專利名稱：：經共沸除去溶劑的孟魯司特鈉干燥方法
技術領域：
：本發明包含具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmCVC5醇的無定形孟魯司特鈉及其制備方法。
背景技術：
：孟魯司特為抑制半胱氨酰白三烯CysLTi受體的選擇性口服活性白三烯受體拮抗劑。白三烯與炎癥、氣道肌收縮和液體在肺部的聚集有關。孟魯司特鈉為用于治療呼吸性疾病如哮喘和過敏性鼻炎的有效治療藥物。孟魯司特鈉的化學名為[R-(E)]-l-[[[l-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]_3-[2-(1-羥基小甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]環丙烷乙酸一鈉鹽。孟魯司特鈉鹽用如下化學結構表示市售孟魯司特鈉為吸濕性、光學活性的白色至類白色粉末。孟魯司特SINGULAIR⑧片(10mg)的分析結果顯示片劑含殘留溶劑甲苯和DMF。見下文實施例5。孟魯司特鈉易溶于甲醇、乙醇和水中，在乙腈中幾乎不溶。見《藥典論壇》f/wm7aco/7&a/Foram」，24(6)(1998),p.7161;核準基準摘要(SummaryBasisofApproval)NDA20-829，可從http:〃www.fda.gov/cder/foi/nda/98/020829s000SingulairTOC.htm(7006年11月16日)獲取。在美國專利笫5，565,473號("，473專利")實施例161的步驟6中公開用于制備孟魯司特鈉的方法，其中孟魯司特鈉以油狀物獲得，然后溶于水中并冷凍干燥。'473專利，81巻,11.34-36;79巻，11.14-16。美國專利第6,320,052號("，052專利")公開無定形形式的孟魯司特鈉。'052專利引用EP480,717、美國專利第5,270,324號和EP604,114作為合成白三烯拮抗劑的公開方法。'052專利，l巻，11.44-53。，052專利描述這些文獻的特征為制備無定形形式的白三烯拮抗劑，且認為這些無定形形式"用于藥物制劑并不理想"。/^2，1巻,11.54-67。由于需要"繁鎖的色譜純化"技術，且"產品收率低"，'052專利也描述在這些文獻中公開的白三烯拮抗劑合成方法的特征為"尤其不適合大規模生產"。^72。在，052專利的實施例8中，通過加入帶晶種的乙腈("ACN"),從孟魯司特鈉的曱苯和水溶液中析出孟魯司特鈉鹽結晶。，052專利，16巻，1.62至17巻，1.21。PCT公布第WO03/066598號("WO'598")公開一種制備無水無定形孟魯司特鈉的方法將孟魯司特游離酸溶解在曱苯中；在甲醇的存在下將孟魯司特游離酸轉變成孟魯司特鈉；濃縮反應混合物并加入己烷、正庚烷或環己烷；分離孟魯司特鈉；干燥孟魯司特鈉。PCT公布第WO2005/074893號("WO'893")公開通過噴霧干燥孟魯司特鈉溶液制備無定形孟魯司特鈉的方法，其中溶解孟魯司特鈉的溶劑包括丙酮、C廣C3醇如乙醇、水以及它們的混合物。上述制備無定形孟魯司特鈉的方法均不能提供符合人用藥品注冊技術規定國際協調會議("ICH")指南的、低水平殘留溶劑的產品。例如，根據ICHQ3C(R3)指南(2005年11月)，藥品含己烷應小于約290ppm,含甲苯應小于約890ppm,含曱醇應小于約3000ppm以及含乙醇應小于約5000ppm。如上面所討論，已有通過涉及溶劑如正庚烷或己烷、甲苯和乙醇的方法制備無定形孟魯司特鈉。去除這些溶劑可能需要于高溫(如85。C及以上溫度)下干燥孟魯司特鈉。在本領域中需要一種制備殘留溶劑含量符合ICH指南的無定形孟魯司特鈉的新方法。發明概述本發明包含一種制備無定形孟魯司特鈉的方法，該方法包括將具有至少一種選自庚烷、己烷、甲苯、甲醇和C2-Cs醇的殘留溶劑的濕孟魯司特鈉與溶劑混合形成反應混合物，其中庚烷存在量大于約5000ppm,己烷存在量大于約2卯ppm，甲苯存在量大于約8卯ppm，甲醇存在量大于約3000ppm，CVC5醇存在量大于約5000ppm，且溶劑與至少一種殘留溶劑形成共沸物；從反應混合物除去共沸物得到無定形孟魯司特鈉沉淀，其中無定形孟魯司特鈉含有小于約5000ppm庚烷或小于約299ppm己烷、小于約890ppm曱苯、小于約3000ppm甲醇以及小于約5000ppmC2-Cs醇。本發明也包含含有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約l50ppm曱苯和小于約2500ppmC廣Cs醇的無定形孟魯司特鈉。本發明也包含含有無定形孟魯司特鈉和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物，無定形孟魯司特鈉含有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmC]-C5醇。本發明也包含一種制備權利要求23的藥用組合物的方法，所述方法包括將無定形孟魯司特鈉和藥學上可接受的賦形劑混合。本發明也包含一種治療呼吸性疾病的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的權利要求23的藥用組合物。本發明也包含無定形孟魯司特鈉在制備治療呼吸性疾病的藥物中的用途，所述無定形孟魯司特鈉含有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmd-Cs醇。附圖簡述圖1.SINGULAIR⑧片的質譜圖發明詳述如先有技術的方法中所述，孟魯司特鈉暴露于高溫會導致降解如氧化，這也會引起顏色改變。此外，由于成本增加，高溫的應用不適合用于工業規模。本發明包含一種經共沸蒸發制備無定形孟魯司特鈉的方法，制備的無定形孟魯司特鈉含有符合ICH指南的低水平殘留溶劑，且不需高溫干燥產口口o除非另外說明，本文使用的術語"共沸物"指至少兩種成分的液體混合物，所述成分在恒定溫度沸騰且在組合物中不改變。共沸物沸騰的溫度不同于其各成分的沸點。除非另外說明，本文使用的術語"千燥的"在指孟魯司特鈉時，指孟魯司特鈉含有小于約5000ppm庚烷或小于約299ppm己烷、小于約890ppm曱苯、小于約3000ppm甲醇和小于約5000ppmC2-C5醇。除非另外說明，本文使用的術語"濕的"當指孟魯司特鈉時，指含有至少一種殘留溶劑的孟魯司特鈉，溶劑選自庚烷、己烷、甲苯、曱醇和C2-C5醇，其中庚烷存在量大于約5000ppm，己烷存在量大于約299ppm,甲苯存在量大于約8卯ppm，甲醇存在量大于約3000ppm，C2-C5醇存在量大于約5000ppm。"濕的，，孟魯司特鈉可為沉淀或漿狀物形式。除非另外說明，本文使用的術語"殘留溶劑"指選自庚烷、己烷、曱苯、d-C5醇及其混合物的溶劑。除非另外說明，本文使用的術語"真空，，指小于約760mmHg的壓力，優選小于約300mmHg，更優選小于約50mmHg。本發明包含含有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmd-C5醇的無定形孟魯司特鈉。本發明也包含經共沸去除殘留溶劑得到無定形孟魯司特鈉干燥粉末，來制備無定形孟魯司特鈉的方法。使用共沸去除法從濕孟魯司特鈉去除殘留溶劑。該方法包括使濕孟魯司特鈉與溶劑混合形成反應混合物，其中溶劑與至少一種殘留溶劑形成共沸物，從反應混合物中去除共沸物得到干燥的無定形孟魯司特鈉沉淀。可根據本領域技術人員已知方法制備起始原料濕孟魯司特鈉。2006年7月5日遞交的美國申請序號第11/481,877號("'877申請，，)公開了這樣一種方法。見下文中實施例4。'877申請公開一種制備濕孟魯司特鈉的方法將孟魯司特二-N-丙基胺鹽溶解在甲苯中，加入叔丁氧鈉，加入庚烷得到孟魯司特鈉沉淀，過濾并干燥沉淀得到濕孟魯司特鈉。一般過濾后所得濕孟魯司特鈉包含約20-50%(重量)殘留溶劑。一般干燥后所得濕孟魯司特鈉包含約1200-5000ppm曱苯。起始原料孟魯司特鈉優選為濕的。更優選孟魯司特鈉含有不大于約50%(重量)殘留溶劑。溶劑優選為C廣Cs醇、酮、二氯曱烷("DCM")或水。醇優選為曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或戊醇。酮優選為丙酮、甲基異丁基酮("MIBK")或曱基乙基酮("MEK")。溶劑存在量優選為每克濕孟魯司特鈉至少約1.5毫升，更優選每克濕孟魯司特鈉至少約3毫升。溶劑存在量還更優選為每克濕孟魯司特鈉大于2體積。優選加熱濕孟魯司特鈉和溶劑形成反應混合物。濕孟魯司特鈉和溶劑優選于小于約70。C的溫度下，更優選于小于約60。C的溫度下，還更優選于約35。C至約5(TC的溫度下，最優選于約40。C的溫度下加熱，形成混合物。混合物優選為溶液或混懸液。任選濕孟魯司特鈉可通過本領域技術人員熟知的任何方法進一步純化。這些方法包括但不限于用活性炭處理濕孟魯司特鈉與溶劑的反應混合物。優選通過蒸發去除溶劑。優選于真空、足夠蒸發共沸物的溫度下進行蒸發。由本領域技術人員基于待蒸發共沸組合物用少量實驗或無需實驗測定蒸發壓力。溫度優選小于約85°C，更優選小于約70°C，最優選小于約6(TC。蒸發優選在干燥器中進行。干燥器可以為攪拌真空干燥器、滾筒真空干燥器或靜態真空干燥器。攪拌真空干燥器優選為盤式干燥器、槳式干燥器、單軸或雙軸高粘度加工機(如由ListA/G生產的DiscothermB)、薄膜蒸發器或錐形干燥器(如EkatoVPT-3錐形攪拌真空干燥器)。滾筒真空干燥器一般為雙錐形干燥器或旋轉蒸發器。靜態真空干燥器一般為盤式干燥器。見A.S.Mujumdar,工業千燥手冊(HandbookofIndustrialDrying),第二版(MarcelDekker公司，1995)。蒸發優選在盤式干燥器或錐形干燥器中進行。所得無定形孟魯司特鈉優選是干燥的。孟魯司特鈉更優選包含小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約150ppm甲苯和小于約2500卯md-C5醇。使用本領域技術人員熟知的任何方法可分析所得無定形孟魯司特鈉從而測定溶劑存在量。合適的方法包括但不限于頂空氣相色譜法。定形孟魯司特鈉干燥粉末。干燥沉淀可用手工碾碎或攪拌直至得到無定形孟魯司特鈉粉末。表1:在盤式干燥器中干燥后無定形孟魯司特鈉中的溶劑存在量干燥時間溫度正庚烷叔丁醇甲苯曱醇(小時)(。C)(ppm)(ppm)(PPm)(Ppm:0無相關65crc未檢測到400未檢測到20002250°C未才全測到400未斗全測到■2750。C未^企測到400未一企測到500本發明還提供一種制備無定形孟魯司特鈉的方法，在錐形干燥器中共沸去除殘留溶劑得到無定形孟魯司特鈉粉末。該方法包括將濕孟魯司特鈉置于錐形干燥器中，加入與至少一種殘留溶劑形成共沸物的溶劑以形成反應混合物，從反應混合物中去除共沸物得到無定形孟魯司特鈉粉末。優選孟魯司特鈉為濕的。更優選孟魯司特鈉包含不多于約50%(重量)的殘留溶劑。優選經蒸發去除。該方法中使用的濕孟魯司特鈉和溶劑如上所述。錐形干燥器中溫度和壓力也如上所述。任選反應混合物可用活性炭處理。繼續該過程直至消耗完所述反應混合物。優選錐形干燥器為錐形攪拌真空干燥器如EkatoVPT-3。優選所得無定形孟魯司特鈉為干燥的。更優選孟魯司特鈉包含小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約150ppm曱苯和小于約2500ppmC廣Cs醇。表2:在錐形千燥器中干燥后無定形孟魯司特鈉中的溶劑存在量<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發明無定形孟魯司特鈉可制成可用于治療呼吸性疾病的藥用組合物和劑型。藥用組合物包含無定形孟魯司特鈉和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中無定形孟魯司特鈉含有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷、小于約150ppm曱苯和小于約2500ppmC!-Cs醇。藥用組合物可通過使無定形孟魯司特鈉與藥學上可接受的賦形劑混合的方法制備。無定形孟魯司特鈉可通過如上所述方法制備。本發明也包含含有本發明無定形孟魯司特鈉與藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑。本發明還包含一種制備藥物制劑的方法，該方法包括將本發明的無定形孟魯司特鈉與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。本發明還包含本發明無定形孟魯司特鈉用于藥用組合物制備的用途。含無定形孟魯司特鈉的藥用組合物可任選包含其他形式孟魯司特的混合物。除活性成分之外，藥物制劑可包含一種或多種賦形劑。根據本領域已知方法，活性成分與賦形劑可制成組合物和劑型。為了各種目的可向制劑加入f武形劑。藥用組合物可制成經口、腸胃外、直腸、透皮、口頰或鼻給予的藥物。適合經口給藥的劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠嚢劑、栓劑、小袋劑、錠劑和糖錠劑以及液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。適合腸胃外給藥的劑型包括水性或非水性溶液或乳液，而適合直腸給藥的劑型包括具有親水性或疏水性溶^某的栓劑。為了局部給藥，本發明提供本領域熟知的合適透皮釋藥系統，為了經鼻釋藥，提供本領域熟知的合適氣霧劑釋藥系統。制劑科學家基于本領域的經驗、標準程序考慮和參考文獻，可迅速確定賦形劑的選擇和使用量。例如，稀釋劑增加固體藥用組合物的體積，可制成含組合物的藥物劑型，更容易適合患者和看護人使用。用于固體組合物的稀釋劑包括如微晶纖維素(如AVICEL)、微細纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸二鈣二水合物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(如EUDRAGIT)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。壓縮成劑型如片劑的固體藥用組合物可包括賦形劑，賦形劑的功能包括幫助活性成分與其他賦形劑在壓縮后粘結在一起。用于固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(如CARBOPOL)、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(如METHOCEL)、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如KOLLIDON、PLASDONE)、預膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉。壓縮的固體藥用組合物在患者胃中的釋放速率可通過向組合物中加入崩解劑而增加。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉(如AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(如KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜兒膠、硅酸鎂鋁、曱基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠化淀粉、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(如￡乂？1^0了^@)和淀粉。可加入助流劑改善非壓縮固體組合物的流動性且改善定量的準確度。可用作助流劑的賦形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸三鈣。當通過壓縮粉狀組合物制成劑型如片劑時，組合物受到沖頭和沖才莫的壓力。一些賦形劑和活性成分易粘附在沖頭和沖才莫的表面，可導致產品有凹痕和其他表面不規則。可向組合物中加入潤滑劑減少粘附力從而使產品容易從沖才莫推出。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。矯味劑和增味劑(flavorenhancers)使劑型對患者更具適口性。可包含在本發明組合物中用于藥用產品的常見矯味劑和增味劑包括麥芽酚、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。固體和液體組合物也可使用任何藥學上可接受的著色劑染色，以改善產品和單位劑量水平的外觀和/或方便患者識別。在液體藥用組合物中，活性成分和任何其他固體賦形劑溶解或懸浮在液體載體如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥用組合物可包含乳化劑，將活性成分或不溶于液體載體的其他賦形劑均勻分散在組合物中。可用于本發明液體組合物中的乳化劑包括如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八十六醇和十六醇。本發明液體藥用組合物也可包含增粘劑，以改善產品口感和/或覆蓋胃腸道內壁。這些增粘劑包括阿拉伯膠、藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八十六醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸1,3-丙二醇酯、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、淀粉輕乙酸鈉、淀粉、黃芪膠和黃原膠。可加入甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉化糖以改善味道。可加入安全攝入水平的防腐劑和螯合劑如醇、苯甲酸鈉、丁基化輕基甲苯、丁基化羥基茴香醚和乙二胺四乙酸以改善儲藏穩定性。根據本發明，液體組合物也可包含緩沖劑如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。本發明固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓縮的組合物。劑量包括適合經口、口頰、直腸、腸胃外(包括皮下、肌內和靜脈內)、吸入和眼部給藥的劑量。盡管任何給定情況下最適合的給藥方式取決于所治療疾病的性質和嚴重程度，但是本發明最優選的給藥途徑為經口給藥。劑量可以單位劑型的形式方便的提供，并可由藥學領域熟知的任何方法制備。用于壓片或膠嚢填充的組合物可由濕法制粒制備。在濕法制粒中，將粉狀形式的一些或所有活性成分和賦形劑共混，然后在液體通常為水的存在下進一步混合，使粉末聚成顆粒。將顆粒過篩和/或碾磨、干燥，然后過篩和/或碾磨成所需粒度。然后可將顆粒壓片，或者可在壓片之前加入其他U武形劑如助流劑和/或潤滑劑。壓片用組合物可照慣例干混制備。例如，活性成分與賦形劑的共混組合物可壓成小塊或薄片，然后粉碎成壓實的顆粒。隨后壓實的顆粒可壓縮成片劑。作為干法制粒的替代方法，可使用直接壓縮技術將共混組合物直接壓縮成壓縮的劑型。直接壓縮法制備無顆粒的更均勻片劑。特別適合直接壓縮壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸二4丐二水合物和膠體二氧化硅。在本領域尤其是直接壓縮壓片的制劑挑戰方面有經驗和技能的技術人員，熟知在直接壓縮壓片中正確使用這些和其他賦形劑。本發明膠嚢填充可包含前述關于壓片所描述的共混和制粒任一步驟，但它們不經歷最后的壓片步驟。膠嚢劑劑型包含硬殼或軟殼中的組合物，優選粉狀或粒狀的本發明固體組合物。所述殼可由明膠制成，任選包含增塑劑如甘油和山梨醇以及不透明劑或著色劑。本發明藥用組合物可以通過給予有需要的哺乳動物治療有效量的藥用組合物，用于治療哺乳動物優選人的呼吸性疾病如哮喘和過敏性鼻炎。結合特別優選的實施方案和示例性實施例，已經描述了本發明，本領域技術人員可理解對所描述和例舉的本發明進行修改，而不會背離說明書中所公開的本發明的宗旨和范圍。如下提出的實施例用于幫助理解本發明，但無意且不應以任何方式理解為限制其范圍。實施例不包括傳統方法的詳細描述。本領域普通技術人員熟知這些方法，并且這些方法在許多出版物中有所描述。實施例方法頂空氣相色譜(GC-HS)法采用自動頂空氣相色譜系統測定孟魯司特鈉中的殘留溶劑。將樣品溶解在二曱亞砜(lmL中約100mg)中。應該用靜態頂空氣相色語外標法測定溶解的殘留溶劑。設備色相色語儀HP-6890型頂空進樣器CombiPal(CTC分析儀器)分析天平±0.01mgMettlerAT-201型微量注射器250柱HP-快速殘留溶劑柱，30mx0.53mmx^m(Cat.No.l9095V-420-Agilent)或等同的柱子。載氣氦氣(約3.5psi)、恒壓(于4(TC約5mL/min)進樣模式頂空分流模式分流比1:5,使用COMBIPAL(CTC分析儀器)頂空進樣器(氣體注射器技術)檢測器火焰離子化檢測器尾吹氣氦氣，約25mL/min。溫度注射器180。C檢測器260°C氦氣，約25mL/min。尾吹氣:溫度注射器檢測器升溫程序:180°C26CTC初始溫度初始時間最終溫度140°C速度15°C/minCombiPAL(CTC分析儀器)頂空進樣器(氣體注射器技術)注射器2.5mL進樣體積1mL保溫溫度80°C寸呆溫時間35min攪動(Agi)速度500rpm攪動工作時間(ontime):5s40°C。3.0min。最終時間2.0min攪動不工作時間(offtime):5s注射器溫度100°C吸樣速度300^L/s延遲del.:Is進樣速度800|oL/s前進樣del.:0s后進樣del.1.5s進樣器沖洗時間2.5minG.C.運行時間22min標準溶液的配制精確稱取分析用標準品至含二甲亞砜("DMSO")的容量瓶中。用DMSO填充至體積，混合。溶劑標準溶液的分析使用士O.OlmgAT-201型Mettler分析天平精確稱取分析用標準溶劑至含二甲亞砜("DMSO，，)的容量瓶中。用DMSO填充至體積并混合制成溶劑的標準溶液。轉移標準溶液至20ml頂空瓶中。用帶隔膜的螺紋口蓋密封小瓶，并按照以上所述的GC-HS條件進行試驗。孟魯司特鈉樣品的分析使用土O.OlmgAT-201型Mettler分析天平精確稱取100mg孟魯司特鈉樣品，并轉移樣品至20ml頂空瓶中。向小瓶中加入lml二甲亞砜，立即用帶隔膜的螺紋口蓋密封并輕輕混勻。按照以上所述的GC-HS條件對樣品進行分析。計算使用以下公式計算孟魯司特鈉樣品中存在溶劑的濃度(百萬分數，"ppm"):rspixCstax1rspix1ppm溶齊寸===rstdxWSplRF加xWSplrspi和r加=分別為樣品溶液色譜圖中的溶劑峰面積(rsp!)和標準溶液色譜圖中的溶劑峰面積(rstd)Cstd==進樣標準溶液的溶劑濃度(wg/mL)WSpl=樣品重量(g)￥~F.std，=平均標準響應因子使用配有固態檢測器的SCINTAGX'TRA型X-射線粉末衍射儀，通過本領域已知方法，獲得X-射線粉末衍射數據。使用1.5418A銅射線。大約零背景的石英亞，圓形鋁樣品架，管腔25(直徑)x0.5(深度)mm掃描參數范圍2-40°,26(±0.2°，20)實施例1:錐形真空干燥器于45。C，將孟魯司特鈉(250g)濕餅(來自甲苯、庚烷、叔丁醇和THF)溶解在甲醇(750ml)中。溶液用活性炭(12.5g)處理，然后在可控錐形真空干燥器(EkatoVPT3)中連續攪拌下加熱。于50。C夾套溫度、200-250mbar壓力和70rpm攪拌器速度下共沸蒸發去除甲醇，直至溶液變得粘稠、原料溫度為44。C時。然后維持壓力在250-230mbar，攪拌器速度設定為50rpm,直至粘稠原料干燥成粉。當粘稠原料干燥時，無定形孟魯司特鈉變膨脹，形成固體粉末。x-射線衍射("XRD")分析樣品。得到純的無定形孟魯司特鈉。于50°C干燥22小時后，所得產品的殘留溶劑含量為正庚烷未檢測到，甲苯=未檢測到，t-BuOH=400ppm，甲醇-900ppm。實施例2:盤式干燥于45。C下將孟魯司特鈉(250g)濕餅(來自甲苯、庚烷、叔丁醇和THF)溶解在曱醇(750ml)中。溶液用活性炭(12.5g)處理，然后在盤式干燥器中真空(壓力《300mbar)蒸發。于45。C下干燥原料并共沸蒸發去除溶劑。用XRD分析樣品。得到純的無定形孟魯司特鈉。實施例3:旋轉蒸發儀干燥于45。C下將孟魯司特鈉(250g)濕餅(來自甲苯、庚烷、叔丁醇和THF)溶解在曱醇(750ml)中。溶液用活性炭(1.5g)處理，然后在旋轉蒸發儀中真空(壓力<300mbar)蒸發。于45。C下干燥原料并共沸蒸發去除溶劑。用XRD分析樣品。得到純的無定形孟魯司特鈉。實施例4:根據美國申請序號第11/481，877號制備『R-0E)l-l-『『『342-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基l苯基l-3-f2-fl-羥基-l-曱基乙基)苯基l丙基l硫基l甲基l環丙烷乙酸鈉鹽將曱苯(225ml)和孟魯司特二-n-丙基胺鹽(45g)加至配有機械攪拌器的500ml燒瓶中。于室溫下攪拌懸浮液30分鐘。向懸浮液中加入叔丁醇鈉(6.5g)，于30-40。C攪拌反應混合物30分鐘。加入活性炭(2g),溶液經活性炭過濾。向含庚烷(630ml)的燒并瓦中分批加入混合物形成沉淀，于室溫下再攪拌混合物1小時。過濾收集孟魯司特鈉鹽結晶，用庚烷洗滌并于45。C下減壓干燥。所得孟魯司特鈉(32g)為無定形原料，含水量大于1%。[R-(E)]-l-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-丙烯基)苯基]丙基]硫基〗甲基]環丙烷乙酸("MLK-D")的量降到檢測不到的水平。實施例5:分析SINGULAIRA的實驗條件和結果用GC-MS測試SINGULAII^樣品以便鑒別殘留溶劑。使用Rtx-130160mx0.32mmxl.5p柱。為了提高靈敏度，將3片SINGULAR片研磨，分析干樣品和1mL二甲亞砜的溶液。這兩種配制品在80。C平衡l小時，在掃瞄模式(m/z^9-200)下手動頂空進樣1mL。質鐠見圖1所示。權利要求1.一種制備無定形孟魯司特鈉的方法，所述方法包括a)使含有至少一種選自庚烷、己烷、甲苯、甲醇和C2-C5醇的殘留溶劑的濕孟魯司特鈉和溶劑混合，形成反應混合物，其中庚烷存在量大于約5000ppm，己烷存在量大于約290ppm，甲苯存在量大于約890ppm，甲醇存在量大于約3000ppm，C2-C5醇存在量大于約5000ppm，且所述溶劑與殘留溶劑的至少一種形成共沸物；和b)從所述反應混合物中去除共沸物得到無定形孟魯司特鈉沉淀，其中所述無定形孟魯司特鈉具有小于約5000ppm庚烷或小于約299ppm己烷，小于約890ppm甲苯，小于約3000ppm甲醇和小于約5000ppmC2-C5醇。2.權利要求1的方法，其中所述無定形孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷，小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmC廣Cs醇。3.權利要求l的方法，其中所述溶劑為Q-Cs醇、酮、二氯曱烷或水。4.權利要求l的方法，其中所述溶劑為丙酮、甲基異丁基酮或曱基乙基酮。5.權利要求l的方法，其中所述溶劑存在量為每克濕孟魯司特鈉至少約1.5毫升。6.權利要求1的方法，其中所述溶劑存在量為每克濕孟魯司特鈉至少約3毫升。7.權利要求l的方法，其中所述溶劑存在量為每克濕孟魯司特鈉大于2體積。8.權利要求1的方法，其中在去除所述共沸物之前，于小于約70°C的溫度下加熱所述反應混合物。9.權利要求1的方法，其中在去除所述共沸物之前，于小于約60°C的溫度下加熱所述反應混合物。10.權利要求l的方法，其中在去除所述共沸物之前，于約35。C至約5(TC的溫度下加熱所述反應混合物。11.權利要求l的方法，其中在去除所述共沸物之前，于約4(TC的溫度下加熱所述反應混合物。12.權利要求l的方法，其中在去除所述共沸物之前，用活性炭處理所述反應混合物。13.權利要求l的方法，其中通過蒸發去除共沸物。14.權利要求13的方法，其中于低于約85。C的溫度、真空下進行蒸發。15.權利要求13的方法，其中于低于約70。C的溫度、真空下進行蒸發。16.權利要求13的方法，其中于低于約6(TC的溫度、真空下進行蒸發。17.權利要求13的方法，其中蒸發在干燥器中進行。18.權利要求17的方法，其中所述干燥器為攪拌真空干燥器、滾筒真空干燥器或靜態真空干燥器。19.權利要求17的方法，其中所述干燥器為盤式干燥器或錐形干燥器。20.無定形孟魯司特鈉，所述孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷，小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmC廣Cs商孚。21.—種包含無定形孟魯司特鈉和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物，其中所述無定形孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷，小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmd畫Cs醇。22.—種制備權利要求21的藥用組合物的方法，所述方法包括將所述無定形孟魯司特鈉與藥學上可接受的賦形劑混合。23.—種治療呼吸性疾病的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的權利要求21的藥用組合物。24.—種制備無定形孟魯司特鈉的方法，所述方法包括a)使具有至少一種選自庚烷、己烷、曱苯、曱醇和CrCs醇的殘留溶劑的濕孟魯司特鈉和溶劑混合，形成反應混合物，其中庚烷存在量大于約5000ppm，己烷存在量大于約290卯m，甲苯存在量大于約890ppm,甲醇存在量大于約3000ppm,<32-<:5醇存在量大于約5000ppm，所述溶劑與殘留溶劑的至少一種形成共沸物；和b)從所述反應混合物中去除所述共沸物，得到無定形孟魯司特鈉沉淀，其中所述無定形孟魯司特鈉具有小于約5000ppm庚烷或小于約299ppm己烷，小于約890ppm曱苯，小于約3000ppm甲醇和小于約5000ppmC2-。5醇。25.權利要求24的方法，其中所述無定形孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100卯m己烷，小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmC廣C5醇。26.權利要求24或25的方法，其中所述溶劑為C廣Cs醇、酮、二氯甲烷或水。27.權利要求24至26中任一項的方法，其中所述溶劑為丙酮、甲基異丁基酮或甲基乙基酮。28.權利要求24至27中任一項的方法，其中所述溶劑存在量為每克濕孟魯司特鈉至少約1.5毫升。29.權利要求24至28中任一項的方法，其中所述溶劑存在量為每克濕孟魯司特鈉至少約3毫升。30.權利要求24至29中任一項的方法，其中所述溶劑存在量為每克濕孟魯司特鈉大于2體積。31.權利要求24至30中任一項的方法，其中在去除所述共沸物之前于小于約70°C的溫度下加熱所述反應混合物。32.權利要求24至31中任一項的方法，其中在去除所述共沸物之前于小于約60°C的溫度下加熱所述反應混合物。33.權利要求24至32中任一項的方法，其中在去除所述共沸物之前于約35。C至約50。C的溫度下加熱所述反應混合物。34.權利要求24至33中任一項的方法，其中在去除所述共';弗物之前于約40。C的溫度下加熱所述反應混合物。35.權利要求24至34中任一項的方法，其中在去除所述共沸物之前用活性炭處理所述反應混合物。36.權利要求24至35中任一項的方法，其中通過蒸發去除共沸物。37.權利要求36的方法，其中于低于約85。C的溫度、真空下進行蒸發。38.權利要求36或37的方法，其中于低于約7(TC的溫度、真空下進行蒸發。39.權利要求36至38中任一項的方法，其中于低于約6(TC的溫度、真空下進行蒸發。40.權利要求36至39中任一項的方法，其中蒸發在干燥器中進行。41.權利要求40的方法，其中所述干燥器為攪拌真空千燥器、滾筒真空干燥器或靜態真空干燥器。42.權利要求39或40的方法，其中所述干燥器為盤式干燥器或錐形干燥器。43.無定形孟魯司特鈉，所述孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷，小于約150ppm曱苯和小于約2500ppmd-C5醇。44.一種包含無定形孟魯司特鈉和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物，其中所述無定形孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷，小于約150ppm曱苯和小于約2500ppmC廣Cs醇。45.—種制備權利要求44的藥用組合物的方法，所述方法包括將無定形孟魯司特鈉與藥學上可接受的賦形劑混合。46.無定形孟魯司特鈉在制備用于治療呼吸性疾病的藥物中的用途，其中所述無定形孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷，小于約150ppm曱苯和小于約2500ppmC廣Cs醇。全文摘要本發明包括無定形孟魯司特鈉及其制備方法，無定形孟魯司特鈉具有小于約50ppm庚烷或小于約100ppm己烷，小于約150ppm甲苯和小于約2500ppmC<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>醇。文檔編號C07D215/18GK101426767SQ200680042340公開日2009年5月6日申請日期2006年11月16日優先權日2005年11月16日發明者A·戈爾德,C·辛格,I·科爾一薩德,O·馬拉奇,Z·迪一努爾申請人:特瓦制藥工業有限公司