專利名稱：：二氫吡啶衍生物的酸加成鹽的制作方法
技術領域：
：本發明涉及顯示優異的鈣拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質產生的作用的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽。本發明涉及藥物組合物，其含有2-氨基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽作為有效成分，優選用于治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害，更優選用于治療或預防高血壓癥或心臟疾病；最優選用于治療或預防高血壓癥。本發明涉及用于治療或預防疾病的方法、該方法通過對溫血動物(優選人類)給藥藥理學上有效量的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽而進4亍，所述疾病優選高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害、更優選高血壓癥或心臟疾病、最優選高血壓癥。本發明還涉及2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-他咬二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽的制造方法。
背景技術：
：已知作為二氫吡啶系鈣拮抗劑的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯[以下也稱作化合物(I)]具有鈣拮抗作用和血壓降低作用等藥理活性，作為用于治療高血壓癥等的藥物是有效的(參照專利文獻1或2)。另夕卜，還已知具有鈣拮抗作用的化合物作為心臟疾病、動脈石更化癥或腎損害的治療藥是有效的[例如(i)Goodman&Gilman，sThepharmacologicalbasisoftherapeutics，第32章，p.767-774;(ii)AnnualReportofSankyoResearchLaboratories，2002年,第54巻,p.l-64;(iii)TheAmericanJournalofMedicine,1989年，第86巻(suppl4A),p.27-32;(iv)TheAmericanJournalofHypertention，1993年，第6巻，p.251S-259S]。已知的化合物(I)的酸加成鹽是化合物(I)的二鹽酸鹽(參照專利文獻1或2)，其它的酸加成鹽是未知的。該二鹽酸鹽通過使用氯化氬氣體的方法進行制造，為無定形態的固體。迄今為止，不知道可以獲得晶體狀固體狀的化合物(I)的酸加成鹽JUL。發現在溶解性、經口吸收性、血藥濃度、生物利用度(bioavailability;BA)等方面比作為游離體的化合物(I)具有更為優異性質的化合物，這是有用的。另外，從在工業規模上供給具有一定品質的藥物化合物的觀點出發，發現可以獲得晶體狀固體狀的化合物(i)的酸加成鹽是有用的。專利文獻1:日本特公平3-31715號公報專利文獻2:美國專利第4772596號說明書
發明內容發明要解決的問題本發明人等對化合物(I)的酸加成鹽進行深入研究，發現化合物(I)的特定的酸加成鹽顯示優異的釣拮抗作用和血壓降低作用等，另外在生物利用度、結晶性、熱穩定性等方面具有作為藥物化合物優異的性質，因此作為藥物、特別是作為治療或預防高血壓癥等的藥物是有用的，進而完成本發明。用于解決課題的方法
技術領域：
：本發明提供顯示優異鈣拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質產生的作用的2-氨基-1,4-二氫—6-甲基-4-(3—硝基苯基)-3,5-p比咬二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽。本發明提供藥物組合物，其含有2-氨基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽作為有效成分，優選用于治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害，更優選用于治療或預防高血壓癥或心臟疾病；最優選用于治療或預防高血壓癥。本發明提供用于治療或預防疾病的方法，該方法通過對溫血動物(優選人類)給藥藥理學上有效量的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽來進行，所述疾病優選高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害、更優選高血壓癥或心臟疾病、最優選高血壓癥。本發明還提供2-氨基-1，4-二氬_6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽的制造方法。本發明的一個觀點基于以下發現。(i)化合物(I)的特定的酸加成鹽與作為游離體的化合物(I)或化合物(I)的其它酸加成鹽相比，具有優異的藥代動力學性質(特別是生物利用度和血藥濃度)。另外，本發明的其它觀點基于以下發現。(ii)化合物(I)與特定的酸形成酸加成鹽，但與其它酸不形成酸加成鹽。即，化合物(I)相對于特定的酸具有優異的成鹽性。(iii)在可以獲得的化合物(I)的酸加成鹽中，化合物(I)的特定的酸加成鹽可以以晶體狀的固體形式獲得，但其它的酸加成鹽僅可以以非晶態的固體形式獲得。即，化合物(I)的特定的酸加成鹽與其它酸加成鹽相比具有優異的結晶性。(iv)在可以獲得的化合物(I)的酸加成鹽中，熱穩定性隨酸加成鹽的種類而不同。即，化合物(I)的特定的酸加成鹽與其它酸加成鹽相比，具有優異的熱穩定性。本發明的其它觀點基于以下發現。(v)化合物(I)由于具有2個酯基，因此通常認為在強酸和水的存在下會發生水解所導致的酯殘基的脫離。另外，酸加成鹽由于一般易溶解于水，因此通常認為在水的存在下難以獲得酸加成鹽。但是，與這些預想相反，在存在強酸和水的反應條件下，可以以高收率、以晶體狀的固體形式獲得化合物(I)的特定的酸加成鹽。上述(i)~(v)的發現從以往的現有技術均難以預測。本發明的一個觀點提供(1)2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氫溴酸鹽、種檬酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽、(2)才艮據(1)的2-氨基一1，4-二氬-6-曱基一4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氫溴酸鹽、曱磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽、(3)才艮據(2)的2-氨基一1,4-二氫-6-甲基-4一(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氬溴酸鹽、(4)才艮據(3)的2-氨基一1，4一二氬一6-甲基-4一(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的二氬溴酸鹽、(5)才艮據(4)的2—氨基—1，4—二氬-6—曱基-4一(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽的晶體、(6)根據(5)的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為16、4.4、3.9、3.1和3.0埃處顯示主要的峰。(7)才艮據(2)的2-氨基一1，4—二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的曱磺酸鹽、(8)才艮據(7)的2—氨基-1，4一二氬-6-曱基一4一(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的二曱磺酸鹽、(9)才艮據(8)的2—氨基一1，4一二氫一6-甲基一4一(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的二甲磺酸鹽的晶體、(10)根據(9)的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為12、7.8、6.1、4.8和4.5埃處顯示主要的峰、(11)根據(7)的2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的三曱磺酸鹽、(12)才艮據(11)的2-氨基一1，4-二氬—6-曱基一4—(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的三曱磺酸鹽的晶體、(13)根據(12)的晶體，其在利用銅的Kot射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為11、4.6、4.4、3.9和3.6埃處顯示主要的峰、(14)才艮據(2)的2—氨基—1，4-二氬一6—曱基一4一(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的對曱苯磺酸鹽、(15)根據(14)的2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二對甲苯磺酸鹽、(16)才艮據(15)的2-氨基一1,4一二氬一6—曱基一4一(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二對曱苯磺酸鹽的晶體、或(17)根據(16)的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為6.8、4.9、4.7和4.2埃處顯示主要的峰。本發明中，2—氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3—硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯為具有下述結構式(Ia)的化合物。10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本發明中，化合物(I)的酸加成鹽的酸部分只要是能夠與化合物(I)形成酸加成鹽的酸則無特別限定，例如可以是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、發u酸、硝酸、磷酸、醋酸、草酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸，優選鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸，更優選氫溴酸、檸檬酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸或萘磺酸，進一步優選氫溴酸、甲磺酸或對甲苯磺酸，更進一步優選氬溴酸或甲磺酸，最優選氫溴酸。本發明中，化合物(I)具有3個堿性基團(氨基、氮雜環丁烷-3-基和二氫吡啶基)。由化合物(I)和一元、二元或三元酸形成的酸加成鹽中，化合物(I)與酸的摩爾比[化合物(I)/酸]在一元酸時可以是1/1、1/2或1/3,二元酸時可以是例如2/1、1/1或2/3,三元酸時可以是例如3/1、3/2或1/1。各個酸加成鹽或它們的混合物也包括在本發明中。本發明中，化合物(I)的氫溴酸鹽包括一氫溴酸鹽、二氫溴酸鹽和三氫溴酸鹽，優選二氫溴酸鹽。化合物(I)的檸檬酸鹽包括例如一/三檸檬酸鹽、二/三檸檬酸鹽和一檸檬酸鹽，優選一檸檬酸鹽。化合物(I)的曱磺酸鹽包括一甲磺酸鹽、二曱磺酸鹽和三曱磺酸鹽，優選二曱磺酸鹽或三甲磺酸鹽，最優選三甲磺酸鹽。化合物(I)的苯磺酸鹽包括一苯磺酸鹽、二苯磺酸鹽和三苯磺酸鹽，優選二苯磺酸鹽。化合物(I)的對曱苯磺酸鹽包括一對甲苯磺酸鹽、二對曱苯磺酸鹽和三對甲苯磺酸鹽，優選二對甲苯磺酸鹽。化合物(I)的萘磺酸鹽包括一萘磺酸鹽、二萘磺酸鹽和三萘磺酸鹽，優選二萘磺酸鹽。本發明中，三酸鹽包括(i)由3個堿性基團被質子化的化合物(I)(1摩爾)和1個質子解離的酸(3摩爾)形成的鹽；(ii)由2個堿性基團被質子化的化合物(I)(1摩爾)和1個質子解離的酸(2摩爾)形成的鹽與質子未解離的酸(1摩爾)形成的加成物；以及(iii)由1個堿性基團被質子化的化合物(I)(1摩爾)和1個質子解離的酸(l摩爾)形成的鹽與質子未解離的酸(2摩爾)形成的加成物；優選為上述(i)所示的鹽或者上述(ii)所示的加成物，最優選為上述(ii)所示的加成物。例如，化合物(I)的三甲磺酸鹽包括(i-1)由3個堿性基團被質子化的化合物(I)(1摩爾)和甲磺酸根陰離子(MeS03"(3摩爾)形成的鹽；(ii-1)由2個堿性基團被質子化的化合物(I)(1摩爾)和曱磺酸根陰離子(2摩爾)形成的鹽與曱磺酸(1摩爾)形成的加成物；以及，(iii-1)由1個堿性基團被質子化的化合物(I)(1摩爾)和曱磺酸根陰離子(1摩爾)形成的鹽與甲磺酸(2摩爾)形成的力口A物；優選上述(i-1)所示的鹽或上述(ii-1)所示的加成物，最優選上述(ii-1)所示的加成物。本發明中，化合物(I)的酸加成鹽可以以水合物或溶劑化物形式存在，這些或它們的混合物包括在本發明中。本發明中，水合物包括含有任意量的水的水合物(例如一/二水合物、一水合物、二水合物等)，溶劑化物包括含有任意量溶劑的溶劑化物(例如一/二溶劑化物、一溶劑化物、二溶劑化物等)。本發明中，化合物(I)的酸加成鹽具有l個不對稱中心，可存在光學異構體，這些異構體和它們的混合物用式(Ia)這樣的單一的式子進行記載。本發明還包含這些異構體和它們的任意比例的混合物(包含外消旋體)的任意一種。本發明中，化合物(I)的酸加成鹽或它們的水合物或溶劑化物根據反應條件和結晶化條件可以產生多種具有不同內部結構和物理化學性質的晶體(同質多晶)，各種晶體或任意比例的它們的混合物包括在本發明中。另外，晶體狀的固體和非晶態(無定形)的固體混合存在的情況下，任意比例的它們的混合物也包括在本發明中。即，本發明具有特定晶型的晶體可以包含具有其它晶型的晶體或非晶態的固體，該特定晶型的含有率優選為50%以上、更優選為80%以上、進一步優選為90Q/。以上、更進一步優選為93%以上、特別優選為95%以上、最優選為97%以上。本發明中，晶體是指其內部結構由構成原子(或其聚集體)的三維有規則的重復而形成的固體，與不具有這種有規則的內部結構的非晶態固體相區別。某個固體是否為晶體可以利用晶體學上公知的方法(例如粉末X射線結晶解析、示差掃描量熱分析等)研究。例如，對于某個固體進行通過利用銅的Ka射線照射而獲得的X射線的粉末X射線結晶解析，在該X射線衍射圖中觀測到明確的峰時判斷該固體為晶體，未觀測到明顯的峰時判斷該固體為非晶態。當可以讀取該峰但峰不明確(例如寬峰)時，判斷該固體為結晶化度低的晶體，這種結晶化度低的晶體也包括在本發明的晶體中。使用銅的Ka射線的粉末X射線結晶解析中，通常將銅的Ka射線(Kal射線和Ka2射線未被分離)照射于試樣。X射線衍射圖可以對來自Ka射線的衍射進行解析而得到，另外，還可以僅對從來自Ka射線的衍射中分離出來的來自Kal射線的衍射進行解析而得到。本發明中，通過照射Ka射線獲得的粉末X射線衍射圖包括解析來自Ka射線的衍射所得的X射線衍射圖以及解析來自Kal射線的衍射所得的X射線衍射圖，優選為解析來自Kal射線的衍射所得的X射線衍射圖。在以下的圖1ll的粉末X射線衍射圖中，縱軸表示衍射強度[計數/秒(cps)]、橫軸表示衍射角度29(度)。另外，晶面間距d(埃)可以在式2dsine二nX中取n-l進行計算。上述式中，Ka射線的波長X為1.54埃、Kal射線的波長X為1.541埃。晶面間距d根據測定條件等其位置和相對強度可稍微變化，因此即便晶面間距d稍有不同時，也可以適當參照光譜整體的圖案，確認晶型的相同性。本發明的化合物(I)的二氫溴酸鹽的晶體可以是例如圖1所示的、利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距d為16、4.4、3.9、3.1和3.0埃處顯示主要的峰的晶體。這里，主要的峰是將顯示晶面間距d為16埃的峰的強度設為100時的相對強度為30以上的峰。本發明的化合物(I)的二曱磺酸鹽的晶體可以是例如在圖2所示的、利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距d為12、7.8、6.1、4.8和4.5埃處顯示主要的峰的晶體。這里，主要的峰是將顯示晶面間距d為12埃的峰的強度設為100時的相對強度為55以上的峰。本發明的化合物(I)的三曱磺酸鹽的晶體可以是例如在圖3所示的、利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距d為ll、4.6、4.4、3.9和3.6埃處顯示主要的峰的晶體。這里，主要的峰是將晶面間距d顯示11埃的峰的強度設為100時的相對強度為25以上的峰。本發明的化合物(I)的二對甲苯磺酸鹽的晶體可以是例如在圖4所示的、利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距d為6.8、4.9、4.7和4.2埃處顯示主要的峰的晶體。這里，主要的峰是將晶面間距d顯示6.8埃的峰的強度設為100時的相對強度為45以上的峰。本發明中，心臟疾病包括心絞痛。另夕卜，心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害中分別包括由高血壓癥引起的心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害，高血壓癥包括由心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害所引起的高血壓癥。發明效果本發明的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽顯示優異的釣拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質產生的作用，另外在物理化學性質、熱穩定性、保存和處理穩定性、殘留溶劑比例、吸濕性、潮解性、溶解性、藥理學性質、藥代動力學性質、經口吸收性、血藥濃度、生物利用度、體內處置、安全性和毒性方面具有作為藥物化合物優異的性質，因此作為藥物、優選作為用于治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害的藥物，更優選作為用于治療或預防高血壓癥或心臟疾病的藥物，最優選作為用于治療或預防高血壓癥的藥物是有用的。另外，本發明的化合物(I)的特定的酸加成鹽可能具有胃內pH變化導致的血藥濃度的變動小、不易受到飲食影響的優異性質，作為溫血動物用的藥物優選人類用藥物是有用的。圖1為實施例1獲得的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二氫溴酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖2為實施例3獲得的2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二甲磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖3為實施例4獲得的2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)S旨5-異丙酯三甲磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖4為實施例6獲得的2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二對甲苯磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖5為實施例2獲得的2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)西旨5-異丙酯一檸檬酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖6為實施例5獲得的2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二苯磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖7為實施例7獲得的2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯二萘磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖8為比較例1獲得的2-氨基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二鹽酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖9為比較例2獲得的2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-他咬二羊1酸3-(l-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二鹽酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖IO為比較例3獲得的2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-他咬二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯一硫酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖11為比較例4獲得的2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯一/二富馬酸鹽的粉末X射線衍射圖。具體實施例方式本發明中，化合物(I)的酸加成鹽可以通過以下的方法制造。(工序1)將化合物(I)溶解于惰性溶劑或含水惰性溶劑中，將酸或酸的水溶液或惰性溶劑溶液滴加于該溶液中；(工序2)在一定溫度條件下(優選室溫條件下)攪拌一定時間；以及(工序3)濾取所產生的固體，進行干燥。另外，根據需要，可以在工序2之前或之后進行選自下述工序所組成的組中的1個以上工序(工序4-1)加入晶種；(工序4-2)蒸餾除去部分溶劑；(工序4-3)加入不良溶劑(不溶解酸加成鹽的惰性溶劑)；以及(工序4-4)通過賦予超聲波刺激或通過擦拭反應容器表面等機械刺激，引發或促進晶體析出。工序1和2中，優選存在水或者使用酸的水合物。另外，工序1中，優選向化合物(I)的惰性溶劑溶液中滴加酸的水溶液。上述制造方法中使用的化合物(I)可以根據日本特公平3-31715號公才艮(美國專利第4772596號說明書)的實施例l所記載的方法來制造。化合物(I)可以使用分離精制的化合物、固體狀的反應粗產物或反應粗產物的溶液的任何一種。所用惰性溶劑只要是不阻礙反應、某種程度地溶解起始物質則無特別限定，例如可以舉出己烷、戊烷、石油醚、環己烷這樣的脂肪烴類；苯、曱苯、二甲苯這樣的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯這樣的鹵化烴類；二乙醚、二異丙醚、二丁基醚、丁基曱基醚、仲丁基曱基醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷、二乙二醇二曱醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、環己酮這樣的酮類；乙酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯這樣的酯類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈這樣的腈類；曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-曱基-l-丙醇、2-曱基-2-丙醇這樣的醇類；曱酰胺、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮、六曱基磷酰三胺這樣的酰胺類；水；或者它們的混合物，優選芳香族烴類、醚類、酮類、酯類、醇類、水或它們的混合物，更優選曱苯、叔丁基曱基醚、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、或這些溶劑與水的混合物、進一步優選曱苯、丙酮、乙酸乙酯、曱醇、乙醇、或這些溶劑與水的混合物。化合物(I)的二氬溴酸鹽的制造中使用的惰性溶劑優選丙酮、乙酸乙酯、曱醇、乙醇、或這些溶劑與水的混合物、更優選丙酮、曱醇、或這些溶劑與水的混合物、最優選曱醇或曱醇與水的混合物。化合物(I)的三曱磺酸鹽的制造中使用的惰性溶劑優選曱苯、或乙酸乙酯、最優選乙酸乙酯。另外反應溶液中存在適量的水是理想的。所用酸為一元酸時，酸的用量例如可以是相對于1摩爾(mol)化合物(I)為0.4~IO摩爾、優選為0.6~6摩爾、更優選為0.8~5摩爾。所用酸為二元酸時，酸的用量例如可以是相對于l摩爾化合物(I)為0.2~10摩爾、優選為0.3~6摩爾、更優選為0.4~4摩爾。所用酸為三元酸時，酸的用量例如可以是相對于1摩爾化合物(I)為O.l~IO摩爾、優選為0.2~6摩爾、更優選為0.3~4摩爾。所用酸的水溶液或惰性溶劑溶液的濃度例如可以為O.l摩爾/升(mol/1)~飽和溶液，優選為1~20摩爾/升、更優選為3~15摩爾/升。反應溫度通常為-20°C~150°C、優選為0。C~100°C、更優選為10°C~60°C。反應時間隨所用酸、溶劑或反應溫度等而不同，通常為5分鐘24小時、優選為IO分鐘~12小時、更優選為20分鐘6小時。所產生的固體可以通過例如過濾、離心分離或傾析法而分離。所分離的固體可以根據需要用惰性溶劑(優選反應中使用的惰性溶劑)洗滌。所分離的固體通常可以在2080°C、優選3060。C、減壓下干燥。干燥時間通常為重量基本不變化的時間，優選為30分鐘12小時、更優選為16小時。固體的干燥根據需要在二氧化硅凝膠和/或氯化4丐等干燥劑的存在下進行。上述反應條件優選為化合物(I)的2個酯基不發生水解反應的條件。使用本發明的化合物(I)的酸加成鹽作為藥物時，可以以其本身(粉末的狀態)的狀態給藥，或者可以與適當的藥理學上允許的賦形劑、稀釋劑等混合制造成片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等制劑形式經口地給藥，或者作為同樣制造的注射劑或栓劑等制劑非經口地(優選經口)給藥。這些制劑使用賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、乳化劑、穩定劑、除味除臭劑和/或稀釋劑等添加劑、通過公知的方法制造。賦形劑例如可以是有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦形劑例如可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇這樣的糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、a-淀粉、環糊精這樣的淀粉衍生物；晶體纖維素這樣的纖維素衍生物；阿拉伯橡膠；葡聚糖或支鏈淀粉。無機系賦形劑例如可以是輕質無水硅酸或好u酸釣這樣的發b酸鹽。潤滑劑例如可以是硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂這樣的硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體二氧化硅、蜂蠟、鯨蠟這樣的蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉這樣的硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂這樣的月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物這樣的硅酸類；或上述賦形劑中的淀粉衍生物。粘合劑例如可以是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或上述賦形劑中所示的化合物。崩解劑例如可以是低取代度羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉這樣的纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯烷酮；或者羧曱基淀粉、羧甲基淀粉鈉這樣的化學修飾的淀粉，纖維素類。乳化劑例如可以是膨潤土、鋰鎂皂土(veegum)這樣的膠體性粘土；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈞這樣的陰離子表面活性劑；苯扎氯銨這樣的陽離子表面活性劑或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯這樣的非離子表面活性劑。穩定劑例如可以是對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯這樣的對羥基苯曱酸酯類；氯丁醇、節醇、苯基乙基醚這樣的醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚這樣的酚類；硫柳汞；脫氬醋酸；或山梨酸。除味除臭劑例如可以是糖精鈉、阿斯巴甜這樣的甜味劑；檸檬酸、蘋果酸、酒石酸這樣的酸化劑；或者薄荷醇、檸檬提取物、橙提取物這樣的香料。稀釋劑可以是通常作為稀釋劑使用的化合物，例如可以是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、羥丙基纖維素、微晶纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物。本發明的化合物(I)的酸加成鹽的給藥量可以隨患者的癥狀、年齡、體重等條件而改變，根據癥狀對成人每日1~6次進行給藥，經口給藥時每次的下限為0.005mg/kg(優選0.02mg/kg)、上限為20mg/kg(優選10mg/kg);非經口給藥時每次的下限為0.0005mg/kg(優選0.002mg/kg)、上限為20mg/kg(優選10mg/kg)。實施例以下示出實施例、比較例、試-險例和制劑例，更加詳細；也說明本發明，但本發明的范圍并非局限于這些例子。以下實施例中，2-氨基—1，4-二氫-6—曱基—4—(3—硝基苯基)一3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯可以根據日本公平3-31715號公才艮(美國專利4772596號說明書)的實施例l所記載的方法制造。(實施例l)2—氨基—1,4—二氫—6—曱基—4—(3-賄基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二氫溴酸鹽在2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯2.91g(5.00mmo1)的12ml甲醇溶液中，在25°C下用30分鐘滴力口47wt。/o氫溴酸1.27ml(ll.Ommol)。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液30分鐘。濾取所產生的粗結晶后，用12ml曱醇洗滌，在5(TC下減壓2小時進行干燥，獲得白色粉末狀的目標化合物2.90g(78%)。iH-NMR譜(DMSO-d，S卯m):1.0(Xd;J=6Hz，3H)，1.19(d;J=6Hz，3H)，2.29(s，3H)，4,01-4.38(txi，4H)，4.74—4,92(m'2H)，4,96-5,23(m，lH)，5.78—6.U(m，lH)，6.85(brs,2H),7,37-7.77(m，12H)，7.94-8.09(m,2H)，S.98(brs,lH)，11,17-11.77(nUH)本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖l中。本化合物在x射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。本化合物還可以使用叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、1-丙醇或2-丙醇作為溶劑進行制造。本化合物的制造中使用的溶劑優選丙酮、乙酸乙酯、甲醇或乙醇，更優選丙酮或曱醇，最優選甲醇。(實施例2)2-氨基—1，4-二氫-6-曱基-4—(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯一檸檬酸鹽在2-氨基-1，4—二氫—6-曱基-4-(3—硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酉旨3.24g(5.56mmo1)的ll.lml丙酮溶液中，在25°C下用30分鐘滴加11.lg(5.83mmol)的ll.lml丙酮溶液。滴力口結束后，進一步攪拌反應溶液40分鐘。濾取所產生的粗結晶后，用5ml丙酮洗滌，在50。C下減壓2小時進行干燥，獲得黃色粉末狀的目標化合物3.42g(79%)。iH-NMRi普(DMSO-d'5ppm):0.99(d;J=6Hz，3H)，1.18(d;J二6Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.30—2'42(tn，lH)，2,64(d;J=15Hz，2H),2.75(d;J=15Hz，2H)，2,86—2'97(rn，lH)，3.28—3,40(m'lH),3,49-3.58(m，lH)，4'21(s，lH)，4.72-4.9Km，3H),6,75(brs，2H)'7,12-7,41(m，10H),7.54-7.67(m,2H),8,02-8,12(m,2H)，8,別(brs，lH)，12.34(brs,lH)。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖5中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(實施例3)2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二曱磺酸鹽在2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酉旨4.66g(8.00mmol)的32ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴加1.04ml(16.Ommol)甲磺酸。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液30分鐘。濾取所產生的粗結晶后，用20ml的乙酸乙酯洗滌，在40。C下減壓2小時進行干燥，獲得白色粉末狀的目標化合物6.01g(97%)。iH畫N證譜(DMSOd,5卯m):1.00(d;J=6Hz,3H)，U8(d;J=6Hz,3H),2.28(s，3H)，138(s'6H),4.03-4.42(m,4H),4.73-l的(m,2H),4.96-5.18(m,lH)，5.73-6.0l(m,lH),6.85(brs,2H),L37-7.67(m，12H)，7.93-謹(m,2H),8.96(brs,lH)，11.01-1本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖2中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。本化合物還可以使用叔丁基甲基醚、曱醇、乙醇或2-丙醇作為溶劑進行制造。(實施例4)2-氨基—1，4—二氫—6-甲基一4—(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯三甲磺酸鹽在2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4_(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯4.66g(8.00mmo1)的32ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴加曱磺酸1.71ml(26.4mmo1)。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液30分鐘。濾取所產生的粗結晶后，用20ml的乙酸乙酯洗滌，在40。C下減壓2小時進行干燥，獲得白色粉末狀的目標化合物6.78g(97%)。iH-NMR語(DMSO-氣，S卯m):1.00(d;J=6Hz，3H)，1.19(d;J=6Hz'3H)，2,28(s'3H),2.40(s，9H)，4.02-4.42(m,4H),4.75-4.88(ro，2H)，4.98-5,18(m,lH),5.73-6,1O(m,lH),6,84(brs,2H),7,35—7.69(m，12H),7,91-8.07(m,2H),8.97(brs，lH),ll.Ol-l1.45(m，lH)。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖3中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。本化合物還可以使用甲苯作為溶劑進行制造。(實施例5)2-氨基-1，4-二氬一6-曱基一4一(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二苯磺酸鹽在2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5—異丙酉旨4.66g(8.0Ommo1)的32ml乙酉吏乙酉旨溶'液中，在25°C下用30分鐘滴加苯石黃酸一水合物4.23g(24.0mmol)的15ml乙酸乙酯溶液。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液30分鐘。濾取所產生的粗結晶后，用20ml乙酸乙酯洗滌，在40。C下減壓2小時進行干燥，獲得白色粉末狀的目標化合物7.13g(99%)。1H-NMR"i普(DMSO-d&,5ppm):1.00(d;J=6Hz,3H)，1.19(dd;J=6Hz，2Hz,3H)，2.28(s，3H)'3.98-4.44(m，4H),4.72-4.96(m，2H)'4-94-5.18(m'lH)，5.72-6.00(rn，1H)'6.84(brs，2H)，7.26-7.67(m，22H)，7.93—8.03(m，2H)，8.92(brs，1H)'10,88—11.38(m，lH)。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖6中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(實施例6)2—氨基一1，4一二氬一6-曱基_4—(3-硝'基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二對曱苯磺酸鹽在2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙面旨4.66g(8,00mmo1)的32ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴加4.57g(24.0mmo1)的對曱苯磺酸一水合物的20ml乙酸乙酯溶液。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液30分鐘。濾取所產生的粗結晶后，用20ml乙酸乙酯洗滌，在40。C下減壓2小時進行干燥，獲得白色粉末狀的目標化合物7.65g(定量的)。!H-NMR譜(DMSO氣，15卯m):1.00(d;J=611z，)，J.18(dd;J=6Ilz,21Iz,),2，28(s,3H〉,2.29(s，6H),楊-4.43(m,4H),4.73-4.90(m,2H),4.96—5.丄9(m'JH)，5,74-6.00(m,lH〉，6.85(brs,2H),7.10-7.16(ra,4H),7.38-7.66(m,16H),7.94-8.05(m,2H),8.92(brs,lH),10.93-11,42(m,lH)。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖4中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(實施例7)2—氨基—1,4一二氬-6-甲基—4—(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二萘磺酸鹽在2-氨基-1,4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酉旨4.66g(8.00mmo1)的32ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴加5.97g(26.4mmo1)2-萘石黃酸一水合物的120ml乙酸乙酯溶液。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液30分鐘。將反應溶液在2。C下靜置4天以析出固體。濾取所析出的粗固體后，用100ml的乙酸乙酯洗滌，在45t:下減壓3小時進行干燥，獲得白色粉末狀的目標化合物7.27g(97%)。26iH-NMR譜(DMSO-d,Sppm〉1.00(d;J=6Hz'3H)，1.18(dd;J=6Hz,2Hz，3H),2,28(s,3H),4.06-4.42(m，4H)'4.74—4.90([n，2H),4.96-5.18(m，lH)，5.73-6,00(m,lH),6.84(brs,2H),7.37-7.57(m，15H),7,60-7.66(m,lH)，7,70-7,76(m,2H)，7.85-8,04(m'8H)，8,14-8.18(m,2H),8.92(brs，lH)，10.88-11,37(m，lH)。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖7中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(比專交例1)2-氨基-1,4—二氫—6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二鹽酸鹽(水溶液法)在2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯4.66g(8.00mmo1)的32ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴力o36wto/。鹽酸L49ml(17.6mmo1)。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液30分鐘。濾取所產生的粗結晶后，用10ml乙酸乙酯洗滌，在50。C下減壓1小時進行干燥，獲得白色粉末狀的目標化合物5.26g(92%)。ijj一畫R^普(DMSO-氣，Sppm):0.99(d;J=6Hz，3H)'1.19(dd;J=6Hz，3Hz，3H)，2,29(s，3H〉，3'90-4,28(m'4H)，4,70-5.32(m，3H)，5.68-6,03(m，lH)，6,93(brs，2H)，7.32-7,77(m，12H),7,91-謹(m'2H)，9,2I-9.38(m，lH)，L2,58—12力l(m，lH)。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖8。通過水溶法獲得的本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(比較例2)2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯二鹽酸鹽(氣體法)按照日本特公平3-31715號公報(美國專利第4772596號說明書)的實施例l中記載的方法，如下所述地制造目標化合物。在2—氨基-1，4一二氫—6—甲基一4一(3-硝'基苯基)一3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯2.91g(5.00mmo1)的66.7ml氯仿溶液中，在25。C下邊吹入氯化氫氣體5分鐘邊攪拌。將反應溶液在減壓下進行濃縮，將得到的固體在50°C下減壓2小時進行干燥，獲得淡黃色固體狀的目標化合物3.65g(定量的)。本化合物的1H-NMR譜與比較例1的化合物相同。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖9。通過氣體法獲得的本化合物在X射線衍射圖中不具有明確的峰，為無定形態的固體。由比較例1和比較例2的結果可知，為了得到晶體狀的化合物(I)的酸加成鹽，使用酸的水溶液的制造方法是有用的。(比較例3)2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯一硫酸鹽在2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯6.99g(12.0mmo1)的24ml丙酮溶液中，在25°C下用30分鐘滴加96%濃硫酸0.70ml(12.6mmol)。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液20分鐘。將生成的黃色粘性固體原樣放置2小時后，用30ml丙酮洗滌固化的固體，在45。C下減壓2小時進行干燥，獲得黃白色粉末狀的目標化合物7.55g(92%)。iH-N進譜'(DMSO-人，Sppm):1.00(d;J=6Hz,3H)，U8(d;J=6Hz，3H)，2,28(s,3H),4.00-4.43(m，4H)，4-72—4.90(m，2H),4.恥—5.18(m，lH)，5.64-6.02(m'lH)，6,85(hrs,2H)，7.33-7.70(m，12H)，7.92-謹(m,2H〉，8.93(brs，m)，10.93-1〗.41(m，H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖10。本化合物在x射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。但是，在上述制造工序中，為了生成晶體需要將黃色粘性固體放置使其固化，本化合物與本發明的化合物(I)的特定的酸加成鹽相比結晶性低。(比較例4)2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯一/二富馬酸鹽在2-氨基-1,4-二氳-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酉旨5.00g(8.58mmo1)的15ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用35分鐘滴加富馬酸997mg(8.59mmo1)的24ml四氳呋喃溶液。滴加結束后，進一步攪拌反應溶液15分鐘，然后，加入二異丙醚78ml。濾:取所產生的固體后，用5ml乙酸乙酯洗滌，在45。C下減壓2小時進行干燥，荻得黃色粉末狀的目標化合物5.14g(93%)。iH-NMR錯(DMSO-氣,6卯m〉0.99(d;J二6Hz,3H),1.18(d;J二6Hz,3H),2.22-2.39(m,4H),2.85-2.92(m,lH),3.22-3,50(m,2H〉，4.18(s，lH),4.72-4.91(m,3H),6.63(s、lH),6.77(brs,2H)，7.13-.41(m,l0H),7.55-7.66(m，2H),8.03-8.12(m,2H)，8.83(brs，lH)，13.12(brs,lH)。本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖11。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。但是，在上述制造工序中，為了生成晶體，需要加入不良溶劑(二異丙醚)，本化合物與本發明的化合物(I)的特定的酸加成鹽相比結晶性低。(試驗例l)熱穩定性試驗將試驗化合物放入玻璃瓶，在下述(1)和(2)的條件下靜置，經過一定時間后，用高效液相色譜儀測定試驗化合物中的有效成分[化合物(I)]的殘留率。(1):密封狀態、60°C;(2):非密封狀態、40°C、濕度75%;高效液相色譜4義的測定條件如下所述。柱L-columnODS[4.6mmx250mm、化學物質評價研究機構制]流動相乙腈/22mM磷酸二氫鉀緩沖液/甲醇-455/350/195(V/V/V)(用磷酸調整至pH5.5)流量lml/min柱溫40°C檢測波長220nm殘留率(％)用下式計算。殘留率(％)=[1-(雜質和分解物的峰面積百分率的總和)]x100上述(1)和(2)下的結果分別示于表1和表2。表l[條件(1)]試驗化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>由表1的結果可知，為非晶態的固體的比較例2的化合物穩定性非常低，比較例1的化合物雖然是晶體狀的固體，但穩定性也非常低。另外，比較例3和4的化合物雖然是晶體狀的固體，但穩定性也不高。與這些相比，本發明的實施例1~7的化合物為晶體狀的固體、且顯示優異的穩定性。本發明的實施例2、5和7的化合物穩定性方面與比較例3和4同等，但結晶性方面優異(參考上述比較例3和4)表2[條件(2)]試驗化合物化合物(I)的殘留率(％)序號時間(月)0136實施例199.999.599.198.9實施例499.599.198.8實施例699.697.596.494.5比專交例198.162.959.0比較例297.311.3比較例399.593.988.984.8比專交例499.794.891.3由表2的結果可知，為非晶態的固體的比較例2的化合物穩定性非常低，比較例1、3和4的化合物雖然是晶體狀的固體，但穩定性也非常低。與這些相比，本發明的實施例1、4和6的化合物為晶體狀的固體、且顯示優異的穩定性。表1和2的結果表明獲得的晶體狀固體狀的化合物(I)的酸加成鹽不是全部都具有優異的熱穩性，本發明的化合物(I)的特定的酸加成鹽與其它的酸加成鹽相比，顯示優異的熱穩定性。(試驗例2)犬體內的吸收性試驗(1)方法在給藥試驗化合物30分鐘前、即將給藥前和給藥30分鐘后向禁食的雄性比格犬(體重約10kg，n=4)的后腿大腿部肌肉注射四肽胃泌素(6|ag/kg),將胃內的pH值調整至酸性。將試驗化合物以100mg/body的用量封入凝膠膠嚢中，經口給藥。給藥0.5、1、2、3、4、6、8和24小時后，使用經過肝素處理的注射筒從前腿正中皮靜脈采血約3ml。將所釆集的血液離心分離獲得血漿，在測定試驗化合物的濃度之前，一直在-20°C下冷凍保存，在lOOjil融化的血漿中加入50%甲醇100^1、精制水800|il、O.IN鹽酸水100|nl和內標液[化合物(I)的(17體溶解于50%曱醇的溶液，50ng/ml]100|il,混合，用OASISHLB提取固相，將得到的提取液蒸發至干，然后溶解于75%曱醇400^1，通過LC/MS/MS進行分析。使用未給藥的犬對照血漿100pl和標準曲線用標準液[化合物(I)溶解于50%甲醇的溶液，0.1-1000ng/ml]100|il，與上述同樣地操作，從而進行標準曲線的制作。以下顯示LC/MS/MS的分析條件。系統API4000LC/MS/MS系統(AppliedBiosystems/MDSSCIEX生產)離子源TurboIonSpray過力口熱氣體(turboheatergas):Air、650°C、70psi霧化氣體(nebulizergas):Air、70psi氣簾(curtaingas):N2、40錐孔電壓(orificevoltage):化合物(I)106V化合物(I)的(17體106V離子噴霧電壓5500V碰撞氣體N2、3碰撞能量化合物(I)35V測定模式監測離子化合物(I)的d體35Vpositive/MRM化合物(I)m/z583—167化合物(I)的d體m/z590—167系統Agilent1100Series(AgilentTechnologies生產)柱InertsilODS-35|iim,2.1mml.D.x150mm(GL廿4工7只生產)流動相曱醇/水/二氟乙酸(700/300/0.75)流速0.15ml/min柱溫40°C上樣量5^1(2)結果由使用實施例1的化合物和化合物(I)作為試驗化合物、根據上述方法獲得的結果，計算成為藥物吸收性指標的藥物速度理論參數的血漿中濃度-時間曲線下面積(AUCo—24h)和最高血漿中濃度(Cmax)。結果示于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>本發明的實施例1的化合物與游離體的化合物(I)相比，顯示優異的生物利用度和血藥濃度(AUC。-24h和Cmax)。(試驗例3)溶出試驗(1)方法使用1個填充有試驗化合物的凝膠膠嚢(lOOmg當量/膠嚢)和作為試驗液的崩解試驗第1液(第14改正日本藥局方、pH1.2)900ml,按照溶出試驗法第2法(第14改正日本藥局方，puddle法)，在每分鐘250轉的條件下進行試驗。使用鉛錘(第14改正日本藥局方溶出試驗法)防止凝膠膠嚢的上浮。開始進行溶出試驗，在5、10、15、20、30、45、60、75、90、105和120分鐘后，將約20ml試驗液用孔徑10pm的過濾器(VARIAN生產，FullFlowFilterslO(am)進行過濾，直接放入循環體系中的流動池(光程長度0.5cm)內，通過光電二極管陣列型分光光度計(HP8452A)測定吸光度。通過將各試驗液采集時的試驗液中的化合物(I)的吸光度與下述標準液的吸光度進行比較，測定試驗液中的化合物(I)的濃度。標準液如下進行調制。精密稱量約28mg化合物(I),加入到500ml的容量瓶中。加入乙醇(99.5%、特級試劑)5ml。根據需要邊施加超聲波刺激，邊將化合物(I)溶解。加入崩解試驗第l液，準確制成500ml，將所得的溶液作為標準液。下面示出溶出試^r系統。溶出試驗裝置DT-600(日本分光生產)紫外可見區分光光度計HP8452ADiode-arrayUV_VisibleSpectrophotometer(HewlettPackard:現AgilentTechnologies制造)試池定位器(cellpositioner):HP89075CMulticellTransport(HewlettPackard生產)送液泵HP89092AMultichannelPump(HewlettPackard生產)溶出試驗軟件HewlettPackardDissolutionTestingSoftware,Revision03.01(HewlettPackard生產)分析波長254~258nm對照波長322~326nm累積時間lsec石英池的光程長度0.5cm(2)結果使用實施例1的化合物和化合物(I)作為試驗化合物，由在上述試驗中測定的試驗液中的化合物(I)的濃度計算的溶出率示于表4。[表4]試驗化合物序號溶出率(％)時間(分鐘)51015203045實施例11.01.93.35.09,923.5<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>本發明的實施例1的化合物顯示出比游離體的化合物(I)優異的溶出性，因此可以認為顯示更好的經口吸收性。(試驗例4)使用大鼠大腦皮質膜部分的鈣通道受體結合試驗使用大鼠大腦皮質膜部分作為L型鈣通道的來源、使用311-(+)-伊拉地平作為L型4丐通道的配體。在三(羥曱基)氨基曱烷鹽酸鹽(Tris-HC1:50mM、pH7.4)緩沖液中，在室溫下使膜部分(5.0mg蛋白/ml)、3H-(+)-伊拉地平(0.5nM)和試驗化合物反應60分鐘，利用液體閃爍計數器測定結合在膜部分的311-(+)-伊拉地平。用所測定的計數除以非標記的尼群地平存在下的讀數(非特異性結合量)，計算特異性結合量。對各試驗化合物，將特異性結合的濃度和結合阻礙率的關系對應logit-log模型，計算IC5。值(特異性結合的50%阻礙濃度，nM)和Ki值(解離常數，nM)。實施例1~7的化合物顯示4.8~9.2nM的KH直。本發明的化合物(I)的特定的酸加成鹽顯示優異的鈣通道受體拮抗作用，作為用于治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害的藥物是有用的。試驗例4還可以使用豬心肌微粒體作為L型4丐通道來源而進行。(試驗例5)高血壓大鼠的血壓降低作用試驗使用雄性高血壓自然發病大鼠在無麻醉下經口給藥試驗化合物，每5分鐘用遙測法測定血壓，測定至24小時。試驗化合物懸濁于0.5%甲基纖維素溶液中給藥給大鼠。通過各測定時刻的血壓降低率，利用梯形法計算給藥時至給藥24小時后的面積，求得血壓降低率面積值(％.hr)。實施例l~7的化合物顯示132242(%*hr)的血樣降低率面積值。本發明的化合物(I)的特定的酸加成鹽顯示優異的血壓降低作用，作為用于治療或預防高血壓癥等的藥物是有用的。(制劑例l)膠嚢劑混合實施例化合物(10.0mg)、乳糖(168.7mg)、玉米淀粉(70.0mg)和硬脂酸鎂(1.3mg)(共計250mg)的粉末，通過60目的篩子后，將該粉末放入2號明膠膠嚢中作為膠嚢劑。(制劑例2)片劑混合實施例化合物(10.0mg)、乳糖(149.0mg)、玉米淀粉(40.0mg)和硬脂酸鎂(l.Omg)(共計200mg)的粉末，通過壓片機壓片，制成每片200mg的片劑。產業實用性本發明的2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽顯示優異的鈣拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質產生的作用，另外在物理化學性質、熱穩定性、保存和處理穩定性、殘留溶劑比例、吸濕性、潮解性、溶解性、藥理性質、藥代動力學性質、經口吸收性、血藥濃度、生物利用度、體內處置、安全性和毒性方面具有作為藥物化合物優異的性質，因此作為藥物、優選作為用于治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害的藥物，更優選作為用于治療或預防高血壓癥或心臟疾病的藥物，最優選作為用于治療或預防高血壓癥的藥物是有用的。另外，本發明的化合物(I)的特定的酸加成鹽可能具有胃內pH變化導致的血藥濃度的變動小、不易受到飲食影響的優異性質，作為溫血動物用的藥物、優選人類用藥物是有用的。權利要求1.2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。2.根據權利要求1所述的2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氫溴酸鹽、曱磺酸鹽或對曱苯磺酸鹽o3.根據權利要求2所述的2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氫溴酸鹽。4.根據權利要求3所述的2-氨泰-1，4-二氫_6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽。5.根據權利要求4所述的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)西旨5-異丙酯的二氫渙酸鹽的晶體。6.根據權利要求5所述的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為16、4.4、3.9、3.1和3.0埃處顯示主要的峰。7.根據權利要求2所述的2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的曱磺酸鹽。8.根據權利要求7所述的2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二甲磺酸鹽。9.根據權利要求8所述的2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的二曱磺酸鹽的晶體。10.根據權利要求9所述的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為12、7.8、6.1、4.8和4.5埃處顯示主要的峰。11.根據權利要求7所述的2-氨基-1,4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的三曱磺酸鹽。12.根據權利要求11所述的2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的三甲磺酸鹽的晶體。13.根據權利要求12所述的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為11、4.6、4.4、3.9和3.6埃處顯示主要的峰。14.根據權利要求2所述的2-氨基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的對甲苯磺酸鹽。15.根據權利要求14所述的2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二對甲苯磺酸鹽。16.根據權利要求15所述的2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二對曱苯磺酸鹽的晶體。17.根據權利要求16所述的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為6.8、4.9、4.7和4.2埃處顯示主要的峰。18.用于治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動脈石更化癥或腎損害的藥物組合物，其含有權利要求1~17任一項所述的鹽化合物作為有效成分。19.根據權利要求18所述的藥物組合物，其用于治療或預防高血壓癥。20.權利要求1~17任一項所述鹽化合物的用途，其用于制造用來治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動3永石更化癥或腎損害的藥物組合物。21.根據權利要求20所述的用途，其用于制造用來治療或預防高血壓癥的藥物組合物。22.用于治療或預防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害的方法，其通過對溫血動物給藥藥理有效量的權利要求1~17任一項所述的鹽化合物來進行。23.根據權利要求22所述的方法，其用于治療或預防高血壓癥。24.根據權利要求22或23所述的方法，其中溫血動物為人全文摘要本發明提供優異的用于治療或預防高血壓癥等的藥物。2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽作為用于治療或預防高血壓癥等的藥物是有用的。文檔編號C07D401/12GK101316839SQ200680044838公開日2008年12月3日申請日期2006年11月28日優先權日2005年11月29日發明者吉江泰志,小林克弘,清水基久,瀨田康生,萩原昌彥申請人:第一三共株式會社;宇部興產株式會社