專利名稱：制備手性氨氯地平龍膽酸鹽的方法
技術領域：
本發明涉及制備旋光純的氨氯地平龍膽酸鹽的方法，更具體地說， 涉及以良好的產率和高的光學純度制備旋光純的氨氯地平龍膽酸鹽的連
續方法。該方法可這樣實施首先在包括異丙醇的溶劑存在下使外消旋 的(R，S)-氨氯地平與旋光純的O，(T-二苯甲酰酒石齓良應而制備(R) -或(S)-氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽非對映體或其溶劑合物，用堿處理 制備的氨氯地平非對映體鹽或其溶劑合物，最后添加龍膽酸。
背景技術：
氨氯地平是化學名為3-乙基-5-甲基-2- (2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-6-曱基-1,4-二氫-3，5-吡啶二羧酸鹽的下式(1)表示的 化合物的通用名
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作為鉀通道阻滯劑之一，氨氯地平被用來治療缺血性心臟病和高血 壓。已知它是一種具有長期活性的有用且有效的物質。
如上式(1)中可見，氨氯地平是一種具有手性中心的手性化合物。 一般而言，純的立體異構體具有比外消旋混合物更好的療效。而且，手 性化合物往往具有不同的藥理性質，這取決于異構體化合物或它們的鹽 的空間排列。已知氨氯地平的(S)-(-)-異構體是強效的鈣通道阻滯劑，而(R) - ( + )-異構體能有效地治療或防止動脈粥樣硬化。因此，
需要開發將諸如氨氯地平這樣的手性化合物分離成旋光純的異構體的技術。
歐洲專利公開No. 89， 167中最早報導了氨氯地平是新型1， 4-二氫吡 啶類之一。歐洲專利公開No. 89，167公開了一種酸加合物作為1，4-二氫 吡啶的藥物上可接受的鹽的一個實例。藥物上可接受的酸加合物是從形 成無毒的酸加合物的酸生成的，所述無毒的酸加合物含有藥物上可接受 的陰離子，包括氫氯酸根、氫溴酸根、硫酸根、磷酸根、乙酸根、蘋果 酸根、富馬酸根、乳酸根、酒石酸根、檸檬酸根和葡糖酸根。其中，蘋 果酸根是最優選的。
從藥物角度考慮氨氯地平的游離堿形式是合乎需要的，但是由于它 的穩定性差而應用它與藥物上可接受的酸的酸加合物。
韓國專利No. 90, 479描述了，在制備藥物上可接受的鹽時，應當滿 足如下四個物理和化學標準(l)優良的溶解性，(2)優良的穩定性， (3)非吸濕性和(4)加工成片劑形式的可加工性。很難發現滿足所有 這四個標準的藥物上可接受的酸加合物。其實，即使優選作為最優選的 藥物形式的蘋果酸鹽也具有穩定性問題，因為它在溶液數周內往往分解。
韓國專利No. 91,020描迷了一種作為具有優良穩定性的酸加合物的 笨璜酸鹽(下文稱為"besylate")。氨氯地平恭璜酸鹽與其它已知的氨 氯地平鹽相比具有各種優點并且已知它具有適合制備藥物形式的特性。 然而，根據本發明人進行的研究，當用外消旋的氨氯地平堿形成鹽時， 氨氯地平苯磺酸鹽提供優良的物理化學性質，但是當它作為氨氯地平的 純異構體形成時就不表現良好的物理化學性質。
因此，本發明人研究了龍膽酸鹽，它是呈純異構體形式的氨氯地平 的藥物上可接受的鹽的理想的酸加合物。此外，他們還進行了深入研究 以開發制備(R)-氨氯地平龍膽酸鹽或(S)-氨氯地平龍膽酸鹽的經濟 而高效的方法。
將氨氯地平異構體拆分的近期商用方法中大部分基于應用D-或L-酒石酸形成氨氯地平的非對映的鹽，再應用適當的溶劑分離它們。氨氯地平的非對映鹽的應用可能是拆分異構體的有效方法，因為它們可通過 物理方法分離，并且它們可以用堿輕易地中和。
例如，美國專利No. 6， 046， 338 >^開了 一種通過在二甲亞砜(DMS0 ) 存在下形成酒石酸的鹽來分離氨氯地平的光學異構體的方法。美國專利 No. 6， 646， 131公開了一種應用氖代二甲亞砜(DMS0-(U分離酒石酸鹽的 方法。另外，美國專利公開No, 0130321公開了一種通過在二曱基乙酰胺 存在下形成酒石酸的鹽來分離氨氯地平的光學異構體的方法。
前述分離方法公開了以較高的光學純度生成氨氯地平異構體的方 法。但是，由于這些方法應用例如二甲亞砜、氘代二甲亞砜或二甲基乙 酰胺這樣的溶劑，它們昂貴并且難以回收，還由于它們的沸點較高而殘 留，所以從它們的加工和經濟角度考慮，它們大為受限制。
本發明人發現，氨氯地平龍膽酸鹽具有低毒性、足夠的穩定性和改 良的醫療效果并且在施藥后長時間內保持有效的血液水平，使它成為治 療高血壓和其它心血管病的有效的藥物，所以提出了關于氨氯地平龍膽 酸鹽及其制備方法的專利申請[韓國專利申請No. 2004-100613]。韓國專 利申請No. 2004-100613涉及獲得氨氯地平龍膽酸鹽光學異構體或其外 消旋物的方法，該方法通過將(R)-或(S)-氨氯地平異構體或其外消 旋物與龍膽酸反應而獲得氨氯地平龍膽酸鹽異構體或其外消旋物。
本發明旨在一種能在工業規模生產旋光純的(R)-或(S)-氨氯地 平龍膽酸鹽的方法。
本發明人進行了研究以開發從(R，S)-氨氯地平的游離堿形式直接 制備旋光純的(R)-或(S)-氨氯地平龍膽酸鹽的方法。
這樣做時，他們發現，通過使外消旋的(R，S)-氨氯地平與旋光純 的0， 0' -二苯甲酰酒石齓良應而產生的氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽非對 映異構體在包括異丙醇的溶劑中具有大的溶解度差異，這樣可借助于溶 解度差異有效地將它們彼此分離。此外，本發明人還開發了一種從旋光 分離的(R)-或(S) -氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽獲得(S)-或(R) -氨氯地平龍膽酸鹽的簡單、連續的一步法，于是完成了本發明。發明公開
本發明一個目的是提供從外消旋的(R，S)-氨氯地平制備旋光純的 (R)-或(S)-氨氯地平龍膽酸鹽的方法，它可適用于工業規模生產。
本發明的制備旋光純的(R)-或(S)-氨氯地平龍膽酸鹽的方法包 括如下步驟
a) 應用作為溶劑的異丙醇以及旋光純的O，(T-二苯甲酰酒石酸，從 (R，S)-氨氯地平制備氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽的非對映混合物，然
后將所述非對映混合物旋光分離；以及
b) 在一個連續步驟內，用堿處理分離的氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽 非對映體，隨后通過向生成的游離形式中添加龍膽酸而獲得旋光純的氨 氯地平龍膽酸鹽。
下文給出對本發明的更詳細描述。
本發明涉及直接從(R， S )-氨氯地平外消旋物制備旋光純的(R ) -或(S)-氨氯地平龍膽酸鹽的方法。
也就是說，本發明涉及從(R，S)-氨氯地平外消旋物制備旋光純的 (R)-或(S )-氨氯地平龍膽酸鹽的方法，其中，將原料與旋光純的0， (K -二苯甲酰酒石酸反應而制備氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽的非對映混合 物，借助于所述異構體在異丙醇溶劑中的溶解度差異對所述非對映混合 物進行旋光分離，再用堿、隨后用龍膽酸處理分離后的手性氨氯地平二 苯甲酰酒石酸鹽而獲得目標旋光純的鹽，即(R)-或(S)-氨氯地平龍 膽酸鹽。
本發明的特征在于，為了拆分外消旋的(R，S)-氨氯地平，應用異 丙醇作為反應溶劑，并且將旋光純的O，(K-二苯甲酰酒石酸選擇性地用 作拆分劑。用作本發明中的溶劑的異丙醇，比通常用于旋光分離氨氯地 平的二甲亞砜、氘代二甲亞砜或二甲基乙酰胺廉價得多，由于沸點低而 在反應后留下很少的殘余物，而且在回收和純化中有多種優勢，于是簡 化了后處理工藝。在本發明中被選擇性地用作拆分劑的旋光純O，(T-二苯甲酰酒石酸，是一種在酒石酸中具有兩個苯甲酰基的手性化合物。與通常用于旋光分離氨氯地平的旋光純的酒石酸相比，o， 0' -二苯甲酰酒石酸的非對映鹽在異丙醇溶劑中表現出顯著增大的溶解度。因此，利用溶 解度差異可以輕易地將兩種非對映鹽彼此分離，而不需使用諸如二甲亞 砜這樣的昂貴溶劑。下文給出按照本發明制備旋光純的氨氯地平龍膽酸鹽的方法的更詳 細描述，并且以旋光拆分劑的選擇為中心。如下的圖解1描述了應用0，0'-二苯甲酰-L-酒石酸作為拆分劑選擇 性地制備(R) - ( + )-氨氯地平龍膽酸鹽的方法。圖解1二苯曱酖-L-酒石酸(R, S )-氨氯地平-------- ( R ) - (+ )-氨氯地平-半-二苯曱酰-L-酒石酸鹽乙腈/異丙醇1) NaOH/CH2Cl2------- (R)- ( + )-氨氯地平龍膽酸鹽2)龍膽酸圖解1的制備方法包括如下步驟a) 在包括異丙醇的溶劑中使外消旋(R，S)-氨氯地平與O，O'-二苯 甲酰-L-酒石^A應以制備(R) - ( + )-氨氯地平-半-二苯曱酰-L-酒石 酸鹽或其溶劑合物，然后將其旋光分離；以及b) 在連續單一步驟中，用堿、隨后用龍膽酸處理分離后的手性氨氯 地平二苯甲酰酒石酸鹽或其溶劑合物而制備(R) - ( + )-氨氯地平龍膽酸鹽。如下圖解2描述了應用0，(T -二苯甲酰-D-酒石酸作為拆分劑選擇性 地制備(S)-(-)-氨氯地平龍膽酸鹽的方法。圖解2二苯曱酰-D-酒石酸(R, S )-氨氯地平-------^ ( S )-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸鹽乙腈/異丙醇1) NaOH/CH2Cl2-------( S )-(-)-氨氯地平龍膽酸鹽2)龍膽酸圖解2的制備方法包括如下步驟a )在異丙醇溶劑中使外消旋(R， S )-氨氯地平與0， O'-二苯甲酰-D-酒石i^A應以制備(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸鹽或其 溶劑合物，然后將其旋光分離；以及b)在連續單一步驟中，用堿、隨后用龍膽酸處理分離后的手性氨氯 地平二苯曱酰酒石酸鹽或其溶劑合物而制備(S)-(-)-氨氯地平龍膽 酸故在圖解1或2的制備方法中，可以分離和回收在再次收集 (re-collection)后殘留的手性氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽或其溶劑合 物的殘余物中存在的手性氨氯地平。在本發明的制備方法中，在每摩爾U，S)-氨氯地平0.2-0.6摩爾 范圍內應用旋光拆分劑O，O'-二苯甲酰-L-酒石酸或O，O'-二苯曱酰-D-酒石酸。 如果在上述范圍之外應用拆分劑，就難以使所得手性鹽的產率 和光學純度達到最大。在本發明中用作反應溶劑的異丙醇溶劑可以是純的異丙醇或者是包 含作為主要溶劑的異丙醇和適當的助溶劑的混合溶劑。與異丙醇混合的助溶劑選自水、酮、醇、醚、酰胺、s旨、烴、氯代烴和腈。酮的優選實例包括丙酮和甲基乙基酮(MEK)。醇的優選實例包括C「C7飽和醇，例如 異丙醇。醚的優選實例包括乙醚和四氫呋喃(THF)。酰胺的優選實例包 括N，N-二甲基曱酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMAc )和N，N'-二甲 基亞丙基脲(DMPU)。酯的優選實例包括乙酸酯，例如乙酸乙酯(EtOAc)。 烴的優選實例包括C廠d。烴，例如甲苯。氯代烴的優選實例包括氯仿、二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷和l，l，l-三氯乙烷。腈的優選實例包括C廣C7腈， 例如乙腈。更具體地說，可用于本發明的助溶劑選自例如水、丙酮、乙 腈、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氫吹喃、乙酸乙酯、二 氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇和N，N'-二甲基亞 丙基脲。與主要的溶劑異丙醇一起應用的助溶劑的最大含量取決于應用 的具體助溶劑。本領域技術人員容易確定在每一種情況下用來獲得沉淀 物的適當含量。優選地，每100 vol。/。異丙醇(主要的溶劑)應用的助 溶劑少于50 vol%。如果每IOO volo/。異丙醇應用的助溶劑超過50 vol %，氨氯地平鹽非對映異構體之間的溶解度差異就變小，于是顯著降低 光學純度。在本發明的制備方法中，氨氯地平二苯曱酰酒石酸鹽或其溶劑合物 是以沉淀物的形式獲得的。從反應溶液中分離和收集手性氨氯地平鹽可通過本領域技術人員熟 知的方法來實施。例如，可應用過濾、離心、潷析等。其中，過濾或離 心是優選的，而過濾是更優選的。如本領域技術人員熟知的那樣，可應 用適合于一種旋光異構體的分離技術來分離其它旋光異構體。用堿處理分離并收集的非對映氨氯地平鹽或其溶劑合物，再添加龍 膽酸以制備所需的氨氯地平旋光異構體的龍膽酸鹽。所述堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸 氫鹽和Jl&化物。優選地，應用堿金屬氫氧化物或氧化物。特別優選地， 應用氫氧化鈉。當用堿處理時，將非對映氨氯地平鹽轉化為游離堿形式。利用有機 溶劑提取含有游離堿形式的氨氯地平的反應溶液并且濃縮。然后，通過添加己烷等進行后續的結晶過程，最后添加龍膽酸以制備氨氯地平旋光 異構體的龍膽酸鹽。本發明還涉及一種制備方法，其中，在用有機溶劑提取含有氨氯地 平異構體的反應溶液之后，不濃縮有機溶劑就添加龍膽酸，從而通過結晶作用獲得所需的氨氯地平異構體的龍膽酸鹽。即，有機溶劑中的(R) -或(S)-氨氯地平龍膽酸鹽因溶解度差異而結晶析出，于是增大了最終 產物的光學純度。由于可省去濃縮和用諸如己烷這樣的溶劑處理而獲得 氨氯地平異構體堿的操作，所以很適合工業規模生產。為了獲得作為中 間體的氨氯地平異構體堿，再使它與龍膽酸反應，應當盡可能地濃縮提 取溶液，并且在通過添加己烷結晶后進行加熱和減壓干燥。隨后，應當 進行在溶劑中溶解獲得的氨氯地平異構體堿，添加龍膽酸和進行過濾的 操作。從溶劑消耗、時間、勞動力和生產產率方面考慮，這樣的兩步法 是不利的。對于工業規模生產來說，如本發明提出的一步法是理想的。至于提取中應用的有機溶劑，氨氯地平龍膽酸鹽在其中具有低溶解 度的溶劑是優選的。可應用各種溶劑，但二氯甲烷是優選的。龍膽酸可呈固體形式或溶于溶劑中的形式添加。優選地，從經濟角 度考慮，在O. 1-5.0當量氨氯地平的范圍內使用龍膽酸。按照本發明的旋光分離方法，可以高效地獲得98-100% e.e.的高 光學純度的光學活性氨氯地平鹽。實施本發明的最佳方式如下文實施例中所示闡述了本發明的實際和優選的實施方案。然而， 能夠理解的是，考慮到本公開內容，本領域技術人員可以在本發明的精 神和范圍內進行改變和改進。實施例中制備的化合物的光學純度是通過手性HPLC測定的。用于分 離的HPLC條件如下-柱Ultron ES-0VM (Ovomucoid), 150 mm x 4. 6 I. D， 5拜一流速1 mL/min-檢測波長237. 4 nm—洗脫劑磷酸氫二鈉緩沖劑(20 idM， pH 7) /乙腈(80/20， v/v) -樣品以0.1 mg/mL溶于乙腈，以10 或5 添加實施例1:從(R，S)-氨氯地平制備(S)-(-)-氨氯地平龍膽酸鹽1)( S )-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸鹽的制備將163. 6 g ( R， S )-氨氯地平溶于3 L乙腈/異丙醇(1/9 )混合溶 液并且在55TC下加熱的同時進行攪拌。添加35.8 g (0. 25摩爾當量) 的溶于1 L乙腈/異丙醇(1/9， v/v)混合溶液的二苯甲酰-D-酒石酸， 又進行攪拌10分鐘。添加單獨制備的0. 2 g ( S )-(-)-氨氯地平-半 -二苯甲酰-D-酒石酸鹽(>99. 5 % d.e.),再在室溫下攪拌3小時。過 濾并收集生成的固態物質，用500 mL乙腈/異丙醇(1/9， v/v)混合溶 液洗滌后，在501C、真空下干燥一夜而獲得98. 2g(理論產率83.5 % ) (S)-(-)-氨氯地平-半-二苯曱酰-D-酒石酸鹽。熔點116-1181C; C2。H25N205C1.0. 5 [C18H1408]的元素分析:C59. 10%, H 5.51%, N 4.63%;理論值C 59. 23%, H 5.49%， N 4.76%;手性 HPLC: 99. 0% d. e.。2 )( S )-(-)-氨氯地平龍膽酸鹽的制備將5. 88 g實施例1的1)中獲得的(S )-(-)-氨氯地平-半-二苯 曱酰-D-酒石酸鹽在56 mL CH2Ch和56 mL 2 N NaOH (水溶液)的混合溶 液中攪拌30分鐘。隨后，分離有機溶液，再用水洗滌一次。用濾紙過濾 有機層，添加1. 54 g溶于5 mL丙酮的龍膽酸，在室溫下攪拌2小時。 過濾并收集所得固態物質，在50"C、真空下干燥一夜后獲得5.18g (92 % ) (S)-(-)-氨氯地平龍膽酸鹽。熔點162-165X:; C6H31N20,C1的元素分析C 57. 40%， H 5. 60%， N 4.80%;理論值C 57. 60%， H 5.55%， N 4.98%;手性HPLC: 99.5 % e. e.。實施例2:從(R，S)-氨氯地平制備(R) - ( + )-氨氯地平龍膽酸鹽1)U) - ( + )-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸鹽的制備將163.6 g (R，S)-氨氯地平溶于3 L乙腈/異丙醇(1/9)混合溶 液并且在55C下加熱的同時進行攪拌。添加35.8 g (0. 25摩爾當量) 溶于1 L乙腈/異丙醇(1/9， v/v)混合液的二苯甲酰-L-酒石酸，又進 行攪拌10分鐘。添加單獨制備的0. 2 g (R) - ( + )-氨氯地平-半-二 苯甲酰-L-酒石酸鹽(>99. 5 % d.e.)，再在室溫下攪拌3小時。過濾并 收集生成的固態物質，用500 mL乙腈/異丙醇(1/9， v/v)混合溶液洗 滌后，在501C、真空下干燥一夜而獲得97. 0g (理論產率82 %) (R) - (+ )-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸鹽。熔點115-117X:; C2。H25N205C1.0. 5 [C18H"08]的元素分析C59. 15%, H 5.63%, N 4.66%;理論值C 59.23%, H 5.49%， N 4.76%;手性 HPLC: 98.4% d. e.。2 )( R) - ( +)-氨氯地平龍膽酸鹽的制備將5. 88 g實施例2的1)中獲得的(R ) - ( +)-氨氯地平-半-二苯 甲酰-L-酒石酸鹽在56 mL CH2Cl2和56 mL 2 N NaOH (水溶液)的混合溶 液中攪拌30分鐘。隨后，分離有機溶液，再用水洗滌一次。用濾紙過濾 有機層，添加1. 54 g溶于5 mL丙酮的龍膽酸，在室溫下攪拌2小時。 過濾并收集所得固態物質，在501C、真空下干燥一夜后獲得4.95g (88 % ) (IO - (+)-氨氯地平龍膽酸鹽。熔點161-164X:; C6H31NAC1的元素分析:C 57. 44% ， H 5. 62 % ， N 4.83%;理論值C 57. 60%， H 5.55%， N 4.98%;手性HPLC: 99.0 % e. e.。工業適用性從上文的描述顯而易見的是，利用非對映氨氯地平鹽在低沸點異丙 醇溶劑中的溶解度差異以及應用二苯曱酰-L-酒石酸或二苯甲酰-D-酒石 酸作為旋光拆分劑，本發明能高效地分離(R， S )-氨氯地平旋光異構體。 特別是，用堿處理作為反應中間體獲得的氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽非對映體鹽以及用有機溶劑提取以后，本發明可在工業中應用，因為可通 過添加龍膽酸而直接獲得旋光純的的氨氯地平龍膽酸鹽，而不需另外的 濃縮或復雜的處理操作。
本領域技術人員能理解的是，前文說明書中公開的概念和具體實施 方案可容易地用作實現本發明的相同目的的基礎。本領域技術人員還能 理解的是，這些等同的實施方案并不偏離后附權利要求書中所述的本發 明的精神和范圍。
權利要求
1.制備旋光純的(R)-或(S)-氨氯地平龍膽酸鹽的方法，它包括如下步驟a)應用作為溶劑的異丙醇以及旋光純的O，O′-二苯甲酰酒石酸，從外消旋的(R，S)-氨氯地平制備氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽的非對映混合物，然后將所述非對映混合物旋光分離；以及b)在一個連續步驟內，用堿處理分離后的氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽非對映體，隨后通過向生成的游離形式中添加龍膽酸而獲得旋光純的的氨氯地平龍膽酸鹽。
2. 權利要求1中所述的制備方法，它包括如下步驟a) 應用作為溶劑的異丙醇以及O，(T-二苯甲酰-L-酒石酸，從外消 旋的(R， S )-氨氯地平制備(R) - (+ )-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石 酸鹽或其溶劑合物；以及b) 在一個連續步驟內，用堿處理分離后的氨氯地平二苯甲酰酒石酸 鹽非對映體或其溶劑合物，隨后通過向生成的游離形式中添加龍膽酸而獲得U) - ( + )-氨氯地平龍膽酸鹽。
3. 權利要求1中所述的制備方法，它包括如下步驟a )應用作為溶劑的異丙醇以及0， (K-二苯甲酰-D-酒石酸，從(R， S ) -氨氯地平制備(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸鹽或其溶 劑合物；以及b)在一個連續步驟內，用堿處理分離后的氨氯地平二苯甲酰酒石酸 鹽非對映體或其溶劑合物，隨后通過向生成的游離形式中添加龍膽酸而 獲得(S)-(-)-氨氯地平龍膽酸鹽。
4. 權利要求1至3任一項中所述的制備方法，其中，每摩爾外消旋 的(R，S)-氨氯地平使用0.2-0. 6摩爾范圍內的所述手性O，O'-二苯甲酰酒石酸。
5. 權利要求1至3任一項中所述的制備方法，其中，所述異丙醇溶劑是異丙醇或者異丙醇與選自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烴、氯代烴 和腈的助溶劑的混合溶劑。
6. 權利要求5中所述的制備方法，其中，所述助溶劑選自水、丙酮、 乙腈、二曱亞砜、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、 二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇和N，N'-二甲基 亞丙基脲。
7. 權利要求1至3任一項中所述的制備方法，其中，所述堿選自堿 金屬或堿土金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和氨基化物。
8. 權利要求1至3任一項中所述的制備方法，其中，在用堿處理之 后而在添加龍膽酸之前進行采用有機溶劑的提取。
9. 權利要求8中所述的制備方法，其中，直接將龍膽酸加到用有機 溶劑提取而獲得的提取液中或者加到將提取有機溶劑濃縮而獲得的濃縮 液中。
10. 權利要求8中所述的制備方法，其中，所述提取中應用的有機溶 劑是二氯甲烷。
全文摘要
本發明涉及制備旋光純的氨氯地平龍膽酸鹽的方法，更具體地說，涉及以良好的產率和高的光學純度制備旋光純的氨氯地平龍膽酸鹽的連續方法。該方法可這樣實施首先在包括異丙醇的溶劑存在下使外消旋的(R，S)-氨氯地平與旋光純的O，O′-二苯甲酰酒石酸反應而制備(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰酒石酸鹽非對映體或其溶劑合物，用堿處理制備的氨氯地平非對映體鹽或其溶劑合物，最后添加龍膽酸。
文檔編號C07D213/803GK101316820SQ200680044344
公開日2008年12月3日 申請日期2006年10月17日 優先權日2005年10月17日
發明者李男奎, 金南鎬, 金載善 申請人:Sk化學株式會社