有效的日用量范圍僅是實施本發明的指導。藥物組合物在此將包含單一劑量單元，例如，片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、匙劑(teaspoonful)等，活性成分的量需要投遞如上所述的有效劑量。藥物組合物在此將包含約0.01mg/kg至約300mg/kg(優選約O.Olmg/kg至約100mg/kg;以及更優選地，約O.Olmg/kg至約30mg/kg)的單一劑量單元，例如，片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、栓劑、匙劑(teaspoonful)等，并且可以以約O.Olmg/kg/天至約300mg/kg/天(優選約O.Olmg/kg/天至約100mg/kg/天，更優選約0.01mg/kg/天至約30mg/kg/天，以及甚至更優選約O.Olmg/kg/天至約10mg/kg/天)的劑量給予。優型將含有可藥用載體，其中含有化合物約O.Olmg至約100mg;以及更優選地，約5mg至約50mg,并且可以構成適合所選施用方式的任4可形式。然而，劑量可以根據受試者的需要、所治療病況的嚴重度和所用化合物而變化。可以采用每日施用或隔一定周期后給藥的用法。優選地，這些組合物呈單位劑量形式例如片劑、丸劑、膠嚢劑、復溶用或吸入用干粉劑、顆粒劑、錠劑、無菌注射用溶液或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑以用于通過以下方式施用口服、鼻內、舌下、目艮內、經皮、胃腸外、直腸、陰道、干灃分吸入或其它吸入或吹入。或者，所述組合物可以以每周一次或每月一次施用的形式呈現出；例如，活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽可以適合于提供用于肌內注射的貯庫型制劑。對于制備固體藥物組合物例如片劑，將基本活性組分與藥學載體混合，該藥學載體例如常規壓片組分，其例如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘劑和助流劑(gildants)。適合的稀釋劑包括，但不限于，淀粉(即玉米、小麥或土豆淀粉，其可以被水解)、乳糖(顆粒化的、噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、蔗糖基稀釋劑(糖果用糖(confectioner'ssugar)、蔗糖加約7-10wt。/。轉化糖、蔗糖加約3wt。/o改性糊精；蔗糖加約轉化糖，約4wt。/o轉化糖、約0.1-0.2wtQ/。玉米淀粉和硬脂酸鎂)、右旋糖、纖維醇(肌醇)、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(即AVICELTM微晶纖維素，其得自FMCCorp.)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸釣三水合物等。適合的粘合劑和膠粘劑包括，但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維質類物質(即曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶或分散粘合劑(即海藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素[即TYLOSE,其得自HoechstCdanese]、聚乙二醇、多糖酸類、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預膠凝淀粉)等。適合的崩解劑包括，但不限于，淀粉(玉米、土豆等)、淀粉乙醇酸鈉、預膠凝淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻朊酸鹽、預膠凝淀粉(即玉米淀粉等)、膠類(即瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠(locustbean)、梧桐膠、果膠和黃蓍膠)、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。適合的潤滑劑或抗粘劑包括，但不限于，硬脂酸鹽(鎂、鉤和鈉)、硬脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂等。適合的助流劑(gildants)包括，但不限于，滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即CAB-0-SILTM二氧化硅，其得自Cabot;SYLOID了w二氧化硅，其得自W.R.Grace/Davison;和AEROSII/M二氧化硅，其得自Degussa)等。可將甜味劑和芳香劑加至咀嚼固體劑型中以改善固體劑型的適口性。此外，可將著色劑和包衣劑加至或應用至固體劑型中以使辨認藥物容易或用于美學目的。這些載體與藥學活性物配制以提供具有一定治療釋放模式的準確的、適宜的活性物的劑量。通常，將這些載體與藥學活性物混合形成固體預配方組合物，其含有本發明藥學活性形式或其可藥用鹽的均質混合物。通常，該預配方將通過以下三種方法之一形成(a)濕法制粒、(b)干法制粒和(c)干法混合。當提及這些預配方組合物為均質物時，其表示活性成分均勻地分散到整個組合物中，從而該組合物可以容易地細分為相等的有效劑型例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固體預配方組合物細分成上文所述類型的單位劑量形式，其中含有約O.lmg至約500mg的本發明活性組分。含有該新型組合物的片劑或丸劑還可以配制成多層片劑或丸劑以提供緩釋的或提供雙釋放的產品。例如，雙釋放片劑或丸劑可以包括內部劑量和外部劑量組成，后者呈包裹前者的形式。兩組成可以通過腸溶層分隔開，該腸溶層可用于抵抗胃內崩解并容許內部組成完整地進入十二指腸或者延緩釋放。多種物質可用于此類腸溶層或包衣層，此類物質包括許多聚合物質例如蟲膠、乙酸纖維素(即乙酸纖維素酞酸酯、乙酸纖維素trimetllitate)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸和曱基甲基丙烯酸共聚物等。緩釋片劑也可以通過以下方法制備使用在溶液中微溶或不溶物質的薄膜包衣或濕法制粒(對于濕法制粒，該溶液作為粘合劑)或低熔點固體熔融形式(在濕法制粒中可摻入活性成分)。這些物質包括天然或合成的聚合物蠟類、氫化油、脂肪酸和醇類(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇等)、脂肪酸金屬皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶解以達到延長或延緩釋放產品的其它可接受的物質。液體劑型(在其中，本發明新型組合物可以被摻入以用于口服或通過注射施用)包括，但不限于水性溶液、適合的香味糖漿劑、水性或油性混懸液、和具有食用油的香味乳劑(該食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油)，以及酏劑和類似的醫藥介質。用于水性混懸液的適合的混懸劑包括合成和天然的膠類例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽(即藻酸羥丙酯、海藻酸鈉等)、瓜爾膠、梧桐膠、槐豆膠、果膠、西黃蓍膠和黃胞膠，纖維素類例如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基曱基纖維素及其組合物，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯(carboxypolymethylene))和聚乙二醇；粘土類例如膨潤土、鋰蒙脫石、活性白土或海泡石；以及其它可藥用混懸劑例如磷脂、明膠等。適合的表面活性劑包括但不限于多庫酯鈉、月桂硫酸鈉、聚山梨酯、辛苯聚醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆235及其組合物。適合的反絮凝或分散劑包括藥用級磷脂。適合的絮凝劑包括但不限于單一的中性電解質(即鈉化鈉、氯化鉀等)、高荷電不溶性聚合物和聚電解質類、水性性二價或三價離子(即鈣鹽、鋁鹽類或硫酸鹽類、枸櫞酸類和磷酸鹽類)(其可共同用于配方中作為pH緩沖劑和絮凝劑)。適合的防腐劑包括但不限于尼泊金類(即甲基、乙基、正丙基和正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯基乙醇等。有許多液體介質可用于液體藥劑中，然而，用于特定劑型液體介質必需與混懸劑相容。例如，非極性液體介質例如脂肪酯和油類液體介質是與混懸劑使用最佳的，該混懸劑例如例如低HLB(親水親油平tf值)表面活性劑、stearalkomum鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、形成聚合物的水不溶性膜等。相反，極性液體例如水、醇類、多元醇類和乙二醇類是與混懸劑使用最佳的，該混懸劑例如高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、膠類、水溶性纖維素類、水溶性聚合物等。對于胃腸外施用，無菌混懸液和溶液是期望的。用于胃腸外施用的液體劑型包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。當期望靜脈施用時使用等滲制劑(其通常含有適合的防腐劑)。此外，本發明化合物可以以鼻內劑型通過局部使用適合的鼻內介質或通過經皮貼片施用，該組合物是本領域技術人員公知的。要以經皮投遞系統的形式施用，治療劑量的施用在整個給藥方案中當然地為連續施用而不會間斷。本發明化合物也可以脂質體投遞系統的形式施用，例如小單層嚢泡、大多層嚢泡、多層嚢泡等。脂質體可由各種磷脂類形成，該磷脂類例如膽固醇、硬脂酰胺、磷脂酰膽堿等。當需要的受試者要求治療葡萄糖激酶介導的障礙時，本發明化合物可以以任何前述組合物和劑量方案施用，或者通過本領域已確立的組合物和劑量方案的方式施用。本發明藥物組合物的日劑量可以在每一成年人每天約0.7mg至約500mg的寬泛范圍內變化；優選地，該劑量為每一成年人每天約0.7mg至約100mg;最優選地，該劑量為每一成年人每天約0.7mg至約50mg。對于口服施用，該組合物優選以片劑的形式提供，該片劑含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，以根據所治療受試者癥狀調節劑量。有效量的藥物通常以約0.01mg/kg至約300mg/kg體重/天的劑量水平供應。有益的是，本發明化合物可以以單次日劑量施用，或者將總的日劑量可以分為每天2、3或4次施用。施用的理想劑量可通過本領域:技術人員容易地確定，并且可隨所用的具體化合物、施用方式、制劑濃度和疾病狀態的進展而改變。此外，與所治療的具體受試者相關的因素(包括受試者年齡、體重、飲食和施用時間)會導致調節劑量到適宜治療水平的需要。2、配方對于制備本發明藥物組合物，根據常規制藥配制技術，作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽被緊密地與藥用載體混合，該載體可采用廣泛變化的形式，這取決于需要施用(即口服或胃腸外)的制劑型。適合的可藥用載體是本領域公知的。此類可藥用載體的一些說明可在TheHandbookofPharmaceuticalExdpients中找到，該書由美國藥學會和英國藥學會出版。本發明化合物可以針對施用目的而配制在多種劑型中。配制藥物組合物的方法描述于許多工作出片反物中，例如PharmaceuticalDosageForms:Tablets,SecondEdition,RevisedandExpanded,l-3巻，Lieberman等編著；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,1-2巻，Avis等編著；以及PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,1-2巻，Lieberman等編著；由MarcelDekker,Inc.出版。3、聯合治療本發明化合物可用于與一種或多種藥學活性藥物聯用。這些藥物包括其它葡萄糖激酶調節劑、抗糖尿病藥、其它降脂藥、直接凝血酶抑制劑(DTI),以及降血壓藥例如他汀類藥物和氯貝特類。其它葡萄糖激酶調節劑包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>Ro-28-1675<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>Banyu/Merck葡萄糖激酶激活劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>AstraZeneca葡萄糖激酶激活劑抗糖尿病藥包括RXR調節劑例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(1)貝沙羅汀(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;也稱為LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);(2)9-順式-維A酸；(3)AGN-4326(也稱為ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD1324);(4)LGD1324(ALRT324);(5)LG100754;(6)LY-510929;(7)LGD1268(6-(U，4,4,6畫五曱基-l,2,3，4-四氫隱萘-7-基環丙-l-基)煙酸，稱為ALRT268或LG100268);(8)LG100264;和(9)取代的雜環，如Maxia的公開于PCT公開WO01/16122和WO01/16123中的。取代的雜環的一個優選實施例是MX-6054,其為2,4-p塞唑烷二酮，5-[[3-(5,6,7,8-四氳-3,5，5,8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-，(5Z)-,也稱為3-(3,5,5,8,8-五甲基畫5，6,7,8-四氬-2-萘基)_4-三氟甲氧基千叉-2,4-噻唑烷二酮，由以下化學式表示取代的雜環的另一個優選實施例是2,4-噻唑烷二酮，5-[[3-(l-乙基-1,2,3,4-四氫-4，4,6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-,(5Z)-,由以下化學式表示優選的取代雜環選自3-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氪-2-萘基)-4-三氟甲氧基芐叉-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7，8-四氫-2_萘基)-1,3-二氧戊環]芐叉-2,4-塞唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-2-丙基]芐叉-2,4-噻唑烷二酮；4陽[2陽(3,5,5,8,8-五甲基-5,6，7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環]千叉-2-硫代-2,4-蓬哇烷二酮；4-[2-(5,5，8,8-四甲基-5,6,7，8-四氳-2-萘基)-2-丙基]千叉-2-硫代-2,4-漆唑烷二酮；4-[2-(3,5，5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環]芐叉陽2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5，6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]節叉-2-硫代-2,4-t來唑夂克二酮；564-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-1，3-二氧戊環]芐叉-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千叉-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-1,3-二氧戊環]芐基-2,4-p塞哇烷二酮；4-[2-(5,5，8,8-四甲基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-噻唑烷二酮；4-[2誦(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8畫四氬畫2匿萘基)-1,3畫二氧戊環]芐基國2-石危代-2,4-瘞唑烷二酮；4-[2-(5，5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-p塞哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-1，3畫二氧戊環]芐基畫2畫硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2隱(3,5,5,8，8-五曱基陽5,6,7,8-四氫腸2誦萘基)陽l,3-二氧戊環]千基-2,4畫咪唑烷二酮；和4-[2-(5，5,8,8-四甲基-5,6,7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-咪唑烷二酮。抗糖尿病藥還包括p塞唑烷二酮和非-瘞唑烷二酮胰島素致敏劑，其通過增強胰島素在靶器官和組織的作用而降低外周胰島素耐受。已知以下藥物結合并活化細胞核受體過氧化物酶增殖子-激活的受體-Y(PPARy),其增加特定胰島素應答基因的轉錄。PPAR-y激動劑的實例是p塞唑烷二酮類例如(1)羅格列酮(2,4-參唑烷二酮，5-((4-(2-(曱基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-,(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮，稱為AVANDIA;也稱為BRL49653、BRL49653C、BRL49653c、SB210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2,4-塞唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-口比啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡咬基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-瘞唑烷二酮，稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN;也稱為AD4833、U72107、U72107A、U72107E、鹽酸吡才各列酮(USAN));(3)曲格列酮(5隱((4-((3,4-二氳-6-羥基-2,5,7,8-四曱基-2H-l-苯并吡喃-2-基)曱氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY;也稱為CI991、CS045、GR92132、GR92132X);(4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)曱氧基]J-萘基]曱基]-2，4-p塞唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2,4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟千氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮，也稱為MCC-555或neoglitazone);和(5)5-BTZD。此外，作為胰島素致敏劑的非-p塞唑烷二酮類包括，但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU-1827、PNU-716畫MET-0096或PNU182716:異嚙唑烷-3,5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1,3-貸惡唑基)乙基苯基-4)甲基-);(2)KRP-297(5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基->^-(4陽(三氟曱基)芐基)苯曱酰胺或5-((2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基)-2-曱氧基^-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格立他扎(Farglitazar,L-酪氨酸，N-(2-苯曱酰苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-嚆唑基)乙基)-或N-(2-苯曱酰苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噶唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。其它抗糖尿病藥也顯示具有PPAR調節劑活性例如PPARj、SPPARy和/或PPAR5/y激動劑活性。實例列舉如下(1)AD5075;(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-111-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基)p塞唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽或CI1037或CS011);(3)CLX-0940(過氧化物酶增殖子-激活的受體oc激動劑/過氧化物酶增殖子-激活的受體Y激動劑)；(4)LR-90(2,5,5-三(4-氯苯基)-1,3-二哺烷-2-曱酸，PPARS/y激動劑)；(5)Tularik(PPARy激動劑)；(6)CLX-0921(PPARy激動劑)；(7)CGP-52608(PPAR;敫動劑)；(8)GW-409890(PPAR激動劑)；(9)GW-7845(PPARJ效動劑)；(10)L-764406(PPAR激動劑)；(11)LG-101280(PPARJ敫動劑)；(12)LM-4156(PPAR;效動劑)；(13)利沙司他(Risarestat,CT-112);(14)YM440(PPAR激動劑)；(15)AR-H049020(PPAR激動劑)；(16)GW0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑噻基)丁基)苯曱酸)；(17)GW409544(GW-544或GW-409544);(18)NN2344(DRF2593);(19)NN622(DRF2725);(20)AR-H039242(AZ-242);(21)GW9820(氯貝特)；(22)GW1929(N-(2-苯甲酰苯基)醒O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L國酪氨酸，稱為GW2331、PPARoc/y激動劑)；(23)SB219994((S)-4-(2-(2-苯并狩惡唑基甲基氨基)乙氧基)-oc-(2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4—(2-(N-(2-苯并^惡唑基)-N-曱基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸,4-(2-(2-苯并嚅唑基甲基氨基)乙氧基)-a-(2,2,2-三氟乙氧基)-,(aS)-,PPARa/y激動劑)；(24)L-796449(PPARa/y;效動劑)；(25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-,l-甲基乙基酯，稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICROPPARa激動劑)；(26)GW-9578(PPARa激動劑)；(27)GW-2433(PPARa/y;斂動劑)；(28)GW-0207(PPARy5效動劑)；(29)LG-100641(PPAR^激動劑)；(30)LY-300512(PPARy激動劑)；(31)NID525-209(NID-525);(32)VDO-52(VDO-52);(33)LG100754(過氧化物酶增殖子-激活的受體激動劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶增殖子-激活的受體激動劑)；(35)貝沙羅汀(4-(1-(3,5,5,8，8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;也稱為LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);和(36)GW-1536(PPARoc/y激動劑)。其它胰島素致敏劑包括，但不限于(1)INS-1(D-手肌醇或D-l,2,3,4,5,6-六羥基環己烷);(2)蛋白酪氨酸石岸酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)P3腎上腺素受體激動劑例如ZD2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也稱為ICID2079)或AZ40140;(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑；(7)鄰吡咬甲酸鉻(chromicpicolmate)、硫酸氧釩(硫酸氧釩)；(8)KP102(有機-釩化合物)；(9)多煙酸格(chromicpolynicotinate);(10)鉀通道激動劑NN414;(11)YM268(5,5'-亞甲基-二(1,4-次苯基)二亞甲基二(噻唑烷-2,4隱二酮)；(12)TS971;(13)T174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基曱基)苯并嗜唑)；(14)SDZPGU693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7oc-(3，4-二氯苯基)四氳吡咯并(2,1-b)(6H)-酮)；(15)S15261((-)-4-(2-((9H-藥-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-曱氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16(17(18(19(20(21p塞哇烷二酮;(22(23(24(25(26千基)-丙(27-a石克辛酸或(R)-thiocticacid)(28(29(30苯并噻吩-(31(32基)-2(S(33漆唑烷-2,4(34(35(36(37(38AZM134(Alizyme);ARIAD;R102380;PNU140975(1-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸；PNU106817(2-(肼基亞胺基曱基)肼基)乙酸；NC2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)曱基)-2,4-MXC3255;MBX102;ALT4037;AM454;JTP20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4^惡唑基)乙氧基)二酸二甲基二酯)；Dexlipotam(5(R)-(1,2-dithiolan畫3-基)戊酸，也稱為(R)BM170744(2,2-二氯-12-(p-氯苯基)十二烷酸)；BM152054(5-(4-(2-(5陽甲基-2匿(2-噻吩基)哺唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮)BM131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基哺唑-4-基)乙氧基)7-基甲基)p塞唑烷-2,4-二酮);CRE16336(EML16336);HQL975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噹唑-4-基)乙氧基)苯)-(丙氨基)丙酸)；DRF2189(5-((4-(2-(l-吲咮基)乙氧基)苯基)曱基)-二酮)；DRF554158;DRF匿NPCC;CLX0100、CLX0101、CLX0900或CLX0卯1;IkappaB激酶(IKKB)抑制劑細胞分裂素-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK刺激劑(39)磷脂酰肌醇三磷酸酯(40)胰島素再循環受體抑制劑(41)葡萄糖載體4調節劑(42)TNF-a4吉4元劑(43)漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑(44)脂細胞脂質結合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45)石壽多糖(phosphoglycans)(46)Galparan;(47)Receptron;(48)島細胞成熟因子；(49)胰島素強化因子(IPF或胰島素增強因子-1);(50)與結合蛋白偶合的生長調節素C(也稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKme);(51)DiabII(稱為V-411)或Glucanm,由BiotechHoldingsLtd.或VolquePharmaceutical制備；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑(53)脂肪酸葡萄糖轉運蛋白(54)糖皮質激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉移酶(GFAT)調節劑。抗糖尿病藥可進一步包括雙胍類，其降低肝臟葡萄糖生成并增加葡萄糖的吸收。雙胍類的實例包括二曱雙胍，例如(1)1,1-二曱雙胍(例如二曱雙胍-DepoMed,二曱雙胍-BiovailCorporation或二曱雙胍GR(二甲雙胍胃滯留聚合物))；和(2)鹽酸二甲雙胍(N,N-二曱基亞胺二碳亞胺二酰胺一鹽酸鹽，也稱為LA6023、BMS207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。此外，抗糖尿病藥包括oc-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑制a-葡萄糖苷酶。a-葡萄糖苷酶將果糖轉化為葡萄糖，從而延遲了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸內被分解，減少了餐后葡萄糖峰。a-葡萄糖苷酶抑制劑的實例包括，但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖,0-4,6-二脫氧-4-(((1S-(la,4a,5(3,6a))_4,5,6-三羥基-3-(羥曱基)-2-環己-1-基)氨基)-a-D-吡喃型葡萄糖基-(1_4)-O-a-D-吡喃型葡萄糖基-(l畫4)陽，也稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY畫g隱542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE);(2)米格列醇(3,4,5-哌啶三醇，1-(2-羥乙基)-2-(羥曱基)-,(2R(2a,3p,4a,5p))-或(2R,3R,4R,5S)-l陽(2醒羥乙基)-2-(羥甲基_3,4,5-派咬三醇，也稱為BAY1099、BAYM1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL);(3)CKD-711(0畫4畫脫氧-4-((2,3-表氧-3-羥曱基-4,5,6-三羥基環己烷-l-基)氨基)-a-b-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-a-D-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃型葡萄糖);(4)乙格列酯(4-(2-((2R,3R，4R,5S)-3,4,5-三輕基-2-(羥甲基)-l-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也稱為BAYo1248或MKC542);(5)MOR14(3,4,5-口底啶三醇，2-(羥曱基)-l-甲基-,(2R-(2a，3(3,4a,5(3))-,也稱為N-甲基脫氧野艽霉素或N-甲基脫二氧亞胺基葡糖醇(methylmoranoline);和(6)伏格列波糖(3,4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3,4-二脫氧-4-((2-羥基-l-(羥甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥曱基)-,也稱為A71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。抗糖尿病藥還包括胰島素類例如正規』夷島素或短效、中效和長效胰島素，非注射或吸入胰島素，組織選擇性胰島素，glucophosphokmin(D-手肌醇)，胰島素類似物例如在胰島素的天然氨基酸序列和小分子^f莫擬物方面具有較小差異的胰島素分子(胰島素模擬物)，以及核內體調節劑。實例包括，但不限于(1)Biota;(2)LP100;(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷carbodithioato-S,S,)釩，(4)門冬胰島素(人胰島素28B-L-門冬氨酸)或B2S-Asp-胰島素，也稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG);(5)地特胰島素(人29B-(N6-(l-氧代四癸基)-L-賴氨酸)-(1A-21A),(1B-29B)-胰島素或NN304);(6)賴脯胰島素("28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素或Lys(B28),Pro(B29)人胰島素類似物,也稱為lys-pro胰島素,LY275585，HUMALOG,HUMALOGMIX75/25或HUMALOGMIX50/50);(7)甘精胰島素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰島素HOE901,也稱為LANTUS、OPTISULIN);(8)胰島素鋅混懸液，延釋型(Ultralente),也稱為HUMULINU或ULTRALENTE;(9)胰島素鋅混懸液(Lente),70%結晶和30%無定型胰島素混懸液，也稱為LENTEILETINII、HUMULINL或NOVOLINL;(10)HUMULIN50/50(50%低精蛋白胰島素和50%胰島素注射液)；(11)HUMULIN70/30(70%低精蛋白胰島素NPH和30%胰島素注射液)，也稱為NOVOLIN70/30、NOVOLIN70/30PenFill、NOVOLIN70/30Prefilled;(12)低精蛋白胰島素混懸液例如NPHILETINII、NOVOLINN、NOVOLINNPenFill、NOVOLINNPrefilled、HUMULINN;(13)正規胰島素注射液例如ILETINIIRegular、NOVOLINR、VELOSULINBR、NOVOLINRPe週l、NOVOLINRPrefilled、HUMULINR或RegularU-500(濃縮型)；(14)ARIAD;(15)LY197535;(16)L隱783281;和(17)TE隱174U。抗糖尿病藥還包括胰島素分泌調節劑例如(1)高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其才莫擬物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)exendm及其模擬物；(4)dipeptyl蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑例如(4a)DPP-728或LAF237(2-吡咯烷腈,1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237);(4b)P3298或P32/98(二-(3N-((2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1,3-噻唑烷)富馬酸酯)；(4c)TSL225(色氨酰-l,2,3，4-四氬異喹啉-3-曱酸);(4d)Valinepyrrolidide(valpyr);(4e)l-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯類及其類似物；(4f)SDZ272-070(1-(L-Valyl)吡咯烷);(4g)TMC-2A,TMC-2B或TMC-2C;(4h)二月太月青類(2-cyanopyrrolodides);(4i)CD26抑制劑；和(4j)SDZ274-444;(5)高血糖素拮抗劑例如AY-279955;和(6)amylm激動劑其包括，但不限于，普蘭林肽(AC-137、Symlm、tripro-amylin或乙酸普蘭4木月大)。公知的抗糖尿病藥包括胰島素、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、AGI，s(a-葡萄糖苦酶抑制劑；例如Glyset)、PPARa激動劑和PPARy激動劑，以及雙相PPARaAy激動劑。降脂藥的實例包括膽汁酸多價螯合劑，纖維酸(fibncacid)衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實例包括他汀類例如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL⑧和MEVACOR⑧以及匹伐他汀(匹伐他、汀,nisvastatin)(Nissan,KowaKogyo,Sankyo，Novartis)以及它們的延釋劑型例如ADX-159(延釋洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、A加mid、Lopid和Tricor。降血壓藥的實例包括抗高血壓藥，例如血管緊張素轉化酶(ACE)4中制齊寸(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril),腎上&，素能神經阻斷藥(例如Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrm、Minipress禾口Minizide),a/(3腎上l^素能神經阻斷藥(例如Coreg、Normodyne和Trandate),鉤通道阻滯劑(例如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia,ProcardiaXL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelati),利尿劑，血管緊張素II受體拮抗劑(例如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)，p腎上腺素能神經阻斷藥(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL禾口Zebeta),血管才廣虧長劑(例如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、IsordilTitradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、NitrolingualSpray、Nitrostat和Sorbitrate)，以及它們的組合(例如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。此外，如以上B)部分所述的，第二葡萄糖激酶調節劑也可用作第三抗糖尿病藥，只要它不同于所述的第一葡萄糖激酶調節劑。F)生物學實施例葡萄糖激酶酶測定用純化的重組人肝/胰腺酶，使用酶的葡萄糖激酶(GK)測定來評價潛在的小分子調節劑的作用。在此測定中，在ATP存在下GK催化葡萄糖磷酸化。然后將此反應的產物葡萄糖-6-磷酸酯通過過量的葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶氧化，產生葡萄糖酸-6-磷酸酯，同時還原煙酰胺腺噪呤二核普酸(NAD)。還原的噤呤二核苦酸(NADH)的產生導致熒光增加，該熒光用于監測GK活性。將人GK(肝/胰腺)表達到大腸埃希桿菌作為(His)6-標記的融合蛋白，再通過金屬螯合親和色譜純化。該測定是在80^1最終培養體積中、在96-孔澄明的低UV吸收板中進行的。該培養混合物由以下組分組成25mMHEPES、2mMMgS04、lmM二碌u蘇糖醇(dithiothreotol,DTT)、lmg/mL牛血清白蛋白(BSA)、lmMATP、lmMNAD和12mM葡萄糖、10單位/mL葡萄糖-6-磷酸酯脫氬酶，以及+A300ng/mLGK。對于親和力(Km)和Vmax的測定，將0.5mM至40mM范圍內的不同濃度的葡萄糖用于該測定；參見G醒sby,J.,Sarabu，R.;Grippo，J.F.;et.al.Science2003,301，370-373。在340nm處、在96-孔板讀數器(Envisionmodel#2101MultilabelPlatereader)中，隨吸收度的變化測定產生的還原的NAD(煙酰胺腺噤呤二核苷酸)。計算。/。激活50iuM,作為50pM化合物的有效濃度超過介質對照的GK活性的增加百分數。計算EC5Q。/。()iM)，作為化合物產生超過介質對照的50%激活的有效濃度，并Ed，/。(pM),作為化合物產生超過介質對照的100%激活的有效濃度。在以上測定中，測試了以下表II和III所列化合物6表II、肝GK數據<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>67表ni、胰腺GK數據<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>雖然以上說明書用提供用于說明目的的實施例教導了本發明的基本原理，應當理解，本發明的實施包括全部的常規變化、改編和/或修飾，其落入所附權利要求及其同等物的范圍內。權利要求1.式(I)化合物或其旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽其中X是任選取代的C1-4亞烷基；Y是O、S、CH2、或N(H)；R1是H或者C1-6烷基，其任選被任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或任選取代的雜環基取代；A是雜芳基或雜環基，所述雜芳基通過鄰近于環氮的環碳原子連接到N(1)，所述雜環基通過雙鍵結合環氮的碳原子連接到N(1)，并且此外所述雜芳基和雜環基具有另外的0-3個選自O、S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環基中的一個或多個環氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環基進一步任選被1或2個選自以下的成員取代任選取代的C1-4烷基、任選取代的C2-4烯基、鹵素、-CN、芳基、雜芳基、雜環基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-SR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5獨立地選自H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、和雜環基；以及n是1或2。2.權利要求1所述的化合物或其旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽，其中R4是d-6烷基，其任選地被任選取代的CV或Cur芳基或者任選取代的d.8雜芳基取代；A是雜芳基或雜環基，所述雜芳基通過鄰近于環氮的環碳原子連接到N(1),所述雜環基通過雙鍵結合環氮的碳原子連接到N(1),并且此外所述雜芳基和雜環基具有另外的0-2個選自S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環基中的一個或多個環氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環基進一步任選被1或2個選自以下的成員取代任選取代的d—4烷基、任選取代的C2—4烯基、卣素、-CN、任選取代的Qs-!o芳基、-C(0)OH、-C(O)0-C"烷基、-OR4、-C(O)R4、-SR4、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5獨立地選自H、Cw烷基、芳基、雜芳基、和雜環基；X是未取代的d—2亞烷基；和Y是O或S;n是2。3.權利要求1或2所述的化合物，其中R^是被苯基或雜芳基取代的甲基，所述的苯基或C5—6雜芳基任選地被OH、鹵素、烷氧基、或-N02取代。4.權利要求1所述的化合物，其中A是選自以下的任選取代的成貝5.權利要求4所述的化合物，其中A被0-2個選自以下的成員取代鹵素、d—4烷基、取代的d—4烷基、芳基、取代的芳基、-C()OH、-C(O)R4、-C(O)0-d—4烷基、-C(O)-N(R4)(R5)、和陽S(〇)2-N(R4)(R5)。6.權利要求5所述的化合物，其中A被0-2個選自以下的成員取代F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(O)OH、-C(〇)-CH3、-CH2-0-CH2-0-CH3、未取代的苯基、卣素取代的芳基、-C(0)OH、-C(O)0-CH3、-C(O)OCH2-CH3、-C(O)-NH2、和畫S(O)2-NH2。7.權利要求l所述的化合物，其中X是未取代的Cw亞烷基。8.權利要求7所述的化合物，其中X是亞甲基。9.權利要求1所述的化合物，其中Y是S或O。10.權利要求l所述的化合物，其中Y是N(H)。11.權利要求l所述的化合物，其中n是2。12.權利要求l所述的化合物，其選自6-{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰基}-煙酸甲酯；6-{2-[2-(3,4-二甲氧基-,基)-3-氧代-2,3，4,5，6,7-六氫-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸甲酯；6-{2-[2-(4-甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,576,7-六氫-1&異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基卜煙酸；2-(2-苯并問噻吩-6-基甲基-3-氧代-2，3,4,5,6，7-六氫-1&異吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；6-{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-異吲哚-l-基硫烷基]-乙酰氨基)-煙酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氫-lH-異吲哚-l-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酰胺。13.權利要求l所述的化合物，其中A是含N雜芳基，其中在環B中的環氮可任選呈N-氧化物形式。14.權利要求l所述的化合物，其中4壬選地一皮F、OH、-CH3、-〇-CH3、-N02、-O隱CH(CH3)2、和-C(〇)-NH2取代；取代，所述的A是選自以下的任選取代的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>X是亞甲基。15.權利要求14所述的化合物，其中A被0-2個選自以下的成員取代由素、Cw烷基、取代的Cw烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)0H、-C(O)R4、-C(0)-N(R4)(R5)、-C(O)0隱C！—4烷基、和畫S(O)2-N(R4)(R5)。16.4又利要求15所述的化合物，其中A#:0-2個選自以下的成員取代-CH3、-C(0)OH、-C(0)0-CH3、和-C(O)-NH2。17.—種藥物組合物，其包含至少一種權利要求1的化合物和至少一種可藥用載體。18.權利要求17的藥物組合物，進一步包含至少一種另外的藥劑、藥物、藥品、抗體和/或抑制劑，以治療、改善或預防葡萄糖激酶介導的疾病。19.權利要求17所述的藥物組合物，其包含至少一種選自以下的化合物6-{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氳-1^異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰基}-煙酸甲酯；6-{2-[2-(3,4-二甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氫-1^異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸甲酯；6-{2-[2-(4-甲氧基-節基)-3-氧代-2,3，4,5,6，7-六氳-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸；2-(2-苯并[1)]噻吩-6-基甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氬-111-異吲哚-1-基硫烷基)-:^口比啶-2-基-乙酰胺；6隱{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氳-111-異吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-煙酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3,4，5,6,7-六氬-1}1-異吲哚-1-基硫烷基〗-乙酰氨基)-煙酰胺。20.—種在需要的受試者中治療或改善葡萄糖激酶介導的病癥的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。21.權利要求20所述的方法，其中所述的葡萄糖激酶介導的病癥選自糖尿病、肥胖癥及其相關癥狀或并發癥。22.權利要求20所述的方法，其中所述的葡萄糖激酶介導的病癥選自肥胖癥、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X綜合癥、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。23.權利要求21或22所述的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種權利要求l的化合物；和(b)至少一種選自以下的另外的藥物葡萄糖激酶調節劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、直接凝血酶抑制劑、和降血壓藥，所述的施用是以任〗可順序。24.權利要求23所述的方法，其中所述的另外的藥物是葡萄糖激酶調節劑。25.—種在需要的受試者中預防或抑制葡萄糖激酶介導的病癥發病的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。26.權利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介導的病癥選自糖尿病、月巴胖癥及其相關癥狀或并發癥。27.權利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介導的病癥選自月巴胖癥、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X綜合癥、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。28.權利要求26或27所述的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種權利要求l的化合物；和(b)至少一種選自以下的另外的藥物葡萄糖激酶調節劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、直接凝血酶抑制劑、和降血壓藥，所述的聯合施用是以任何順序，并且聯合的量提供了需要的預防效果。29.權利要求28所述的方法，其中所述另外的藥物是葡萄糖激酶調節劑。30.—種制備藥物組合物的方法，包括將權利要求1的任意化合物和可藥用載體混合。31.權利要求20所述的方法，其中所述權利要求1的化合物的治療有效量是約O.OOlmg/kg/天至約10mg/kg/天。32.權利要求25所述的方法，其中所述權利要求1的化合物的治療有效量是約O.OOlmg/kg/天至約10mg/kg/天。全文摘要本發明涉及式(I)化合物，制備這些化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法，以及治療葡萄糖激酶介導的障礙的方法。更特別地，本發明化合物是用于治療包括，但不限于，II型糖尿病障礙的葡萄糖激酶調節劑。文檔編號C07D401/14GK101321747SQ200680045683公開日2008年12月10日申請日期2006年10月30日優先權日2005年11月1日發明者A·向,M·烏爾班斯基,R·澤克申請人:詹森藥業有限公司