用于診斷和治療的腫瘤相關抗原的鑒定的制作方法

專利名稱：：用于診斷和治療的腫瘤相關抗原的鑒定的制作方法用于診斷和治療的腫瘤相關抗原的鑒定盡管存在常規治療操作程序的跨學科方法和窮盡使用，但是癌癥仍在死亡的主要原因中。更近來的治療概念旨在通過使用重組腫瘤疫苗和其他特異性措施例如抗體療法將患者的免疫系統整合入總體治療概念內。此類策略成功的先決條件是由患者的免疫系統識別腫瘤特異性或胂瘤相關抗原或表位，所述患者免疫系統的效應子功能有待通過干預而增強的。腫瘤細胞在生物學上基本上不同于它們所來源的非惡性細胞。這些差異是由于在腫瘤發展期間獲得的遺傳改變，并且還尤其導致癌細胞中定性或定量改變的分子結構的形成。由具有腫瘤的宿主的特異性免疫系統識別的這類腫瘤相關結構被稱為腫瘤相關抗原。腫瘤相關抗原的特異性識別涉及細胞和體液機制，其是2種在功能上相互連接的單元CD4+和CD8+T淋巴細胞分別識別在II和I類MHC(主要組織相容性復合物)分子上呈遞的加工過的抗原，而B淋巴細胞產生與未加工的抗原直接結合的循環抗體分子。腫瘤相關抗原的潛在臨床治療重要性起因于下述事實通過免疫系統識別贅生性細胞上的抗原導致細胞毒性效應子機制的起始，并且在T輔助細胞的存在下，可以引起癌細胞的清除(Pardoll,A^".4:525-31,1998)。因此，腫瘤免疫學的中心目標是在分子上限定這些結構。這些抗原的分子性質很長時間以來都是高深莫測的。只有在開發了合適的克隆技術后才可能通過分析細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的靶結構(vanderBruggen等人，5We刀ce254:1643-7,1991)或通過使用循環自身抗體(Sahin等人，Cwrr.@//2.//z邁w"o/.9:709-16，1997)作為探針，來就腫瘤相關抗原系統地篩選腫瘤的cDNA表達文庫。為此，從新鮮肺瘤組織制備cDNA表達文庫并且在合適的系統中作為蛋白質重組地表達。從患者中分離的免疫效應子，即具有腫瘤特異性裂解模式的CTL克隆或循環自身抗體，用于克隆各自的抗原。近年來通過這些方法在各種瘤形成中限定了多種抗原。然而，在常規方法中用于抗原鑒定的探針是來自通常具有晚期癌癥的患者的免疫效應子(循環自身抗體或CTL克隆)。許多數據指出，腫瘤可以例如導致T細胞的耐受和無反應性，并且在疾病進展過程中，特別是可以引起有效的免疫識別的那些特異性從免疫效應子儲庫(repertoire)中喪失。目前的患者研究仍未產生先前發現并使用的腫瘤相關抗原的真實作用的任何可靠證據。因此，不能排除引起自發性免疫應答的蛋白質是錯誤的靶結構。本發明的目的是提供用于癌癥診斷和治療的靶結構。這個目的通過權利要求的主題來達到。根據本發明鑒定了在腫瘤細胞中選擇性地或異常地表達的基因，并因此提供了腫瘤相關抗原。這些基因和/或它們的基因產物和/或其衍生物和/或片段可用作用于治療和診斷方法的靶結構。根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原具有由核酸編碼的氨基酸序列，所述核酸選自(a)包含選自序列表的SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。在一個優選實施方案中，根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原具有由核酸編碼的氨基酸序列，所述核酸選自序列表的SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67。在一個進一步的優選實施方案中，根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原包含選自序列表的SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列、其部分或衍生物。本發明總的來說涉及根據本發明鑒定的腫瘤相關抗尿或其部分或衍生物，編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分或衍生物的核酸或針對所述編碼核酸的核酸，針對根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分或衍生物的抗體或T細胞，和/或表達根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分或衍生物的宿主細胞，用于治療、預防、診斷和/或監控瘤形成疾病的用途。這還可以涉及這些抗原、核酸、抗體、T細胞和/或宿主細胞中的2種或更多種的組合的用途，在一個實施方案中，還與下述相組合除根據本發明鑒定的那些之外的腫瘤相關抗原，編碼其的核酸或針對所述編碼核酸的核酸，針對所述胂瘤相關抗原的抗體或T細胞，和/或表達所述腫瘤相關抗原的宿主細胞。在涉及針對根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分或衍生物的抗體的用途的那些本發明實施方案中，還可以使用針對根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分或衍生物的T細胞受體，任選地與MHC分子復合。特別適合于治療、預防、診斷和/或監控的是根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的部分，其相應于腫瘤相關抗原的非跨膜部分特別是細胞外部分或者由所述部分組成。因此，根據本發明，根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的部分(其相應于腫瘤相關抗原的非跨膜部分特別是細胞外部分或者由所述部分組成)，或編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的核酸的相應部分對于治療、預防、診斷和/或監控是優選的。類似地，使用針對根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的部分的抗體是優選的，所述腫瘤相關抗原的部分相應于腫瘤相關抗原的非跨膜部分特別是細胞外部分或者由所述部分組成。關于治療、預防和/或診斷的優選疾病是其中根據本發明鑒定的一種或多種腫瘤相關抗原選擇性地表達或異常表達的那些疾病。此外，本發明涉及這樣的核酸和蛋白質或肽，其由于已知基因的改變的剪接(剪接變體)或使用備選開放讀碼框的改變的翻譯而產生。在這個方面，本發明涉及這樣的核酸，其包含選自序列表的SEQIDNO:28和49的核酸序列。此外，在這個方面，本發明涉及這樣的蛋白質或肽，其包含選自序列表的SEQIDNO:29和50的氨基酸序列。基因的改變的剪接導致改變的轉錄物序列(剪接變體)。在其改變的序列區域中剪接變體的翻譯導致改變的蛋白質，所述改變的蛋白質可能在結構和功能方面明顯不同于原始蛋白質。腫瘤相關剪接變體可以產生腫瘤相關轉錄物和腫瘤相關蛋白質/抗原。這些可以用作分子標記用于檢測肺瘤細胞和用于腫瘤的治療靶向作用。來自患者的樣品中的腫瘤細胞的檢測可以根據本發明來進行，例如在使用剪接變體特異性寡核苷酸通過PCR擴增來提取核酸后。根據本發明，所有序列依賴性檢測系統適合于檢測。除PCR外，這些為例如基因芯片/孩￡陣列系統、Northern印跡、RNA酶保護測定法(RDA)及其他。所有檢測系統具有下述共同點檢測基于與至少一種剪接變體特異性核酸序列的特異性雜交。然而，腫瘤細胞還可以根據本發明通過識別由剪接變體編碼的特異性表位的抗體來進行檢測。所來制備。這樣的氨基酸序列特別適合于免疫接種，所述氨基酸序列明顯不同于基因產物的一種或多種變體，所述變體優選在健康細胞中產生。在此處，用抗體檢測腫瘤細胞可以對從患者中分離的樣品來進行或用靜脈內施用的抗體成像。除了診斷可用性外，具有新的或改變的表位的剪接變體是用于免疫療法的吸引人的靶，因為這些表位可以用于對如本文所述的抗體或T淋巴細胞進行靶向。在被動免疫療法中，識別剪接變體特異性表位的抗體或T淋巴細胞在此處是過繼性地轉移的。如在其他抗原的情況備選地，可以利用編碼包含所述表位的肽的核酸用于免疫接種。用于體外或體內產生表位特異性T淋巴細胞的各種技術是已知的并且得到詳細描述(例如KesslerJH等人，2001，Sahin等人，1997),并且.l含剪:變體特異性表位的肽或編碼所il肽的^酸還可以在主動免疫療法(例如，疫苗接種，疫苗療法)中用作藥學上活性的物質。在一個方面，本發明涉及包含試劑的藥物組合物，所述試劑識別根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或編碼所述腫瘤相關抗原的核酸，并且對于表達或異常表達根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的細胞優選地是選擇性的。在一個進一步的方面，本發明涉及包含試劑的藥物組合物，所述試劑(I)抑制根據本發明鑒定的胂瘤相關抗原的表達或活性，和/或(II)具有腫瘤抑制或腫瘤破壞活性，并且對于表達或異常表達根據本發明鑒定的胂瘤相關抗原的細胞是選擇性的，和/或(III)當施用時，選擇性地增加MHC分子與根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分例如肽表位之間的復合物的量。在具體實施方案中，所述試劑可以引起細胞死亡的誘導、細胞生長的減少、對細胞膜的損害或細胞因子的分泌，并且優選具有肺瘤抑制性活性。在一個實施方案中，所述試劑是與編碼所述腫瘤相關抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸。在一個進一步的實施方案中，所述試劑是優選包含有義RNA鏈和反義RNA鏈的siRNA,其中有義和反義RM鏈形成RNA雙鏈體，并且其中有義RNA鏈包含基本上等同于在編碼所述腫瘤相關抗原的核酸中約29-約25個鄰接核苷酸的乾序列的核苷酸序列，優選為編碼所述腫瘤相關抗原的mRNA。在一個進一步的實施方案中，所述試劑是與所述腫瘤相關抗原選擇性地結合的抗體，特別是補體激活的或綴合有毒素的抗體，其與所述腫瘤相關抗原選擇性地結合。在一個優選實施方案中，與所述腫瘤相關抗原選擇性地結合的抗體與在治療上有用的物質偶聯，和/或募集針對表達或異常表達所述腫瘤相關抗原的所述細胞的天然或人工效應子機制。在一個進一步的實施方案中，所述試劑是細胞毒性T淋巴細胞，其識別被細胞上的MHC分子所結合的腫瘤相關抗原或其部分，并且裂解以這種方式標記的細胞。在一個進一步的實施方案中，所述試劑是T輔助淋巴細胞，其增強特異性地識別所述腫瘤相關抗原或其部分的其他細胞的效應子功能。在一個進一步的實施方案中，所述試劑包括2種或更多種試劑，所述2種或更多種試劑各自識別不同的腫瘤相關抗原和/或抑制不同的腫瘤相關抗原的表達或活性，和/或具有腫瘤抑制或腫瘤破壞活性，并且對于表達或異常表達不同的腫瘤相關抗原的細胞是選擇性的，和/或當施用時，選擇性地增加MHC分子與不同的腫瘤相關抗原或其部分之間的復合物的量，其中至少一種所述不同的腫瘤相關抗原是根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原。優選地，選擇性地局限于腫瘤的腫瘤相關抗原充當標記以用于募集針對該特定位置的效應子機制。本發明包括其中所述試劑自身不具有抑制腫瘤相關抗原的活性或者腫瘤抑制或肺瘤破壞活性的能力但介導此類效應，特別是通過將效應子機制(特別是具有細胞損傷潛能的那些)募集至特定位置(特別是肺瘤或胂瘤細胞)。根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的活性可以是蛋白質或肽的活性。在一個實施方案中，這種活性是酶促活性。根據本發明，短語"抑制表達或活性"包括完全或基本上完全抑制表達或活性和表達或活性的減少。當施用時選擇性地增加MHC分子與根據本發明鑒定的紳瘤相關抗原或其部分之間的復合物的量的試劑，包含選自下述的一種或多種組分(i)腫瘤相關抗原或其部分，(ii)編碼所述腫瘤相關抗原或其部分的核酸，(iii)表達所述腫瘤相關抗原或其部分的宿主細胞，和(iv)分離的在來自所述腫瘤相關抗原的肽表位與MHC分子之間形成的復合物。本發明進一步涉及藥物組合物，其包含選自下述的一種或多種組分(i)根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分，Ui)編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分的核酸，(iii)與根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分結合的抗體，(iv)與編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸，(v)針對編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的核酸的siRNA，(vi)表達根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分的宿主細胞，和(vii)分離的在根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分與MHC分子之間形成的復合物。在一個實施方案中，編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分的核酸存在于藥物組合物中，所述核酸在表達載體中并且與啟動子功能性地連接。在一個進一步的實施方案中，編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分的核酸以在病毒中的形式存在于藥物組合物中，如下文進一步描述的。在一個進一步的實施方案中，存在于本發明的藥物組合物中的宿主細胞分泌腫瘤相關抗原或其部分，在表面上表達胂瘤相關抗原或其部分，并且優選地另外表達與所述腫瘤相關抗原或其所述部分結合的MHC分子。在一個實施方案中，宿主細胞內源性地表達MHC分子。在一個進一步的實施方案中，宿主細胞以重組方式表達MHC分子和/或胂瘤相關抗原或其部分。宿主細胞優選是非增殖性的。在一個優選實施方案中，宿主細胞是抗原呈遞細胞，特別是樹突狀細胞、單核細胞或巨嗟細胞。在一個進一步的實施方案中，存在于本發明的藥物組合物中的抗體是單克隆抗體。在進一步的實施方案中，抗體是嵌合或人源化抗體，天然抗體或合成抗體的片段。抗體可以與治療上或診斷上有用的試劑(在本文中也稱為治療或診斷劑)相偶聯。存在于本發明的藥物組合物中的反義核酸可以包含編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的核酸的6-50個，特別是10-30個，15-30個和20-30個鄰接核苷酸的序列。在進一步的實施方案中，直接或經由核酸的表達而由本發明的藥物組合物提供的腫瘤相關抗原或其部分與細胞表面上的MHC分子結合，所述結合優選引起溶細胞性應答和/或誘導細胞因子釋放。在靶向根據SEQIDNO:1的核酸的siRNA的具體實施方案中，有義RNA鏈具有SEQIDNO:70的序列，和反義RNA鏈具有SEQIDNO:71的序列，或者有義RNA鏈具有SEQIDNO:72的序列，和反義RNA鏈具有SEQIDNO:73的序列。本發明的藥物組合物可以包含藥學上相容的承載體(carrier)和/或佐劑。，本發明的藥物組合物優選用于治療或預防特征在于選擇性表達或異常表達紳瘤相關抗原的疾病。在一個優選實施方案中，所述疾病是瘤形成疾病，優選癌癥。在一個優選實施方案中，本發明的藥物組合物是可以在治療上或預防上使用的疫苗的形式。此類疫苗優選地包含根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分，和/或編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分的核酸。在具體實施方案中，核酸存在于病毒或宿主細胞中。本發明進一步涉及治療、預防、診斷或監控即測定疾病的消退、進展、進程和/或發作的方法，所述疾病的特征在于根據本發明鑒定的一種或多種腫瘤相關抗原的表達或異常表達，優選瘤形成疾病，特別是癌癥。在一個實施方案中，治療或預防包括施用本發明的藥物組合物。根據本發明的所述診斷方法和/或監控方法一般涉及檢測和/或測定一種或多種參數的量，所述參數選自(i)核酸，其編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分，(ii)根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分，(iii)針對根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分的抗體，和(iv)T淋巴細胞，優選地細胞毒性或T輔助淋巴細胞，其對于在從患者中分離的生物樣品中根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分和/或腫瘤相關抗原或其部分與MHC分子之間的復合物是特異的，所述生物樣品優選地來自具有所述疾病、懷疑具有所述疾病或因所述疾病而生病或者具有關于所述疾病的潛在性的患者。用于完成量的所述檢測或測定的手段在本文中得到描述并且對于技術人員來說是顯而易見的。優選地，所述核酸、所述腫瘤相關抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細胞的存在，和/或與沒有所述疾病的患者相比較，所述核酸、所述腫瘤相關抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細胞的量增加是關于存在所述疾病或所述疾病的發展潛在性的指示。本發明的診斷和/或監控方法還包括這樣的實施方案，其中通過檢測或測定所述核酸、所述腫瘤相關抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細胞的量，可以評估和/或預測所述疾病的轉移行為，其中優選地，所述核酸、所述腫瘤相關抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細胞的存在，和/或與沒有所述疾病或沒有所述疾病的轉移的患者相比較，所述核酸、所述腫瘤相關抗原或其所述部分、所述抗體和/或所述T淋巴細胞的量增加是關于所述疾病的轉移行為或所述疾病的轉移行為的潛在性的指示。在具體實施方案中，量的所述檢測或測定包括(i)使生物樣品與試劑接觸，所述試劑與編碼所述腫瘤相關抗原或其所述部分的所述核酸、所述腫瘤相關抗原或其所述部分、所述抗體或其所述部分或所述T淋巴細胞特異性地結合，和(ii)檢測所述試劑與所述核酸或其部分、所述腫瘤相關抗原或其部分、所述抗體或其部分或所述T淋巴細胞之間的復合物的形成，或測定所述復合物的量。在一個實施方案中，所述疾病的特征在于表達或異常表達2種或更多種不同的腫瘤相關抗原，并且量的檢測或測定包括檢測或測定下述物質的量編碼所述2種或更多種不同的腫瘤相關抗原或其部分的2種或更多種核酸，2種或更多種不同的腫瘤相關抗原或其部分，與所述2種或更多種不同的胂瘤相關抗原或其部分結合的2種或更多種抗體，和/或對于所述2種或更多種不同的腫瘤相關抗原或其部分特異的2種或更多種T淋巴細胞，或其與MHC分子的復合物。在一個進一步的實施方案中，將從患者中分離的生物樣品與相當的正常生物樣品相比較。根據本發明的監控方法優選地包括在第一個時間點上檢測和/或測定第一個樣品中一種或多種上文提及的參數的量和在第二個時間點上檢測和/或測定另一樣品中一種或多種上文提及的參數的量，其中疾病的進程通過比較這2個樣品來確定。根據本發明，核酸或其部分的檢測或者核酸或其部分的量的測定可以使用與所述核酸或其所述部分特異性雜交的寡或多核苷酸探針來進行，或者可以通過所述核酸或其所述部分的選擇性擴增，例如通過PCR擴增來進行。在一個實施方案中，寡或多核苷酸探針包含所述核酸的6-50個，特別是10-30個，15-30個和20-30個鄰接核苷酸的序列。在具體實施方案中，待在本發明的方法中檢測的腫瘤相關抗原或其部分或者其量待在本發明的方法中測定的腫瘤相關抗原或其部分細胞內地存在于細胞表面上或者以與MHC分子的復合物存在。根據本發明，腫瘤相關抗原或其部分的檢測或者腫瘤相關抗原或其部分的量的測定可以使用與所述腫瘤相關抗原或其所述部分特異性地結合的抗體來進行。根據本發明，抗體的檢測或者抗體的量的測定可以使用與所述抗體特異性地結合的蛋白質或肽來進行。根據本發明，對于腫瘤相關抗原或其部分和/或其與MHC分子的復合物來說特異的T淋巴細胞的檢測或者所述T淋巴細胞的量的測定可以使用呈遞所述腫瘤相關抗原或其所述部分與MHC分子之間的復合物的細胞來進行。T淋巴細胞可以另外地通過下述方法來檢測檢測其增殖、其細胞因子產生、和其由使用MHC分子與腫瘤相關抗原或其部分的復合物的特異性刺激而引發的細胞毒性活性。T淋巴細胞還可以借助于重組MHC分子或裝載有一種或多種腫瘤相關抗原的免疫原性片段的2種或更多種MHC分子的復合物來檢測。在本發明的方法中用于檢測或測定所述量的試劑，例如寡或多核苷酸探針、抗體、蛋白質或肽或者細胞優選以可檢測的方式進行標記，特別是通過可檢測標記例如放射性標記或酶促標記來進行標記。在一個具體方面，本發明涉及治療、預防、診斷或監控特征在于根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的表達或異常表達的疾病的方法，所述方法包括施用與所述肺瘤相關抗原或其部分結合并且與治療或診斷劑偶聯的抗體。所述抗體可以是單克隆抗體。在進一步的實施方案中，所述抗體是嵌合或人源化抗體或者天然抗體的片段。在某些實施方案中，本發明的診斷或監控疾病的方法用包含或懷疑包含播散性腫瘤細胞或轉移性腫瘤細胞的生物樣品來進行，所述疾病的特征在于根據本發明鑒定的肺瘤相關抗原的表達或異常表達。此類生物樣品包括例如，血液、血清、骨髓、痰、支氣管抽吸物和/或支氣管灌洗液。在一個具體方面，本發明涉及治療具有特征在于根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的表達或異常表達的疾病的患者的方法，所述方法包括(i)提供包含免疫反應性細胞的樣品，所述樣品得自所述患者或得自相同物種的另一個個體，特別是健康個體，或不同物種的個體，(ii)在有利于產生針對所述腫瘤相關抗原或其部分的溶細胞性T細胞的條件下，使所述樣品與表達所述胂瘤相關抗原或其部分的宿主細胞接觸，和(iii)以適合于使表達所述胂瘤相關抗原或其部分的細胞裂解的量將所述溶細胞性T細胞引入所述患者內。在一個實施方案中，所述方法包括克隆獲得的溶細胞性T細胞的T細胞受體并且將編碼所述T細胞受體的核酸轉移給T細胞(其得自所述患者或得自相同物種的另一個個體，特別是健康個體，或不同物種的個體)，所述T細胞因此接受了所希望的特異性，并且當在(nn下時可以被引入患者內。在一個實施方案中，宿主細胞內源性地表達MHC分子。在一個進一步的實施方案中，宿主細胞重組地表達匪C分子和/或腫瘤相關抗原或其部分。優選地，宿主細胞通過MHC分子在其表面上呈遞腫瘤相關抗原或其部分。宿主細胞優選地是非增殖性的。在一個優選實施方案中，宿主細胞是抗原呈遞細胞，特別是樹突狀細胞、單核細胞或巨噬細胞。本發明還涉及治療特征在于根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的表達或異常表達的疾病的方法，所述方法包括(i)鑒定來自患者的表達異常量的腫瘤相關抗原的細胞，(ii)分離所述細胞的樣品，(iii)培養所述細胞，和(iv)以適合于引發針對所述細胞的免疫應答的量將所述細胞引入患者內。本發明進一步涉及選自下述的核酸(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為筒并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。此外，本發明涉及編碼蛋白質或多肽的核酸，所述蛋白質或多肽包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。在一個進一步的方面，本發明涉及包含本發明的核酸的重組核酸分子，特別是DNA或RNA分子。本發明還涉及包含本發明的核酸或重組核酸分子的宿主細胞。宿主細胞還可以包含編碼MHC分子的核酸。在一個實施方案中，宿主細胞內源性地表達MHC分子。在一個進一步的實施方案中，宿主細胞重組地表達本發明的MHC分子和/或核酸或重組核酸分子或其部分。優選地，宿主細胞是非增殖性的。在一個優選實施方案中，宿主細胞是抗原呈遞細胞，特別是樹突狀細胞、單核細胞或巨噬細胞。在一個進一步的實施方案中，本發明涉及這樣的寡核苷酸，其與根據本發明鑒定的核酸雜交并且可以用作基因探針或用作"反義"分子。以與根據本發明鑒定的核酸或其部分雜交的寡核苷酸引物或能勝任的探針形式存在的核酸分子可以用于找到與根據本發明鑒定的所述核酸同源的核酸，例如通過PCR擴增、Southern和Northern雜交。雜交可以在低嚴緊性條件下，更優選地在中等嚴緊性條件下，和最優選地在高嚴緊性條件下進行。在一個進一步的方面，本發明涉及由選自下述的核酸編碼的蛋白質或肽(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。在一個優選實施方案中，本發明涉及蛋白質或肽，其包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或矛汴生物。在一個進一步的方面，本發明涉及根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的免疫原性片段。所述片段優選地與MHC分子或抗體結合，優選地與人HLA受體或人抗體結合。根據本發明，片段優選地包含至少6個，特別是至少8個，至少10個，至少12個，至少15個，至少20個，至少30個或至少50個氨基酸的序列。在這個方面，本發明特別地涉及肽，其具有或包含選自序列表的SEQIDNO:51-60、68和69的序列，其部分或f汴生物。在一個進一步的方面，本發明涉及與根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分結合的試劑。在一個優選實施方案中，所述試劑是蛋白質或肽，特別是抗體、T細胞受體或MHC分子。在進一步的實施方案中，所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，由組合技術生產的抗體，或抗體片段。在一個優選實施方案中，本發明涉及與下述成分的復合物選擇性地結合的抗體(i)根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分和Ui)根據本發明鑒定的所述胂瘤相關抗原或其所述部分所與之結合的MHC分子，其中所述抗體不單獨與(i)或(ii)結合。特別地，本發明涉及這樣的試劑，特別是抗體，其與具有或包含選自序列表的SEQIDN0:51-60、68和69的序列、其部分或衍生物的肽結合。根據本發明，術語"結合"優選地涉及特異性結合。"特異性結合"意指，和與另一種靶的結合相比較，試劑例如抗體與其所特異于的耙例如表位更強烈地結合。如果試劑與第一種耙結合的解離常數(Kd)低于關于第二種靶的解離常數，那么與第二種靶相比較，所述試劑與笫一種靶更強烈地結合。優選地，所述試劑與之特異性結合的耙的解離常數(K。)以超過10倍，優選超過20倍，更優選超過50倍，更加優選超過100倍、200倍、500倍或1000倍地低于所述試劑不與之特異性結合的靶的解離常數(Kd)。此類特異性抗體可以例如通過使用前述肽進行免疫接種來獲得。本發明進一步涉及與根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原或其部分結合的本發明試劑或本發明抗體與治療或診斷劑之間的綴合物。在一個實施方案中，治療或診斷劑是毒素。在一個進一步的方面，本發明涉及用于檢測根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的表達或異常表達的試劑盒，所述試劑盒包含用于檢測或測定下述物質的量的試劑(i)編碼所述腫瘤相關抗原或其部分的核酸，(ii)所述胂瘤相關抗原或其部分，(iii)與所述腫瘤相關抗原或其部分結合的抗體，和/或(iv)對于所迷腫瘤相關抗原或其部分或其與MHC分子的復合物特異的T細胞。在一個實施方案中，用于檢測核酸或其部分的試劑是用于選擇性地擴增所述核酸的核酸分子，其特別是包含所述核酸的6-50個，特別是10-30，15-30個和20-30個鄰接核苷酸的序列。發明詳述根據本發明，"參考，，例如參考樣品或參考生物體可以用于與來自測試樣品或測試生物體即患者的在本發明方法中獲得的結果相關聯和比較。通常，參考生物體是健康生物體，特別是未患有癌癥的生物體。"參考值"可以通過測量足夠大量的參考根據經驗從參考測定。優選地，參考值通過測量至少2個、優選至少3個、優選至少5個、優選至少8個、優選至少12個、優選至少20個、優選至少30個、優選至少50個、或優選至少100個參考來測定。根據本發明，核酸的"衍生物"意指，在所述核酸寧存在單個或多個例如至少2個、至少4個、或至少6個，并且優選高達3個、高達4個、高達5個、高達6個、高達10個、高達15個、或高達20個核苷酸置換、刪除和/或添加。此外，術語"衍生物"還包括名核苷酸堿基、糖或磷酸上的核酸的化學衍生。術語"衍生物"還包括包念-非天然存在的核苷酸和核苷酸類似物的核酸。根據本發明，核酸優選是脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(R")。根據本發明，核酸包括基因組DNA、cDNA、mRNA、重組生產和化學合成的分子。根據本發明，核酸可以呈現為單鏈或雙鏈以及線性或共價環狀閉合分子。如本文所使用的，術語"RNA"意指包含至少一個核糖核苷酸殘基的分子。"核糖核苷酸"意指在P-D-呋喃核糖部分的2'-位置上具有羥基的核苷酸。該術語包括雙鏈RNA，單鏈RNA，分離的RNA例如部分純化的RNA，基本上純的RNA，合成的RNA，重組產生的RN4，以及經由一個或多個核苷酸的添加、刪除、置換和/或改變而不同于天然存在的RNA的改變的RNA。此類改變可以包括例如給RNA的一個或多個末端，或者內部地例如在RNA的一個或多個核苷酸上添加非核苷酸材料。RNA分子中的核苷酸還可以包含非標準的核苷酸，例如非天然存在的核苷酸或化學合成的核苷酸或脫氧核糖核普酸。這些改變的RNA可以被稱為類似物或天然存在的RM的類似物。根據本發明描述的核酸優選是分離的。根據本發明，術語"分離的核酸"意指，所述核酸是(i)例如通過聚合酶鏈式反應(PCR)體外擴增的，(ii)通過克隆重組產生的，(iii)例如通過切割和凝膠電泳分級而純化的，或(iv)例如通過化學合成而合成的。分離的核酸是可用于通過重組DNA技術進行操作的核酸。如果2個序列能夠彼此雜交并形成穩定的雙鏈體，那么該核酸與另一種核酸是"互補的"，其中雜交優選在允許多核苷酸之間的特異性雜交的條件(嚴緊條件)下進行。嚴緊條件例如在MolecularCloning:ALaboratoryManual,J".Sambrook等人，編輯,第2版，ColdSpringHarborLaboratorypress,ColdSpringHarbor,NewYork,1989;或CurrentProtocolsinMolecularBiology,F.M.Ausubel等人，編輯，JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork中描述，并且例如指于65。C在雜交緩沖液(3.5xSSC，0.02°/Ficoll，0.02%聚乙烯吡咯烷酮，0.02%牛血清白蛋白，2.5mMNaH2P04(pH7),0.5%SDS，2mMEDTA)中雜交。SSC是0.15M氯化鈉/0.15M擰檬酸鈉，pH7。雜交后，DNA已被轉移至其上的膜例如在2xSSC中于室溫洗滌，并且隨后在O.1-0.5xSSC/0.1xSDS中于直到68X:的溫度下洗滌。根據本發明，互補的核酸具有至少40%，特別是至少50%，至少60%，至少70%，至少80%，至少90%,和優選至少95%，至少98%或至少99%的相同核苷酸。術語"同一性百分比"意指在最佳比對后獲得的在所比較的2個序列之間相同的核苷酸或氨基酸殘基的百分比，這個百分比完全是統計學上的，并且2個序列之間的差異是隨機分布的并在其整個長度上。2個核苷酸或氨基酸序列之間的序列比較通過在使它們最佳比對后比較這些序列來常規地進行，所述比較通過區段或通過"比較窗"來進行以便鑒定并比較序列相似性的局部區域。除了人工外，用于比較的序列的最佳比對可以通過下述方法來進4亍Smith和Waterman,1981，AdsApp.Math.2,482的局部同源性算法，Neddleman和W畫ch，1970，J.Mol.Biol.48，443的局部同源性算法，Pearson和Lipman，1988，Proc.NatlAcad.Sci.USA85，2444的相似性搜索方法，或使用這些算法的計算機程序(GAP、BESTFIT、FASTA、BLASTP、BLASTN和TFASTA，在WisconsinGeneticsSoftwarePackage中，GeneticsComputerGroup,575ScienceDrive,Madison,Wis.)。同一性百分比通過下述方法計算測定所比較的2個序列之間相同位置的數目，將這個數目除以被比較的位置的數目，并將獲得的結果乘以100,以便獲得這2個序列之間的同一性百分比。根據本發明，編碼腫瘤相關抗原的核酸可以單獨存在或與其他核酸特別是異源核酸相組合地存在。在優選實施方案中，核酸與表達控制序列或調節序列功能性地連接，所述表達控制序列或調節序列相對于所述核酸是同源或異源的。如果編碼序列和調節序列以使得所述編碼序列的表達或轉錄在所述調節序列的控制或影響下這樣的方式互相共價連接，那么它們"功能性地"互相連接。如果編碼序列將被翻譯成功能蛋白質，那么在具有與所述編碼序列功能性地連接的調節序列的情況下，所述調節序列的誘導導致所述調節序列的轉錄，而不引起所述編碼序列中的移碼或所述編碼序列不能被翻譯成所需蛋白質或肽。根據本發明，術語"表達控制序列"或"調節序列"包括啟動子、增強子以及調節基因表達的其他控制元件。在本發明的具體實施方案中，表達控制序列可以被調節。調節序列的確切結構可以依物種或細胞類型而變，但一般包含分別參與轉錄和翻譯起始的5'非轉錄和5，非翻譯序列，例如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。更具體而言，5，非轉錄調節序列包含啟動子區域，其包括用于功能性地連接的基因的轉錄控制的啟動子序列。調節序列還可以包含增強子序列或上游激活子序列。根據本發明，核酸可以進一步與另一種核酸相組合地存在，所述的肽。根據本發明，核酸還可以與另一種核酸相組合地存在，所述另一種核酸編碼引起所編碼的蛋白質或肽錨定在宿主細胞的細胞膜上或區室化到所迷細胞的特定細胞器內的肽。類似地，與表示報道基因或任何"標簽"的核酸的組合是可能的。在一個優選實施方案中，根據本發明，重組核酸分子是栽體，適當時具有啟動子，所述載體控制核酸例如編碼根據本發明鑒定的胂瘤相關抗原的核酸的表達。術語"栽體"在此處以其最一般的含義使用并且包括用于核酸的任何中間媒介物，其使得所述核酸能夠例如被引入原核和/或真核細胞內，并且適當時被整合到基因組內。這類栽體優選在細胞中進行復制和/或表達。中間媒介物可以進行調整以例如用于電穿孔，用微粒轟擊，脂質體施用，借助于農桿菌的轉移或經由DM或RNA病毒的插入。載體包括質粒、噬菌粒、噬菌體或病毒基因組。編碼根據本發明鑒定的腫瘤相關抗原的核酸可以用于轉染宿主細胞。核酸在此處意指重組DNA和RNA。重組RNA可以通過DNA才莫板的體外轉錄來制備。此外，在應用前它可以通過使序列穩定、加帽和多腺苷酸化來進行修飾。根據本發明，術語"宿主細胞"涉及可以用內源核酸轉化或轉染的任何細胞。根據本發明，術語"宿主細胞"包括原核細胞(例如大腸桿菌)或真核細胞(例如樹突狀細胞、B細胞、CH0細胞、COS細胞、K562細胞、酵母細胞和昆蟲細胞)。特別優選的是哺乳動物細胞例如來自人、小鼠、倉鼠、豬、山羊、靈長類的細胞。細胞可以來源于多種組織類型并且包括靈長類細胞和細胞系。具體例子包括角質形成細胞、外周血白細胞、骨髓干細胞和胚胎干細胞。在進一步的實施方案中，宿主細胞是抗原呈遞細胞，特別是樹突狀細胞、單核細胞或巨噬細胞。核酸可以以單個拷貝或2個或更多個拷貝的形式存在于宿主細胞中，并且在一個實施方案中，在宿主細胞中進行表達。根據本發明，術語"表達"以其最一般的含義使用并且包括RNA或RNA和蛋白質的產生。它還包括核酸的部分表達。此外，表達可以瞬時或穩定地進行。在哺乳動物細胞中優選的表達系統包括pcDNA3.1和pRc/CMV(Invitrogen，Carlsbad,CA)，其包含選擇標記例如賦予針對G418的抗性(并因此使得能夠選擇出穩定轉染的細胞系)的基因和巨細胞病毒(CMV)的增強子-啟動子序列。在其中MHC分子呈遞腫瘤相關抗原或其部分的本發明的那些情況下，表達載體還可以包含編碼所述MHC分子的核酸序列。編碼MHC分子的核酸序列可以存在于與編碼肺瘤相關抗原或其部分的核酸相同的表達載體上，或者這2種核酸可以存在于不同的表達載體上。在后面一種情況下，可以將2種表達栽體共轉染到細胞內。如果宿主細胞既不表達胂瘤相關抗原或其部分也不表達MHC分子，那么編碼其的2種內。如果細胞已表達MHC分子，那么只有編碼腫瘤相關抗原或其部分的核酸序列可以被轉染到細胞內。本發明還包括用于擴增編碼腫瘤相關抗原的核酸的試劑盒。此類試劑盒包含例如一對擴增引物，其與編碼腫瘤相關抗原的核酸雜交。所述引物優選包含所述核酸的6-50個,特別是10-30個，15-30個和20-30個鄰接核苷酸的序列，并且是非重疊的，以便避免引物二聚體的形成。引物之一將與編碼腫瘤相關抗原的核酸的一條鏈雜交，和另一個引物將.與互補鏈雜交，它們的排列允許擴增編碼腫瘤相關抗原的核酸。"反義分子"或"反義核酸，，可以用于調節，特別是減少核酸的表達。根據本發明，術語"反義分子，，或"反義核酸"指寡核苷酸，其是寡核糖核苷酸、寡脫氧核糖核苷酸、經修飾的寡核糖核苷酸或經修飾的寡脫氧核糖核苷酸，并且在生理條件下與包含特定基因的DNA或所述基因的mRNA雜交，從而抑制所述基因的轉錄和/或所述mRM的翻譯。根據本發明，"反義分子"還包括構建體，其包含相對于其天然啟動子為反向的核酸或其部分。核酸或其部分的反義轉錄物可以與指定該酶的天然存在的mRNA形成雙鏈體，從而防止mRNA積聚或翻譯成活性酶。另一種可能性是使用核酶以用于使核酸失活。根據本發明優選的反義寡核苷酸具有靶核酸的6-50個，特別是10-30個，15-30個和20-30個鄰接核苷酸的序列，并且優選與靶核酸或其部分完全互補。在優選實施方案中，反義寡核苷酸與N-末端或5，上游位點例如翻譯起始位點、轉錄起始位點或啟動子位點雜交。在進一步的實施方案中，反義寡核苷酸與3'非翻譯區或mRM剪接位點雜交。在一個實施方案中，本發明的寡核苷酸由核糖核苷酸、脫氧核糖核苷酸或其組合組成，其中l個核苷酸的5，末端和另一個核苷酸的3，末端通過磷酸二酯鍵互相連接。這些寡核苷酸可以以常規方式合成或重組產生。在優選實施方案中，本發明的寡核苷酸是"經修飾的"寡核苷酸。此處，寡核苷酸可以以非常不同的方式進行修飾，而不損害其與其靶結合的能力，以便增加例如其穩定性或治療效能。根據本發明，術語"經修飾的寡核苷酸"意指這樣的寡核苷酸，其中(i)至少2個其核苷酸通過合成的核苷間鍵(即不是磷酸二酯鍵的核苷間鍵)互相連接，和/或(ii)通常在核酸中未發現的化學基團與該寡核苷酸共價連接。優選的合成的核苷間鍵是硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基曱酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺化物(acetamidates)、羧曱基酯和肽。術語"經修飾的寡核苷酸，，還包括具有經共價修飾的堿基和/或糖的寡核苷酸。"經修飾的寡核苷酸"包括，例如，具有這樣的糖殘基的寡核苷酸，所述糖殘基在3'位置上與除羥基外的低分子量有機基團和在5，位置上與磷酸基團共價結合。經修飾的寡核苷酸可以包含例如2，-0-烷基化的核糖殘基或代替核糖的另一種糖例如阿拉伯糖。應當理解，上文關于寡核苷酸而描述的所有實施方案也可以應用于多核苷酸。如本文所使用的，"小干擾RNA"或"siRNA"意指分離的RM分子，優選地長度大于IO個核苷酸，更優選地長度大于15個核苷酸，和最優選地長度為18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸，其用于鑒定待降解的靶基因或mRM。19-25個核苷酸對于siRNA是最優選的大小。才艮據本發明，siRNA可以包含部分純化的RNA，基本上純的RNA,合成的RNA,或重組產生的RM，以及經由一個或多個核苷酸的添加、刪除、置換和/或改變而不同于天然存在的RNA的改變的RNA。此類改變可以包括例如給siRNA的一個或多個末端或者給siRNA的一個或多個內部核苷酸添加非核苷酸材料；使得siRNA對核酸酶消化具有抵抗力的修飾(例如，使用2，-取代的核糖核苷酸或針對糖-磷酸主鏈的修飾)；或用脫氧核糖核苷酸置換siRNA中的一個或多個核苷酸。此外，如上文對于經修飾的寡核苷酸所描述的，siRM還可以進行4務飾以增加其穩定性，特別是通過引入一個或多個硫代磷酸酯鍵。siRNA的1條或2條鏈還可以包含3，-突出端。如本文所使用的，"3，-突出端"指從RNA鏈的3，-末端延伸的至少一個未配對的核苷酸。因此，在一個實施方案中，siRM包含至少一個3，-突出端，其長度為l-約6個核苷酸(其包括核糖核苷酸或脫氧核苷酸)，優選地長度為1-約5個核苷酸，更優選地長度為1-約4個核苷酸，和特別優選地長度為約2-約4個核苷酸。在其中siRNA分子的2條鏈包含3'-突出端的實施方案中，突出端的長度對于每條鏈可以是相同的或不同的。在一個最優選的實施方案中，3，-突出端存在于siRNA的2條鏈上，并且長度為2個核苷酸。例如，本發明的siRNA的每條鏈可以包含二脫氧胸苷酸("TT")或二尿苷酸("uu")的3，-突出端。為了增強siRM的穩定性，3，-突出端還可以針對降解進行穩定化。在一個實施方案中，突出端通過包含嘌呤核苷酸，例如腺苷或鳥苷核苷酸進行穩定化。備選地，用經修飾的類似物置換嘧咬核苷酸，例如用2，-脫氧胸普置換在3，-突出端中的尿苷核苷酸是被耐受的，并且不影響RNAi降解的效率。特別地，2，-脫氧胸苷中2，-羥基的不存在顯著增強了3，-突出端在組織培養基中的核酸酶抵抗力。siRNA的有義和反義鏈可以包含2個互補的單鏈RNA分子，或可以包含單個分子，其中2個互補部分是堿基配對的并通過單鏈"發夾，，區域共價連接。也就是說，有義區和反義區可以經由連接體分子進行共價連接。連接體分子可以是多核苷酸或非核苷酸連接體。不希望被任何理論所束縛，認為后一種類型的siRNA分子的發夾區域通過"Dicer"蛋白質(或其等價物)在細胞內進行切割，以形成2個獨個堿基配對的RNA分子的siRNA。如本文所使用的，"靶mRNA"指這樣的RM分子，其為用于下調的靶。siRNA還可以從polIII表達栽體中進行表達而無輩巴向位點中的變化，因為從polIII啟動子的RNA表達僅當第一個^皮轉錄的核苷酸是嘌呤時才被認為是有效的。根據本發明，siRM可以被靶向至任何靶mRNA序列("靶序列")中的約19-25個鄰接核苷酸的任何鏈串。用于選擇關于siRNA的靶序列的技術例如于在2002年10月11日修改的TuschlT.等人，"ThesiRNAUserGuide"中給出，所述參考文獻的完整公開內容引入本文作為參考。"ThesiRNAUserGuide"在萬維網上于由Dr.ThomasTuschl，LaboratoryofRNAMolecularBiology,RockefellerUniversity,NewYork，USA維持的網站處可獲得，并且可以通過訪問RockefellerUniversity的網站并使用關鍵詞"siRNA"進行搜索而找到。因此，本發明的siRNA的有義鏈包含基本上等同于靶mRNA中的約19-約25個核苷酸的任何鄰接鏈串的核苷酸序列。一般地，在乾mRNA上的靶序列可以選自相應于靼mRNA的給定cDNA序列，優選從起始密碼子下游(即，在3，-方向上)50-100nt開始。然而，靶序列可以位于5，-或3，-非翻譯區，或在起始密碼子附近的區域中。siRNA可以使用本領域技術人員已知的許多技術來獲得。例如，siRNA可以使用本領域已知的方法來化學合成或重組產生，例如在Tuschl等人的美國公開申請2002/0086356中描述的果蠅體外系統，所述專利的完整公開內容引入本文作為參考。優選地，使用適當保護的核糖核苷亞磷酰胺和常規的DNA/RM合成儀來化學合成siRNA。siRNA可以被合成為2個分開的、互補的RNA分子，或者具有2個互補區的單個RNA分子。備選地，還可以使用任何合適的啟動子從重組環狀或線性DM質粒表達siRNA。根據本發明，當本文提及施用siRNA或將siRNA摻入藥物組合物中時，包括此類實施方案。用于從質粒表達本發明siRNA的合適啟動子包括例如，U6或HIRNApolIII啟動子序列和巨細胞病毒啟動子。其他合適的啟動子的選擇在本領域的技能之內。本發明的重組質粒還可以包含可誘導或可調節的啟動子，以用于在特定的組織或特定的細胞內環境中表達siRM。從重組質粒表達的siRM可以通過標準技術從培養的細胞表達系統中進行分離，或者可以在細胞內表達。使用重組質粒將siRNA遞送給體內細胞在下文更詳細地討論。siRNA可以從重組質粒表達為2個分開的、互補的RNA分子，或者具有2個互補區的單個RNA分子。適合于表達siRNA的質粒的選擇，將用于表達siRNA的核酸序列插入質粒內的方法，以及將重組質粒遞送給目的細胞的方法在本領域的技能內。siRNA還可以在體內在細胞內從重組病毒載體表達。重組病毒載體包含編碼siRNA的序列和用于表達siRNA序列的任何合適的啟動子。重組病毒載體還可以包含可誘導或可調節的啟動子，以用于在特定的組織或特定的細胞內環境中表達siRNA。siRM可以從重組病毒載體表達為2個分開的、互補的RNA分子，或者具有2個互補區的單個RNA分子。術語"肽"包括寡肽和多肽，并且指包含通過肽鍵共價連接的2個或更多個，優選3個或更多個，優選4個或更多個，優選6個或更多個，優選8個或更多個，優選10個或更多個，優選13個或更多個，優選16個或更多個，優選21個或更多個，以及高達優選8、10、20、30、40或50個，特別是100個氨基酸的物質。術語"蛋白質"指大的肽，優選具有超過IOO個氨基酸殘基的肽，但一般而言術語"肽"和"蛋白質"是同義詞并且在本文中可互換使用。優選地，根據本發明描述的蛋白質和肽是已經分離的。術語"分離的蛋白質"或"分離的肽"意指，蛋白質或肽已與其天然環境相分開。分離的蛋白質或肽可以處于基本上純化的狀態。術語"基本上純化的"意指，蛋白質或肽基本上不含它在自然界中或在體內所與之結合的其他物質。此類蛋白質或肽可以例如用于產生抗體以及用于免疫或診斷測定法或用作治療劑。根據本發明描述的蛋白質和肽可以從生物樣品例如組織或細胞勻漿中分離，并且還可以在多種原核或真核表達系統中重組地表達。為了本發明的目的，蛋白質或肽或者氨基酸序列的"衍生物"包括氨基酸插入變體、氨基酸刪除變體和/或氨基酸置換變體。氨基酸插入變體包含氨基和/或羧基末端融合以及還包含在特定的氨基酸序列中單個或者2個或更多個氨基酸的插入。在氨基酸序列變體具有插入的情況下，一個或多個氨基酸殘基被插入氨基酸序列中的特定位點中，盡管進行隨機插入并合適地篩選所得產物也是可能的。氨基酸刪除變體的特征在于從序列中去除一個或多個氨基酸。氨基酸置換變體的特征在于去除序列中的至少一個殘基并且在其位置中插入另一個殘基。優選考慮氨基酸序列.中在同源蛋白質或肽之間并非保守的位置中處的修飾，和/或用具有相似性質例如疏水性、親水性、電負性、側鏈體積等的其他氨基酸替換氨基酸(保守置換)。保守置換例如涉及將一個氨基酸交換為下面在與待置換的氨基酸相同的組中列出的另一個氨基酸:1.小的脂肪族、非極性或略微極性的殘基Ala，Ser,Thr(Pro,Gly)2.帶負電荷的殘基及其酰胺Asn，Asp,Glu，Gln3.帶正電荷的殘基His,Arg，Lys4.大的脂肪族、非極性殘基Met,Leu，lie,Val(Cys)5.大的芳香族殘基Phe，Tyr,Trp。由于它們在蛋白質結構中的特定角色，3個殘基顯示于括號中。Gly是唯一不含側鏈的殘基，并且因此給鏈賦予了彈性。Pro具有極大地限制鏈的不尋常的幾何學。Cys可以形成二硫橋。上述的氨基酸變體可以借助于已知的肽合成技術容易地制備，例如通過固相合成(Merrifield，1964)或相似方法或通過重組DNA操作。用于制備具有置換、插入或刪除的蛋白質和肽的DNA序列的操作在例如Sarabrook等人(1989)中詳細描述。根據本發明，蛋白質和肽的"衍生物"還包括與所述蛋白質或肽結合的任何分子(例如碳水化合物、脂質和/或蛋白質或肽)的單個或多個置換、刪除和/或添加。術語"衍生物"還延伸至所述蛋白質和肽的所有功能性化學等價物。根據本發明，腫瘤相關抗原的部分或片段優選具有它所由之衍生的蛋白質或肽的功能性質。此類功能性質包括與抗體的相互作用、與其他肽或蛋白質的相互作用、核酸的選擇性結合和酶促活性。特定的性質是與MHC分子形成復合物的能力，并且適當時，優選地通過刺激細胞毒性或T輔助細胞來產生免疫應答。本發明的腫瘤相關抗原的部分或片段優選包含腫瘤相關抗原的至少6個，特別是至少8個，至少10個，至少12個，至少15個，至少20個，至少30個或至少50個連續氨基酸的序列。本發明的腫瘤相關抗原的部分或片段優選包含腫瘤相關抗原的高達8個，特別是高達10個，高達12個，高達15個，高達20個，高達30個或高達55個連續氨基酸的序列。腫瘤相關抗原肺瘤相關抗原的部分，或者由所述部分組成。根據本發明的腫瘤相關抗原的優選部分或片段不僅特別適合于在體內刺激細胞毒性T-淋巴細胞，而且還適合于產生擴展的且刺激的T-淋巴細胞以用于治療上采用的離體轉移。根據本發明，編碼腫瘤相關抗原的核酸的部分或片段涉及這樣的核酸部分，其至少編碼腫瘤相關抗原和/或所述胂瘤相關抗原的部分或片段，如上定義的。編碼腫瘤相關抗原的核酸的部分或片段優選是相應于開放讀碼框的核酸部分。根據本發明，特定的實施方案應當涉及提供衍生自腫瘤相關抗原的"顯性失活"蛋白質或肽。顯性失活蛋白質或肽是失活的蛋白質或肽變體，它通過與細胞機制相互作用而將活性蛋白質或肽從其與細胞機制的相互作用中替代出來，或者它與活性蛋白質或肽竟爭，從而減少所述活性蛋白質的效應。有標準方法來制備；參見，例如，PhilipShepherd的"MonoclonalAntibodies:APracticalApproach"，ChristopherDeanISBN0-19-963722-9;EdHarlow的"Antibodies:ALaboratoryManual"，DavidLane,ISBN:0879693142;和EdwardHarlow的"UsingAntibodies:ALaboratoryManual:PortableProtocolNO"，DavidLane，EdHarlowISBN0879695447。由此可以產生親合且特異性的抗體，其識別以其天然形式存在的復合膜蛋白質(Azorsa等人，J.Immunol.Methods229:35-48，1999;Anderson等人，J.Immunol.143:1899-1904，1989;Gardsvoll，J.Immunol.Methods234:107-116，2000)。這不僅與待在治療上進行使用的抗體的制備特別相關，而且還與許多診斷應用相關。在這方面，可以用完整蛋白質，用細胞外的部分序列以及用表達生理學折疊形式的靶分子的細胞進行免疫。單克隆抗體使用雜交瘤技術常規地進行制備。(關+技術細節參見PhilipShepherd的"MonoclonalAntibodies:APracticalApproach",ChristopherDeanISBN0-19-963722-9;EdHarlow的"Antibodies:ALaboratoryManual"，DavidUneISBN:0879693142;EdwardHarlow的"UsingAntibodies:ALaboratoryManual:PortableProtocolNO"，DavidLane，EdHarlowISBN:0879695447)。已知只有抗體分子的一小部分(互補位)參與抗體與其表位的結合(參^、Clark,W.R.(1986)，7TeSA77er2'邁e/2fa/尸ow/7cTafio/isof齒der/2//z則/30/c^7，Wiley&Sons,Inc.，NewYork;Roitt，I.(1991),^5"^e/3f/a/7/zwziy/c>/o^_F,第7版，BlackwellScientificPublications,Oxford)。pFc'和Fc區是例如^卜體級聯的效應子，4旦并不參與抗原結合。從中已酶促去除了pFc'區或以不含pFc'區的方式產生的抗體被稱為F(ab')2片段，攜帶完整抗體的2個抗原結合位點。類似地，從中已酶促去除了Fc區或以不含所述Fc區的方式產生的抗體被稱為Fab片段，攜帶完整抗體分子的1個抗原結合位點。進一步地，Fab片段由抗體的共價結合的輕鏈和所述抗體的重鏈的一部分組成，被稱為Fd。Fd片段是抗體特異性的主要決定子(單個Fd片段可以結合高達10個不同的輕鏈，而不改變抗體的特異性)，并且當被分離出時Fd片段保留與表位結合的能力。互補決定區(CDR)位于抗體的抗原結合部分內，其與抗原表位和構架區(FR)直接相互作用，所述FR維持互補位的三級結構。IgG免疫球蛋白的重鏈和輕鏈的Fd片段包含4個構架區(FR1-FR4)，它們在每種情況下由3個互補決定區(CDR1-CDR3)分隔開。CDR，特別是CDR3區，更加特別是重鏈的CDR3區，在很大程度上負責抗體特異性。哺乳動物抗體的非CDR區已知能夠被具有相同或不同特異性的抗體的相似區域替換，其中原始抗體的表位特異性被保留。這使得能夠開發"人源化"抗體，其中非人CDR與人FR和/或Fc/pFc'區共價連接以產生功能抗體。作為另一個例子，W092/04381描述了人源化的鼠類RSV抗體的產生和用途，在所述人源化的鼠類RSV抗體中至少部分鼠類FR區被替換為人起源的FR區。這類抗體包括具有抗原結合能力的完整抗體的片段，通常被稱為"嵌合"抗體。根據本發明，術語"抗體"還包括抗體的F(ab')2、Fab、Fv和Fd片段，嵌合抗體，其中Fc和/或FR和/或CDRl和/或CDR2和/或輕鏈-CDR3區被替換為同源的人或非人序列，嵌合F(abO廣片段抗體，其中FR和/或CDR1和/或CDR2和/或輕鏈-CDR3區被替換為同源的人或非人序列，嵌合Fab-片段抗體，其中FR和/或CDR1和/或CDR2和/或輕鏈-CDR3區被替換為同源的人或非人序列，以及嵌合Fd-片段抗體，其中FR和/或CDR1和/或CDR2區被替換為同源的人或非人序列。術語"抗體"還包括"單鏈"抗體。本發明還包括與腫瘤相關抗原特異性地結合的蛋白質和肽。這類結合物質可以例如由簡并的肽文庫來提供，所述簡并的肽文庫可以在溶液中以固定形式或作為噬菌體展示文庫簡單地制備。同樣地可以制備具有一個或多個氨基酸的肽的組合文庫。還可以制備擬肽和非肽的合成殘基的文庫。抗體也可以與特異性診斷物質相偶聯，以用于展示出表達腫瘤相關抗原的細胞和組織。它們還可以與治療上有用的物質相偶聯。診斷物質包括任何標記，其作用為(i)提供可檢測的信號；(ii)與第二種標記相互作用以修飾由笫一種或第二種標記提供的可檢測信號，例如FRET(焚光共振能量轉移)；(iii)通過電荷、疏水性、形狀或其他物理參數來影響遷移率，例如電泳遷移率；或(iv)提供捕獲部分，例如親和力、抗體/抗原、或離子復合作用。適合作為標記的結構為，例如熒光標記，發光標記，生色團標記，放射性同位素標記，同位素標記，優選穩定的同位素標記，等壓標記，酶標記，顆粒標記，特別是金屬顆粒標記，磁性顆粒標記，聚合物顆粒標記，小有機分子例如生物素，受體的配體或結合分子例如細胞粘附蛋白質或凝集素，包含核酸和/或氨基酸殘基的標記序列，其可以通過使用結合劑等進行檢測。診斷物質包含但不限于，硫酸鋇，殃西他酸，碘番酸，碘泊酸鉤，泛影酸鈉，泛影葡胺，曱泛葡胺，酪泮酸鈉和放射性診斷劑，包括正電子發射體例如氟-18和碳-11，Y發射體例如碘-123，锝-99m，碘-131和銦-111，用于核磁共振的核素例如氟和釓。根據本發明，術語"治療上有用的物質"意指可以發揮治療效果的任何分子。根據本發明，治療上有用的物質優選地被選擇性地導向表達一種或多種腫瘤相關抗原的細胞，并且包括抗癌劑、經放射性碘標記的化合物、毒素、細胞抑制性或溶細胞性藥物等。抗癌劑包括例如，氨魯米特、硫唑嘌呤、硫酸博來霉素、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷酰胺、環孢霉素、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、紫杉醇、依托泊苷、氟尿嘧啶、干擾素-CC、洛莫司汀、巰基嘌呤、氨曱蝶呤、米托坦、鹽酸丙卡巴肼、硫鳥噤呤、碌u酸長春堿和石危酸長春新堿。其他抗癌劑例如在Goodman和Gilman，"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics"，第8版，1990，McGraw-Hi11，Inc.,特另'j是第52章(AntineoplasticAgents(PaulCalabresi和BruceA.Chabner)中描述。毒素可以是蛋白質例如美洲商陸抗病毒蛋白、霍亂毒素、百日咳毒素、蓖麻毒蛋白、白樹毒蛋白、相思豆毒蛋白、白喉外毒素或假單胞菌外毒素。毒素殘基也可以是發射高能量的放射性核素例如鈷-60。術語"主要組織相容性復合物"或"MHC"涉及在所有脊推動物中存在的基因復合物。通過結合肽并將它們呈遞用于由T細胞受體(TCR)識別，MHC蛋白或分子參與在正常免疫反應中淋巴細胞和抗原呈遞細胞之間的信號傳導。MHC分子在細胞內的加工區室內結合肽，并將這些肽呈現在抗原呈遞細胞的表面上以用于由T細胞識別。人MHC區域也稱為HLA，位于第6染色體上并且包括I類和II類區域。在本發明的所有方面的一個優選實施方案中，MHC分子是HLA分子。如本文所使用的，"減少，，或"抑制"意指與參考樣品(例如，未用siRNA處理的樣品)相比較，在水平上例如在蛋白質或mRNA水平上引起優選20%或更多，更優選50%或更多，和最優選75%或更多的總體減少的能力。RNA或蛋白質表達的這種減少或抑制可以通過被耙向的mRNA切割或降解而發生。關于蛋白質表達或核酸表達的測定法是本領域已知的，并且包括例如ELISA，關于蛋白質表達的Western印跡分析，和關于RNA的Northern印跡或RNA酶保護測定法。根據本發明，術語"患者"意指人類、非人靈長類或另一種動物，特別是哺乳動物例如牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓或嚙齒類動物如小鼠和大鼠。在一個特別優選的實施方案中，患者是人類。根據本發明，"異常表達"意指與健康個體中的狀態相比較，表達是改變的，優選增加的。根據本發明，術語"增加的"或"增加的量"優選指增加至少10%，特別是至少20%、至少50%或至少100%。如果它在測試樣品中是可檢測的，而在參考樣品中不存在或無法檢測，那么與參考樣品相比較，物質的量在測試樣品例如生物樣品中也是增加的。根據本發明，術語"疾病"指其中腫瘤相關抗原被表達或異常表達的任何病理狀態。根據本發明，"異常表達"意指與健康個體中的狀態相比較，表達是改變的，優選增加的。表達的增加指增加至少10%,特別是至少20%、至少5(T/。或至少100%。在一個實施方案中，胂瘤相關抗原僅在患病個體的組織中表達，而在健康個體中的表達被抑制。此類疾病的一個例子是癌癥，其中根據本發明，術語"癌癥"包括白血病，精原細胞瘤，黑素瘤，畸胎瘤，淋巴瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤，直腸癌，子宮內膜癌，腎癌，腎上腺癌，曱狀腺癌，血癌，皮膚癌，腦癌，子宮頸癌，腸癌，肝癌，結腸癌，胃癌，腸癌，頭與頸癌，胃腸癌，淋巴結癌，食道癌，結腸直腸癌，胰腺癌，耳、鼻與喉(ENT)癌，乳腺癌，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌和肺癌及其轉移灶。其的例子是肺癌、乳房癌、前列腺癌、結腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌，或上述癌癥類型或腫瘤的轉移灶。根據本發明，術語癌癥還包括癌癥轉移灶。"腫瘤"意指細胞或組織的異常群體，其通過快速的、不受控制的細胞增殖而生長并且在起始新生長的刺激停止后繼續生長。腫瘤顯示部分或完全缺乏結構組織和與正常組織的功能協調，并且通常形成不同的組織團塊，其可以是良性的或惡性的。"轉移"意指癌細胞從其最初位點傳播至身體的另一個部分。轉移灶的形成是非常復雜的過程，并且取決于惡性細胞從原發性腫瘤上的脫離，細胞外基質的侵襲，內皮基底膜的滲透以進入體腔和脈管，以及隨后在通過血液運輸后耙器官的浸潤。最后，新腫瘤在靶位點處的生長取決于血管發生。即使在摘除原發性腫瘤后，肺瘤轉移也常常發生，因為腫瘤細胞或組分可以保持并發展轉移潛能。在一個實施方案中，根據本發明，術語"轉移"涉及"遠端轉移"，其涉及遠離原發性腫瘤和局部淋巴結系統的轉移。根據本發明，生物樣品可以是組織樣品(包括體液)和/或細胞樣品，并且可以以常規方式來獲得，所述常規方式例如為通過組織活檢，包括鉆取活檢，以及通過獲取血液、支氣管抽吸物、痰、尿、糞便或其他體液。根據本發明，術語"生物樣品"還包括生物樣品的級分。根據本發明，術語"免疫反應性細胞"意指使用合適的刺激可以成熟為免疫細胞(例如B細胞、T輔助細胞或溶細胞性T細胞)的細胞。免疫反應性細胞包括CD34+造血干細胞、未成熟的和成熟的T細胞、以及未成熟的和成熟的B細胞。如果希望產生識別腫瘤相關抗原的溶細胞性或T輔助細胞，那么在有利于溶細胞性T細胞和T輔助細胞的產生、分化和/或選擇的條件下，使免疫反應性細胞與表達肺瘤相關抗原的細胞接觸。當暴露于抗原時，T細胞前體至溶細胞性T細胞的分化類似于免疫系統的克隆選擇。術語"T細胞，，和"T淋巴細胞"在本文中可互換使用，并且包括T輔助細胞和細胞毒性T細胞，所述細胞毒性T細胞包括溶細胞性T細胞。某些治療方法基于患者的免疫系統的反應，這導致抗原呈遞細胞例如呈遞一種或多種腫瘤相關抗原的癌細胞的裂解。在這種背景中，例如給具有細胞異常的患者施用對腫瘤相關抗原和MHC分子的復合物特異的自體細胞毒性T淋巴細胞。此類細胞毒性T淋巴細胞在體外的產生是已知的。使T細胞分化的方法的例子可以在WO-A-9633265中找到。一般地，包含細胞例如血細胞的樣品取自患者，并且使所述細胞與呈遞復合物和可以引起細胞毒性T淋巴細胞(例如樹突狀細胞)繁殖的細胞接觸。靶細胞可以是纟皮轉染的細胞例如COS細胞。這些被轉染的細胞在其表面上呈遞所需復合物，并且當與細胞毒性T淋巴細胞接觸時，刺激后者的繁殖。隨后給患者施用經克隆擴增的自體細胞毒性T、淋巴細胞。在選擇抗原特異性的細胞毒性T淋巴細胞的另一種方法中，I類MHC分子/肽復合物的熒光四聚物用于獲得細胞毒性T淋巴細胞的特異性克隆(Altman等人，Sc/e"ce274:94-96，1996;Dunbar等人，C虹A/。/.8:413-416,1998)。本發明還包括被稱為過繼性轉移的治療方法(Greenberg，/./扁加人136(5):1917，1986;Riddel等人，6We腳257:238，1992;Lynch等人，脫/./麗,/.21:1403-1410，1991;Kast等人，Ce//59:603-614,1989)，其中呈遞所需復合物的細胞(例如樹突狀細胞)與待治療的患者的細胞毒性T淋巴細胞相組合，導致特異性的細胞毒性T淋巴細胞的繁殖。隨后將繁殖的細胞毒性T淋巴細胞施用于具有細胞異常的患者，所述細胞異常的特征在于呈遞特異性復合物的特定異常細胞。細胞毒性T淋巴細胞隨后使異常細胞裂解，從而達到所需治療效果。此外，呈遞所需復合物的細胞(例如樹突狀細胞)可以與健康個體或另一個物種(例如小鼠)的細胞毒性T淋巴細胞相組合，這可以導致具有高親和力的特異性的細胞毒性T淋巴細胞的繁殖。可以克隆這些繁殖的特異性T淋巴細胞的高親和力T細胞受體并任選地人源化至不同程度，并且隨后將如此獲得的T細胞受體經由基因轉移例如使用逆轉錄病毒載體轉導到患者的T細胞內。過繼性轉移隨后可以使用這些經遺傳改變的T淋巴細胞來進行(Stanislawski等人，NatImmunol.2:962-70,2001;Kessels等人，NatImmunol.2:957-61,2001)。過繼性轉移并非是可以根據本發明進行應用的唯一療法形式。細胞毒性T淋巴細胞還可以以本身已知的方式在體內產生。一種方法使用表達復合物的非增殖性細胞。此處使用的細胞將是通常表達復合物的那些，例如受輻射的腫瘤細胞或用對于呈遞復合物所必需的l種或2種基因(即抗原性肽和呈遞性MHC分子)轉染的細胞。另一種優選形式是以重組RNA的形式導入腫瘤相關抗原，所述重組RNA可以例如通過脂質體轉移或通過電穿孔引入細胞內。所得到的細胞呈遞目的復合物并且被隨后繁殖的自體細胞毒性T淋巴細胞所識別。通過使腫瘤相關抗原或其片段與佐劑相組合以便使得能夠摻入體內的抗原呈遞細胞中，可以達到類似效應。腫瘤相關抗原或其片段可以表現為蛋白質、DNA(例如在栽體內)或RNA。加工肺瘤相關抗原以產生關于MHC分子的肽配偶體，而其片段無需進一步加工即可被呈遞。特別地，如果這些可以與MHC分子結合，那么是后面一種情況。優選考慮其中完整抗原被樹突狀細胞在體內進行加工的施用形式，因為這還可以產生T輔助細胞應答，其是有效的免疫應答所需的(0ssendorp等人，/邁麵o〃e".74:75-9,2000;Ossendorp等人，/.脈顏.187:693-702,1998)。一般而言，可以通過例如皮內注射來給患者施用有效量的腫瘤相關抗原。然而，還可以節內注射到淋巴結中(Maloy等人，尸rociVa〃Sc/98:3299-303,2001)。根據本發明描述的藥物組合物和治療方法還可以用于免疫接種或疫苗接種，以在治療上處理或預防本文所述疾病。根據本發明，術語"免疫接種"或"疫苗接種"優選涉及針對抗原的免疫應答的增加或激活。可以使用動物模型用于通過用腫瘤相關抗原或編碼其的核酸來測試對于癌癥的免疫效應。例如，可以將人癌細胞引入小鼠中以產生胂瘤，并且可以施用編碼腫瘤相關抗原的一種或多種核酸。對于癌細胞的效應(例如肺瘤大小的減少)可以作為通過核酸進行免疫接種的效能的量度來進行測量。作為用于免疫接種或疫苗接種的組合物的一部分，優選地將一種或多種腫瘤相關抗原或其刺激性片段連同一種或多種佐劑一起施用，以誘導免疫應答或增加免疫應答。佐劑是摻入抗原內或連同后者一起施用并增強免疫應答的物質。佐劑可以通過提供抗原儲庫(細胞外或巨噬細胞中)、激活巨噬細胞和/或刺激特定的淋巴細胞來增強免疫應答。佐劑是已知的，并且包括但不限于，單磷酰脂質A(MPL，SmithKlineBeecham)，皂苷類例如QS21(SmithKlineBeecham)、DQS21(SmithKlineBeecham;W096/33739)、QS7、QS17、QS18和QS-L1(So等人，Mol.Cells7:178-186,1997),不完全弗氏佐劑，完全弗氏佐劑，維生素E，montanide，明鞏，CpG寡核苷酸(參照Kreig等人，Nature374:546-9，1995)以及由生物可降解的油例如角豈烯和/或生育酚制備的各種油包水乳狀液。優選地，肽在與DQS21/MPL的混合物中施用。DQS21與MPL的比率通常為1:10-10:1,優選1:5-5:1，并且特別是約1:1。對于給人的施用，疫苗制劑通常包含約1pg-約100ng的DQS21和MPL。還可以施用刺激患者的免疫應答的其他物質。例如由于它們對于淋巴細胞的諷節性質，在疫苗接種中可以使用細胞因子。此類細胞因子包括例如，顯示增加疫苗的保護作用的白介素-12(IL-12)(參照5We扁268:1432-1434，1995)、GM-CSF和IL-18。存在增強免疫應答并因此可以在疫苗接種中使用的許多化合物。所述化合物包括以蛋白質或核酸的形式提供的共剌激分子例如B7-l和B7-2(分別為CD80和CD86)。本發明還提供了核酸、蛋白質或肽的施用。蛋白質和肽可以以本身已知的方式進行施用。在一個實施方案中，核酸通過離體方法來施用，即通過從患者中取出細胞，遺傳修飾所述細胞以便摻入腫瘤相關抗原，并將經改變的細胞重新引入患者內。這一般包括將基因的功能拷貝在體外引入患者的細胞內，并且將經遺傳改變的細胞重新引入患者內。基因的功能拷貝在調節元件的功能控制下，這允許基因在經遺傳改變的細胞中表達。轉染和轉導方法是^f支術人員已知的。本發明還提供了通過使用載體例如病毒和靶控制的脂質體在體內施用核酸。根據本發明，如果提及核酸的施用或摻入藥物組合物中，那么這包括其中核酸存在于此類載體中的實施方案。在一個優選實施方案中，用于施用編碼腫瘤相關抗原的核酸的病毒或病毒載體選自腺病毒，腺伴隨病毒，痘病毒，包括痘苗病毒和減毒的痘病毒，塞姆利基森林病毒，逆轉錄病毒，辛德比斯病毒和Ty病毒樣粒子。特別優選考慮腺病毒和逆轉錄病毒。逆轉錄病毒通常是復制缺陷的(即它們不能產生感染性顆粒)。在體外或體內將核酸引入細胞內的方法包括核酸磷酸鈣沉淀物的轉染，與DEAE結合的核酸的轉染，用攜帶目的核酸的上迷病毒的轉染或感染，脂質體介導的轉染等。在具體實施方案中，優選考慮將核酸導向特定細胞。在此類實施方案中，用于將核酸施用給細胞的承栽體(例如逆轉錄病毒或脂質體)可以具有結合的靶控制分子。例如，分子例如對靶細胞上的表面膜蛋白特異的抗體或針對在所述乾細胞上的受體的配體，可以被摻入核酸承載體內或與核酸承載體附著。優選的抗體包括選擇性地結合腫瘤相關抗原的抗體。如果希望經由脂質體施用核酸，那么結合至與內吞作用相關的表面膜蛋白的蛋白質可以被摻入脂質體制劑中，以便使得能夠實現靶控制和/或攝取。此類蛋白質包括對于特定的細胞類型特異的衣殼蛋白或其片段，針對內在化的蛋白質的抗體，引導至細胞內位點的蛋白質等。本發明的治療組合物可以以藥學上相容的制劑進行施用。此類制劑通常可以包含藥學上相容濃度的鹽，緩沖物質，防腐劑，承栽體，補充性免疫增強物質例如佐劑，例如CpG寡核苷酸、細胞因子、趨化因子、皂苷、GM-CSF和/或RNA，以及適當時其他治療上活性的化合物。本發明的治療上活性的化合物可以經由任何常規途徑進行施用，包括通過注射或輸注。施用可以例如口服、靜脈內、腹膜內、肌內、皮下或經皮來進行。優選地，抗體通過肺氣霧劑進行治療施用。反義核酸優選通過緩慢的靜脈內施用來進行施用。本發明的組合物以有效量進行施用。"有效量"指單獨或連同進一步的劑量一起達到所需反應或所需效應的量。在治療特征在于一種或多種腫瘤相關抗原的表達的特定疾病或特定病狀的情況下》所需反應優選涉及疾病進程的抑制。這包含減緩疾病的進展，和特別是疾病進展的中斷或逆轉。疾病或病狀治療中的所需反應還可以是延遲所述疾病或所述病狀的發作，或阻止所述疾病或所述病狀的發作。根據本發明，癌癥的診斷或治療還可以包括已形成或將形成的癌癥轉移灶的診斷或治療。根據本發明，術語"治療"包括治療性和預防性處理，即預防。本發明的組合物的有效量取決于待治療的病狀、疾病的嚴重度、患者的個體參數(包括年齡、生理條件、大小和重量)、治療的持續時間、伴隨療法(如果存在)的類型、施用的具體途徑和類似因素。本發明的藥物組合物優選是無菌的并且包含有效量的治療上活性的物質，以產生所需反應或所需效應。本發明的組合物的施用劑量可以取決于各種參數例如施用類型、患者狀態、所需施用時間段等。在使用起始劑量時患者中的反應不足的情況下，可以使用更高的劑量(或通過不同的、更局部化的施用途徑達到的有效地更高的劑量)。一般地，配制并施用1ng-lmg，優選10ng-100pg的腫瘤相關抗原的劑量，以用于治療或用于產生或增加免疫應答。如果希望施用編碼腫瘤相關抗原的核酸(DNA和RNA)，那么配制并施用1ng-0.1mg的劑量。本發明的藥物組合物一般以藥學上相容的量和藥學上相容的組合物進行施用。術語"藥學上相容的"指不對藥物組合物的活性成分的作用具有影響的無毒材料。這類制劑通常可以包含鹽、緩沖物質、防腐劑、承載體以及適當時其他治療上活性的化合物。當在醫學中使用時，鹽應當是藥學上相容的。然而，并非藥學上相容的鹽可以用于制備藥學上相容的鹽，并且包括在本發明中。這類藥理學和藥學上相容的鹽包括但不限于由下述酸制備的那些鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、檸檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。藥學上相容的鹽也可以制備為堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽或鉤鹽。本發明的藥物組合物可以包含藥學上相容的承載體。根據本發明，術語"藥學上相容的承載體"指適合于給人施用的一種或多種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或成膠嚢物質。術語"承載體"指具有天然或合成性質的有機或無機組分，其中合并有活性成分以促進應用。本發明的藥物組合物的組分通常是這樣的，即使得不發生實質上損害所需藥物功效的相互作用。本發明的藥物組合物可以包含合適的緩沖物質，例如鹽形式的乙酸、鹽形式的檸檬酸、鹽形式的硼酸和鹽形式的磷酸。適當時，藥物組合物還可以包含合適的防腐劑，例如苯扎氯銨、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸酯和硫柳汞。藥物組合物通常以一致的劑型提供，并且可以以本身已知的方式進行制備。本發明的藥物組合物例如可以為膠嚢、片劑、錠劑、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑的形式或乳狀液的形式。適合于腸胃外施用的組合物通常包含活性化合物的無菌的水或非水制劑，其優選與受者的血液等滲。相容的承載體和溶劑的例子是林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，通常將無菌的不揮發性油用作溶液或懸浮液介質。本發明通過下文的圖和實施例詳細描述，所述圖和實施例僅用于舉例說明目的并不意味著是限制性的。由于說明書和實施例，同樣包括在本發明中的進一步的實施方案對于技術人員是容易獲得的。附圖圖1.ISC-468mRNA表達A.使用ISC-468特異性引物的RT-PCR研究顯示出在除胎盤外所有受試正常組織內沒有顯著的表達。B.在頭與頸、肝、腎和結腸癌中的ISC-468mRM表達。C.在乳腺、卵巢和胃癌中的ISC-468mRNA表達。圖2.在正常對照組織和乳腺癌中的ISC-468mRNA表達的定量PCR分析使用ISC-468特異性引物的實時PCR研究顯示出在正常睪丸、胎盤、胃和PBMC中，以及在所有乳腺癌活檢中的選擇性mRNA表達。圖3.在正常睪丸和前列腺癌中的特異性ISC-507表達使用基因特異性ISC-507引物的RT-PCR分析顯示出專一地在正常睪丸(A)和前列腺癌(B)活檢中的cDNA擴增。圖4.ISC-507的定量表達使用ISC-507特異性引物的定量RT-PCR顯示出在睪丸、淋巴結和前列腺樣品以及前列腺癌樣品中的選擇性表達。圖5.在正常睪丸和各種腫瘤樣品中的ISC-466表達使用ISC-466特異性引物的RT-PCR分析顯示出在除胎盤外的正常組織內沒有表達(A)，但在頭與頸癌活檢和腎癌活檢中有表達(B)。不同的表達也在乳腺和肺癌細胞系中，以及在卵巢癌細胞系中檢測到(C和D)。圖6.ISC-518mRNA表達使用ISC-518特異性引物的RT-PCR分析顯示出在除睪丸外的正常組織內沒有表達。圖7.ISC-518的定量表達定量RT-PCR顯示出在正常睪丸和1個肝癌庫中的高且選擇性的表達。圖8.在正常和胂瘤組織中的ISC-477表達使用ISC-477特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤和卵巢正常組織(A)中的選擇性表達，和在所研究的胃癌(B),乳腺、結腸和肺癌(C)中，以及在卵巢和胰腺癌樣品(D)中的高表達。圖9.ISC-489mRM表達使用ISC-489特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤對照組織中的選擇性表達，以及另外地在肺癌樣品(A，C)，胃癌(B,C)，頭與頸腫瘤(C)和肝癌樣品(C)中的各種表達水平。圖10.在正常睪丸和各種腫瘤樣品中的ISC—61表達使用ISC-461特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤對照組織中的選擇性表達，以及另外地在乳腺癌和黑素瘤(B)中，以及在乳腺癌、肺癌和黑素瘤細胞系(C)和卵巢癌細胞系(D)中的各種表達水平。圖11.在胎盤和癌衍生樣品中的ISC-465mRM表達使用ISC-465特異性引物的RT-PCR研究顯示出在胎盤(A)中以及在衍生自乳腺癌、黑素瘤、肺癌或胃癌的某些細胞系(B)中的選擇性表達。圖12.Mem-030的定量表達A.用Mem-030特異性引物的定量RT-PCR顯示出在所有研究的頭與頸癌樣品中的顯著過表達。分析下迷正常組織膀胱、腦、骨髓、子宮頸、結腸、十二指腸、心臟、肺、淋巴結、乳腺、肌肉、卵巢、PBMC、激活的PBMC、胎盤、前列腺、視網膜、脾、胃、睪丸、胸腺和扁桃體。B.在食道、肝、子宮癌和黑素瘤衍生組織中的Mem-030盛行圖13.Mem-055的定量表達用Mem-055特異性引物的定量RT-PCR顯示出在正常對照組織中的高且選擇性的表達，以及在胃和肺癌衍生組織中的顯著過表達(A)。Mem-055還在肝癌、卵巢癌和乳腺癌樣品中過表達(B)。圖14.Mem-062mRNA表達使用Mem-062特異性引物的RT-PCR分析顯示出在睪丸中的選擇性表達和在肺癌衍生組織中的弱表達(A)。Mem-064轉錄物的強且顯著的表達水平在各種卵巢腫瘤中是可檢測的(B)。圖15.在正常睪丸和腎細胞癌中的特異性Mem-0"表達使用基因特異性Mem-068引物的RT-PCR分析顯示出在正常睪丸中的cDM擴增，在胎盤(A)、腎細胞癌和胃癌(B)中很弱。圖16.在正常睪丸和各種腫瘤樣品中的Mem-071表達使用Mem-071特異性引物的RT-PCR分析顯示出在除睪丸外的正常組織內沒有表達(A)。不同的表達也在腎細胞癌樣品和胃癌中檢測到(B)。圖17.Mem-072mRNA表達使用Mem-072特異性引物的RT-PCR分析顯示出在正常組織內沒有表達(A)以及在各種肺癌樣品中具有顯著表達(A+B)。圖18.在正常和腫瘤組織中的Mem-106表達使用Mem-106特異性引物的RT-PCR研究顯示出在除睪丸外的正常組織內沒有表達(A),并且在卵巢和前列腺癌中以及在黑素瘤和結腸癌細胞系中檢查到高表達(B)。圖19.Mem-131mRNA表達使用Mem-131特異性引物的RT-PCR研究顯示出在除激活的PBMC外的所有受試正常組織內沒有顯著表達。在乳腺和肺癌中的Mem-131mRNA表達。在肺和卵巢癌中的Mem-131mRNA表達。圖20.ISC-468mRNA表達使用ISC-468特異性引物的(A)RT-PCR和(B)實時PCR研究顯示出在正常睪丸、胎盤中，和在80%的乳腺癌活檢中的選擇性mRNA表達。圖21.ISC-468表達的免疫熒光分析(A)通過對經ISC-468-eGFP轉染的細胞進行染色證實了抗ISC-468抗體的特異性。(B)用ISC-468特異性RNAi雙鏈體或者非沉默性對照雙鏈體轉染的經MeOH固定的細胞的染色。(C)用ISC-468特異性RNAi雙鏈體或者非沉默對照雙鏈體轉染的未固定的細胞的染色。圖22.ISC-468表達的免疫組織化學分析在正常乳腺組織中于(A)100x、(B)200x下沒有可檢測的表達。相反地，在乳腺癌樣本中于(C)100x、(D)200x下觀察到強且均勻的膜染色。圖23.MAi誘導的ISC-468mRNA表達的降低與對照細胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉染細胞導致ISC-468mRNA表達的明顯降低。圖24.細胞增殖分析與對照細胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉染細胞導致細胞增殖的明顯削弱。圖25.細胞周期分析與對照細胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉染細胞在(A)MCF-7和(B)BT-549乳腺癌細胞中導致G1/S停滯。圖26.AKT磷酸化與對照細胞相比較，用ISC-468特異性siRNA雙鏈體轉染細胞導致AKT磷酸化的明顯削弱。圖27.抗體介導的增殖抑制與用無關的對照抗體孵育的細胞相比較，用ISC-468特異性抗體來孵育MCF-7乳腺癌細胞導致增殖減少。圖28.細胞增殖分析與對照細胞相比較，用ISC-468特異性siRM雙鏈體轉染細胞導致(A)趨化性、(B)化動性和(C)侵襲的明顯削弱。圖29.雌激素受體相關性在乳腺癌樣品中的ISC-468mRM表達水平與雌激素受體狀態相關。顯示出了中值、10和90百分位數以及誤差條。圖30.170-雌二醇處理通過用100nM170-雌二醇處理雌激素受體陽性的乳腺癌細胞系MCF-7誘導了ISC-468mRNA表達。在雌激素受體陰性的細胞系MDA-MB-231中沒有看到誘導。圖31.序列顯示出了本文所參考的序列。實施例材料和方法本文提及的技術和方法以本身已知的方式來進行，并且例如在Sambrook等人，MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2版(1989)ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y中描述。包括使用試劑盒和試劑的所有方法根據制造商的信息來進行。RNA提取，poly-d(T)引發的cDM的制備和常規RT-PCR分析通過使用異硫氰酸胍作為離液劑從天然組織材料中提取總RNA(Chomczynski和Sacchi，細人倫c力e邁.162:156-9，1987)。在用酸性苯酚提取和用異丙醇沉淀后，將所述RNA溶解于經DEPC處理的水中。來自4mg總RNA的第一鏈cDNA合成在20Ml反應混合物中根據制造商的信息通過SuperscriptII(Invitrogen)來進行。使用的引物是dT(18)寡核苷酸。cDNA的完整性和品質通過在30個PCR循環中擴增p53來檢查((SEQIDNO:33，34)，雜交溫度67°C)。第一鏈cDNA的文檔從許多正常組織和腫瘤實體中制備。對于表達研究，0.5u1的這些cDNA在30|li1反應混合物中進行擴增，使用GOI特異性引物(參見下文)和1UHotStarTaqDNA聚合酶(Qiagen)。每種反應混合物包含150dNTPs，0.3inM每種引物和3m110x反應緩沖液。選擇引物以便位于2個不同的外顯子中，并且作為假陽性結果的原因的污染性基因組DNA的干擾的消除通過作為模板對非逆轉錄的DM進行測試來證實。于95。C15分鐘以激活HotStarTaqDNA聚合酶后，進行35個PCR循環(于94。C0.5分鐘，于特定的雜交溫度O.5分鐘，于72。C0.5分鐘，和于72。C最后延伸6分鐘)。20ia1的這種反應體系在經溴化乙錠染色的瓊脂糖凝膠上進行分級和分析。隨機六聚物引發的cDNA的制備和定量實時PCR幾種基因的表達通過實時PCR來進行定量。PCR產物使用SYBRGreen作為嵌入性報道染料進行檢測。SYBRGreen的報道熒光在溶液中被抑制，并且染料只有在與雙鏈DNA片段結合后才是有活性的。將在每個PCR循環后由于使用GOI特異性引物的特異性擴增而引起的SYBRGreen焚光增加用于定量。靼基因的表達絕對地或相對于對照基因的表達進行定量，所述對照基因在待研究的組織中具有恒定的表達。在使用AA-Ct方法(PEBiosystems，USA)針對作為所謂的持家基因的18sRNA進行樣品標準化后，測量表達。反應一式兩份地進行并且一式三份地進行測定。QuantiTectSYBRGreenPCR試劑盒(Qiagen，Hilden)依照制造商的說明書來使用。使用隨機引物(Invitrogen)使用上述方案來合成cDNA。在30u1的總體積中使用稀釋的cDNA的各5Ml部分用于PCR:有義引物300nM,反義引物300nM;最初變性95。C15分鐘；95°C30秒；退火3G秒；72°C30秒；4G個循環。所使用的引物的序列在分別的實施例中指出。克隆和序列分析通過常規方法進行全長和基因片段的克隆。為了確定序列，使用校正聚合酶pfu(Stratagene)擴增相應的反基因。PCR完成后，通過HotStarTaqDNA聚合酶使腺苷與擴增子的末端連接，以便依照制造商的說明書將片段克隆到TOPO-TA載體內。通過商業服務進行測序。使用常規的預測程序和算法來分析序列。細胞增殖分析用siRNA雙鏈體轉染后24小時，將1xl()4細胞在補充有各種濃度的FCS的培養基中培養48小時。在WallacVictor2多標記計數器(PerkinElmer)上根據制造商的說明書使用DELFIA細胞增殖試劑盒(PerkinElmer),通過測量BrdU向新合成的DNA鏈中的摻入來分析增殖。細胞周期分析和凋亡在補充有各種濃度的FCS的培養基中培養細胞，48小時后收獲，并在流式細胞術DNA含量分析前用碘化丙錠染色。使用CellQuest-Software(BectonDickinson)定量凋亡細胞和處于細胞周期的S/G2/M期中的細胞。細胞遷移使用在實驗前在無血清培養基中培養12小時的細胞，用8.0孔膜(BDBiosciences)在跨孔(transwell)小室中進行細胞遷移測定法。對于siRNA實驗，在如上所述用siRNA雙鏈體轉染后24小時，將細胞轉移至無血清條件。向上部小室中加入在400Ml無血清培養基中的4xl04細胞。底部小室包含補充有FCS，PDGF-BB(Sigma-Aldrich)或SDF-1a/CXCL12(R&DSystems)作為化學引誘物的800jal培養基。24小時后，在冰冷的曱醇中固定遷移至膜底側的細胞；切割膜，置于顯微鏡載玻片上，并加上Hoechst(Dako)以用于熒光顯微術。對于每張膜，計數在5個隨機視野(100x放大率)中的細胞。所有實驗一式三份地進行。使用相同的實驗設定分析對細胞的化動性的影響，其中(i)不向上部和下部小室中添加化學引誘物，和(ii)向上部和下部小室中加入化學引誘物。體外侵襲測定法使用在實驗前在無血清培養基中培養12小時的細胞，用8.0pm孔膜(BDBiosciences)在跨孔(transwell)小室中進行體內侵襲測定法。用100m1在無血清培養基中稀釋至1mg/ml的Matrigel(BDBiosciences)制備上部小室。小室于37。C孵育5小時以進行膠凝。對于siRNA實驗，在如上所述用siRM雙鏈體轉染后24小時，將細胞轉移至無血清條件。向上部小室中加入在400yl無血清培養基中的lxl(T細胞。底部小室包含補充有FCS作為化學引誘物的800ja1培養基。24小時后，在水冷的曱醇中固定在膜底側的受侵襲的細胞；切割膜，置于顯微鏡載玻片上，并加上Hoechst(Dako)以用于熒光顯微術。對于每張膜，計數在5個隨機視野(100x放大率)中的細胞。所有.實驗一式三份地進行。實施例1:將ISC-468鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-468(SEQIDNO:1)編碼212個氨基酸的蛋白質(SEQIDNO:2)，并且具有23.6kDa的分子量。它先前被描述為在妊娠期間表達的胎盤特異性蛋白質(Fant等人，淑腳iW齡，63:430-6,2002)。如通過生物信息學工具(TMpred,SOUSI)所分析的，該蛋白質被預測具有來自aal-23的可切割信號肽，隨后為短的推定的跨膜結構域(aa25-47)。剩余的蛋白質被預測是細胞外的，并且因此可以根據本發明用作關于單克隆抗體的耙結構。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于ISC-468的基因特異性引物對(SEQIDNO:3，4)，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。如所預期的，胎盤被證實為表達這種基因的唯一健康組織(圖1)。無論什么，在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達。最令人驚訝的是，當研究癌癥樣本時，發現在許多不同的腫瘤類型中高且顯著的表達水平，包括結腸、胰腺、食道、胃、肺、乳腺、卵巢、頭與頸、腎、前列腺和肝癌(圖1和2以及表1)。在60個乳腺癌樣品中的ISC-468表達的定量實時RT-PCR分析揭示，所有樣品中的80%表達顯著水平的ISC-468(圖20A,B)。表l:在正常和腫瘤組織中的ISC-468表達<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>皮膚-肺胎盤+++淋巴結脾一PBMC-前列腺在腫瘤中ISC-468轉錄物的選擇性且高的表達不是先前已知的，并且可以根據本發明用于分子診斷方法例如RT-PCR，以檢測血清和骨髓中的播散性肺瘤細胞以及檢測其他組織中的轉移灶。這種分子可以進一步用作特異性靶以用于治療方法。選擇尤其是下述肽用于產生根據本發明的ISC-468特異性抗體SEQIDN0:58、59、60、68、69、2。通過經ISC-468-eGFP轉染的細胞的免疫熒光分析來證實抗體的特異性(圖2U)。在內源性表達性乳腺癌細胞系MCF-7和BT-549中ISC-468的亞細胞定位通過免疫熒光分析來分析。MeOH固定的(圖21B)或非固定的(圖21C)細胞的染色揭示出ISC-468位于所述表達性細胞的質膜上。染色的特異性通過RNAi誘導的ISC-468表達降低來證實，導致質膜染色的喪失。此外，ISC-468特異性抗體用于在正常乳腺和乳腺癌的臨床樣品中ISC-468表達的免疫組織化學分析。ISC-468的表達在正常乳腺樣本中是無法檢測的(圖22A,B)。相反地，乳腺癌樣本顯示出ISC-468的強且均勻的表達(圖22C,D)。信號在表達性癌細胞的質膜上增強，證實ISC-468是在癌細胞中選擇性地表達的膜蛋白。ISC-468的細胞外結構域可以根據本發明用作靶結構，以用于通過單克隆抗體的免疫診斷和治療。此外，ISC-468可以根據本發明用作疫苗(RNA，DNA，蛋白質，肽)，以用于誘導腫瘤特異性的免疫應答(T和B細胞介導的免疫應答)。通過用特異性地靼向ISC-468mRNA的siRNA雙鏈體(SEQIDNO:70-73)轉染細胞來達到RMi誘導的ISC-468表達降低。內源性表達性乳腺癌細胞系MCF-7和BT-549的轉染導致ISC-468mRNA表達的穩定且特異性的減少(圖23)。為了了解ISC-468表達的生理學作用，執行幾種基于RNAi的體外細胞測定法。如在基于BrdU的增殖測定法中所分析的，與各自的對照相比較，用siRNA雙鏈體轉染乳腺癌細胞系MCF-7和BT-549導致細胞增殖明顯減少(閨24)。基于FACS的細胞周期分析顯示，細胞增殖的取消起因于G1/S停滯(圖25A，B)。此外，可以顯示，RNAi誘導的ISC-468降低在內源性表達性癌細胞中通過抑制AKT磷酸化而深深地影響AKT信號傳導途徑(圖26)。此外，與無關的對照抗體相比較，當細胞與針對ISC-468特異性肽(SEQIDNO:68，69)而產生的ISC-468特異性抗體一起孵育時，MCF-7細胞的增殖被減弱(圖27)。這些結果指出，ISC-468可能通過介導AKT信號傳導途徑等的由生長因子誘導的激活而為關于癌細胞增殖的關鍵因素。ISC-468自身可能表示用于生長因子、趨化因子或其他物質的受體、共同受體或膜結合的分子伴侶。此外，分析了ISC-468表達對于癌細胞的遷移能力的影響。如在跨孔遷移測定法中所評估的，在乳腺癌細胞系MCF-7和BT-549中由RNAi誘導的ISC-468表達降低導致細胞的趨化性、化動性和侵襲的明顯削弱(圖28A，B，C)。趨化性、化動性和侵襲是關于癌細胞轉移至其他器官的關鍵因素。因此，在癌細胞中ISC-468的表達可能是關于癌細胞轉移的陽性因素。在乳腺癌中，可以顯示，ISC-468的表達與腫瘤的雌激素受體狀態相關。在60個乳腺癌樣品中ISC-468表達的定量實時RT-PCR分析揭示，雌激素受體陽性的乳腺癌顯示出比受體陰性腫瘤明顯更高的ISC-468表達水平(圖29)。因此，通過用17p-雌二醇處理可以在雌激素受體陽性的乳腺癌細胞系MCF-7中誘導ISC-468的表達(圖30)。實施例2:將ISC-507鑒定為治療和診斷的癌癥乾ISC-507(SEQIDNO:5)編碼分子量為85.6kDa的754aa的蛋白質(SEQIDNO:6)。ISC-507是具有解聯蛋白和金屬蛋白酶活性的鋅結合蛋白家族的成員，其可以充當粘附蛋白和/或肽鏈內切酶。這個家族的成員被描述為參與許多生物過程，包括受精、神經發生、肌肉發育和免疫應答(Seals等人，^刀^"er.17(1):7-30，2003)。ISC-507具有1個跨膜結構域(aa671-687)、大的N-末端細胞外區域和較短的C-末端胞質區域。ISC-507表達被報道特異性地局限于哺乳動物附睪(鄰近于睪丸的小腺體)，它關鍵地參與精子的成熟。根據參考文獻，ISC-507從附睪轉移至精子表面并且在頂體反應期間在精子頭部中重新分布(Adachi等人,~ro￡/細.64:414-21,2003)。使用ISC-507特異性引物(SEQIDNO:7，8)的RT-PCR研究證實了在睪丸中的選擇性表達，和在任何其他正常組織中不存在ISC-507(表2，圖3)，除了在前列腺和淋巴結衍生組織中的弱表達(表2，圖4)夕卜。然而，最令人驚訝的是，我們在大量前列腺癌中觀察到ISC-507的表達(圖3，4)。這種蛋白質以前未被報道涉及癌癥。表2.:在正常和腫瘤組織中的ISC-507表達<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>缺乏關于正常組織的毒性以及在前列腺癌中ISC-507的頻繁且顯著的表達使得這種蛋白質根據本發明成為有價值的診斷和治療標記物。這根據本發明包括檢測在血清、骨髓、尿液中的播散的腫瘤細胞，以及通過RT-PCR檢測在其他器官中的轉移。此外，ISC-507的細胞外結構域可以根據本發明用作靶結構，以用于通過單克隆抗體的免疫診斷和治療。此外，ISC-507可以根據本發明用作疫苗(RNA，DNA，蛋白質，肽)，以用于誘導胂瘤特異性的免疫應答(T和B細胞介導的免疫應答)用于檢測ISC-507的抗體可以用下述肽和蛋白質來產生SEQIDNO:51、52、53、54、55、6、56和57。根據本發明，與ISC-507結合的抗體可以用于治療或診斷目的。實施例3:將ISC-466鑒定為治療和診斷的癌癥耙ISC-466(SEQIDNO:9)編碼分子量為48.2kDa的426aa的蛋白質(SEQIDNO:10)。它屬于妊娠特異性糖蛋白家族。人妊娠特異性糖蛋白(PSG)是主要在妊娠期間由胎盤合體細胞滋養層產生的分子群體，并且是免疫球蛋白超家族的部分(Beauchemin等人，i";r/7Ce〃We義252(2):243-9，1999)。與其他PSG—樣，ISC-466也被報道局限于胎盤。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于ISC-466的基因特異性引物對(SEQIDNO:11，12)，以擴增來源于廣泛的正常和胂瘤組織實驗對象組的cDNA。RT-PCR分析揭示出在正常胎盤中ISC-466轉錄物的表達，以及在胸腺和卵巢中的弱表達(表3，圖5A)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達。最令人驚訝的是，當研究癌細胞系時，我們發現在許多腫瘤類型中高且顯著的表達水平，包括乳腺癌(圖5C)、肺癌(圖5C)、卵巢癌(圖5D)以及頭與頸癌和腎癌(圖5B)。表3:在正常和腫瘤組織中的ISC-466表達<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>與ISC-466牽涉結腸直腸癌這一觀察結果(Salahshor等人，Ca/zcer.5:66,2005)相反，我們的研究揭示ISC-466根據本發明作為用于頭與頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和黑素瘤的診斷和治療標記物。實施例4:將ISC-518鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-518(SEQIDNO:13)編碼237aa的翻譯產物(SEQIDNO:14)。然而，迄今為止沒有可用的關于組織分布的數據和與癌癥的關聯。ISC-518是假定的、經生物信息學預測的基因/蛋白質。序列分析揭示出，該蛋白質具有跨膜結構域(aa102-118)。細胞外C-末端的特征在于出現在細胞表面糖蛋白中的功能結構域。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于ISC-518的基因特異性引物對(SEQIDNO:15，16)，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。我們發現表達這種基因的唯一正常組織是睪丸，而在任何其他正常器官中沒有檢測到ISC-518的顯著表達(圖6)。最<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>令人驚訝的是，當研究癌癥樣本時，我們發現在肝癌中高且顯著的表達水平(圖7)。表4:在正常和腫瘤<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>生物信息學研究顯示，由ISC-518表達的蛋白質表示細胞表面分子。這種表面分子的先前未知的選擇性表達使得它成為用于治療目的以及用于開發檢測腫瘤細胞的診斷方法和消除腫瘤細胞的治療方法的靶。實施例5:將ISC-477鑒定為治療和診斷的癌癥耙ISC-477(SEQIDNO:17)編碼130aa的翻譯產物(SEQIDNO:18)。ISC-477是假定的蛋白質。沒有公眾可用的關于組織分布的數據和與癌癥的關聯。結構分析揭示出可能是跨膜區或信號肽的疏水區域。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于ISC-477的基因特異性引物對(SEQIDNO:19，20)，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。我們發現表達這種基因的唯一正常組織是胎盤和卵巢。相反地，在任何其他正常器官中沒有檢測到ISC-477的顯著表達(圖8A)。最令人驚訝的是，當研究癌癥樣本時，我們發現在肺、卵巢、結腸和胃癌中高且顯著的表達水平(圖8A-D)。表達水平明顯高于在正常卵巢中的表達。表5:在正常和腫瘤組織中的ISC-477表達<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實施例6:將ISC-489鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-489(SEQIDNO:21)編碼363aa的翻譯產物(SEQIDNO:22)。該蛋白質是新近描述的G蛋白偶聯受體家族的成員。然而，沒有公眾可用的關于組織分布的數據和與癌癥的關聯。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于ISC-489的基因特異性引物對(SEQIDNO:23，24)，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDM。我們發現表達這種基因的唯一正常組織是胎盤和食道(弱表達)。相反地，在任何其他正常器官中沒有檢測到ISC-489的顯著表達(圖9A)。最令人驚訝的是，當研究癌癥樣本時，我們發現在頭與頸癌和胃癌中高且顯著的表達水平(圖9B，9C)。作為G蛋白偶聯受體家族的成員，ISC-489是具有7個跨膜結構域和幾個細胞外環的膜內在蛋白質，其可以在細胞表面上被靶向。表6:在正常和腫瘤組織中的ISC—89表達<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>要在妊娠期間由胎盤合體細胞滋養層產生的分子群體，并且是免疫球蛋白超家族的部分(Beauchemin等人，^7Ce/7^s.252(2):243-9，1999)。與其他PSG—樣，ISC-461也被報道局限于胎盤。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于ISC-461的基因特異性引物對(SEQIDNO:11,27)，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDM。如所預期的，胎盤被證實為表達這種基因，除了在睪丸和卵巢中的弱表達外(圖IOA和10B)。無論什么，在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達。最令人驚訝的是，當研究癌癥衍生組織和癌癥細胞系時，我們發現在許多腫瘤類型中高且顯著的表達水平，包括乳腺癌(圖10C)、卵巢癌(圖10D)和黑素瘤(圖10B,10C)。表7:在正常和腫瘤組織中的ISC-461表達<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>根據本發明的進一步目的是鑒定ISC-461的剪接變體，其可以用于i貪斷和治療。基于剪接變體的研究，我們可以鑒定出剪接形式(SEQIDN0:28)和由此編碼的蛋白質(SEQIDNO:29)。實施例8:將ISC-465鑒定為治療和診斷的癌癥靶ISC-465(SEQIDNO:30)編碼分子量為47.0kDA的419aa的蛋白質(SEQIDNO:31)。它屬于妊娠特異性糖蛋白家族。人妊娠特異性糖蛋白(PSG)是主要在妊娠期間由胎盤合體細胞滋養層產生的分子群體，并且是免疫球蛋白超家族的部分(Beauchemin等人，Ce//252(2):243-9，1999)。與其他PSG—樣，ISC-465也被報道局限于胎盤。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于ISC-465的基因特異性引物對(SEQIDNO:11,32)，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。如所預期的，胎盤被證實為表達這種基因，除了在正常卵巢中的弱表達外(圖11A)。無論什么，在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達。最令人驚訝的是，當研究癌癥衍生組織和癌細胞系時，我們發現在許多腫瘤類型(圖11A，11B)，特別是乳腺癌(圖11B)中高且顯著的表達水平。表8:在正常和肺瘤<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>在腫瘤中ISC-465轉錄物的選擇性且高的表達不是先前已知的，并且可以根據本發明用于分子診斷方法例如RT-PCR，以檢測血清和骨髓中的播散性腫瘤細胞以及檢測其他組織中的轉移灶。這種分子可以進一步用作特異性靶以用于治療方法。實施例9:將Mem-030鑒定為治療和診斷的癌癥草巴Mem-030(SEQIDNO:35)編碼分子量為67.9kDA的592aa的蛋白質(SEQIDNO:36)。Mem-030屬于GBP蛋白質，其是大的GTP酶，所述GTP酶能夠結合GTP、GDP和GMP并且催化GTP水解成GDP以及GMP(Cheng等人，/萬/o人260:15834-9，1985)。GTP酶在細胞增殖、分化、信號轉導和細胞內的蛋白質轉運中起重要作用，并且是干擾素可誘導的(Boehm等人，/161(12):6715-23，1998)。此外，Mem-030還抵抗炎性細胞因子如IFN-g、白介素l-b(IL-lb)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)l對于內皮細胞的增殖效應(Guenzi等人，層。/.20(20):5568-77，2001)。根據本發明，在實時RT-PCR分析中使用關于Mem-O30的基因特異性引物對(SEQIDNO:37，38)，以擴增來源于廣泛的正常和胂瘤組織實驗對象組的cDM。Mem-030顯示出普遍存在的表達模式(圖12A,表9)。最令人驚訝的是，當研究癌癥衍生組織和癌細胞系時，我們發現在許多腫瘤類型(圖12A，12B),特別是頭與頸癌中高且顯著的過表達水平。表9:在正常和腫，<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>腎+肝+<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>由于生物信息學和參考文獻分析，Mem-030的同源基因也可能是吸引人的治療靶(SEQIDNO:39)，并且編碼分子量為66.6kDA的586aa的蛋白質(SEQIDNO:40)。生物信息學研究顯示，這2種蛋白質均表示細胞表面分子。這種表面分子的先前未知的選擇性過表達使得它成為用于治療目的以及用于開發檢測腫瘤細胞的診斷方法和消除腫瘤細胞的治療方法的靶。實施例10:將Mem-055鑒定為治療和i會斷的癌癥靶Mem-055(SEQIDNO:41)編碼分子量為27.9kDA的250aa的蛋白質(SEQIDNO:42)。由這種基因編碼的蛋白質是溶酶體硫醇還原酶，其在低PH下可以還原蛋白質二硫鍵。該酶在抗原呈遞細胞中組成性地表達，并且在其他細胞類型中由Y-干擾素誘導。這種酶在II類MHC限制的抗原加工中具有重要作用(Arunachalam等人，戶rocA^〃Jcad"SJ,97(2):745-50，2000)。通過使用生物信息學工具(TMPRED，SOUSI)分析推定的信號序列和跨膜結構域，預測了Mem-055的定位和蛋白質拓樸學。Mem-055可能具有細胞外的C-末端。根據本發明，在實時RT-PCR分析中使用關于Mem-055的基因特異性引物對(SEQIDNO:43，44)，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。Mem-OSS顯示出普遍存在的表達模式(圖13A,表10)。最令人驚訝的是，當研究癌癥衍生組織內的Mem-055表達時，我們發現在許多腫瘤類型(圖13A，13B),特別是胃癌中高且顯著的過表達水平。表10:在正常和肺瘤組織中的Mem-055表達<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>由于推定的細胞外結構域和在不同癌癥類型中出人預料的過表達，Mem-055是用于治療和診斷目的的靼結構。實施例11:將Mem-062鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-062(SEQIDNO:45)編碼分子量為30.7kDA的271aa的蛋白質(SEQIDNO:46)。通過基于計算機的篩選方法，Mem-062先前可以被鑒定并且描述為是睪丸、前列腺和胎盤特異性表達的(Bera等人，5/oc力e/z5/op力^MCo邁函.312(4):1209-15,2003)。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于Mem-062的基因特異性引物對(SEQIDNO:47，48)。令人驚訝的是，Mem-062顯示出癌癥-睪丸特異性的表達模式(圖14A，表ll)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到表達。最令人驚訝的是，當研究癌癥衍生組織時，我們發現特別是在卵巢癌中顯著的Mem-06〗表達水平(圖14B)。表ll:,<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>備選的剪接導致備選的轉錄物(SEQIDN0:49)及其相應的翻譯產物(SEQIDN0:50)。實施例12:將Mem-068鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-068(SEQIDNO:61)是新近鑒定的cDNA克隆。通過生物信息學預測方法(Genscan)，Mem-068可以被描述為在第9染色體上的多個外顯子基因(SEQIDNO:62)。推導的蛋白質序列(SEQIDNO:63)具有751aa并且形成分子量為82.4kDA的蛋白質。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于Mem-068的基因特異性引物對。令人驚訝的是，Mem-068顯示出癌癥-睪丸特異性的表達模式(圖15A，表12)。在除胎盤(弱表達)外的任何其他正常器官組織中沒有檢測到表達。最令人驚訝的是，當研究癌癥衍生組織時，我們發現特別是在腎細胞癌和胃癌中顯著水平的所表達的Mem-068(圖15B)。表12:在正常和腫瘤組織中的Mem-068表達<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>根據跨膜預測程序，TMpredMem-068可能在細胞表面上表達，這使得它成為用于治療或診斷目的的感興趣的靶。實施例13:將Mem-071鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-071(SEQIDN0:64)是新的cDNA克隆，其在第l染色體上的2個外顯子中編碼。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于Mem-071的基因特異性引物對，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。我們發現表達這種基因的唯一正常組織是睪丸(圖16A)。相反地，當研究癌癥樣本時，我們發現在腎細胞癌和胃癌中高且顯著的表達水平(圖16B)。表13:在正常和腫瘤<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>在腎細胞癌中Mem-071的出人預料的高發生率使得這種蛋白質根據本發明成為高度感興趣的診斷和治療標記物。實施例14:將Mem-072鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-072(SEQIDNO:65)是近鑒定的基因，其在第16染色體上的3個外顯子中編碼。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于Mem-072的基因特異性引物對，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。在所有受試正常組織中沒有發現表達(圖17A,表14)。當研究癌癥衍生組織和癌細胞系時，我們發現在肺癌樣品中高且顯著的表達水平(圖17B)。表14:<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>在肺腫瘤中Mem-072的選擇性且高的表達不是先前已知的，并且可以根據本發明用于分子診斷方法例如RT-PCR,以檢測血清和骨髓中的播散性腫瘤細胞以及檢測其他組織中的轉移灶。這種分子可以進一步用作特異性靶以用于治療方法。實施例15:將Mem-106鑒定為治療和診斷的癌癥靶Mem-106(SEQIDNO:66)是新近鑒定的cDNA，其是在第2染色體上以無內含子方式編碼的。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于Mem-l06的基因特異性引物對。令人驚訝的是，Mem-106顯示出癌癥-睪丸特異性的表達模式(圖18A，表15)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到表達。最令人驚訝的是，當研究癌癥衍生組織時，我們發現特別是在卵巢癌中顯著的Mem-106表達水平(圖18B)。表15:在正常和腫瘤組織中的Mem-106表達<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>前列腺癌因為在不同的癌癥類型中出人預料的過表達，因而Mem-106是用于治療和診斷目的的靶結構。實施例16:將Mem-131鑒定作治療和診斷的癌癥靶Mem-131(SEQIDNO:67)是新近鑒定的cDM克隆。Mem-131是在第15染色體上的2外顯子基因。根據本發明，在RT-PCR分析中使用關于Mem-131的基因特異性引物對，以擴增來源于廣泛的正常和腫瘤組織實驗對象組的cDNA。RT-PCR分析揭示出僅在正常的激活的PBMC中具有Mem-131轉錄物的表達(表16，圖19A)。在任何其他正常器官組織中沒有檢測到顯著表達。最令人驚訝的是，當研究癌癥樣品時，我們發現在許多肺瘤類型中高且顯著的表達水平，包括乳腺癌(圖19B)、肺癌(圖19B+C)和卵巢癌(圖19C)。表16:在正常和腫瘤組織中的Mem-131表達<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>76<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>我們的研究揭示了Mem-131根據本發明作為關于肺、乳腺和卵巢癌的診斷和治療標記物。權利要求1.藥物組合物，其包含試劑，所述試劑(I)抑制腫瘤相關抗原的表達或活性，和/或(II)具有腫瘤抑制活性，并且對于表達或異常表達腫瘤相關抗原的細胞是選擇性的，和/或(III)當施用時，選擇性地增加MHC分子與腫瘤相關抗原或其部分之間的復合物的量，所述腫瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。2.權利要求1的藥物組合物，其中在(II)下的所述試劑引起細胞死亡的誘導、細胞生長的減少、對細胞膜的損害或細胞因子的分泌。3.權利要求1的藥物組合物，其中在(I)或(II)下的所述試劑是與編碼所述腫瘤相關抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸。4.權利要求1的藥物組合物，其中在(I)或(II)下的所述試劑是與所述腫瘤相關抗原選擇性地結合的抗體。5.權利要求1的藥物組合物，其中所述試劑包括選自下述的一種或多種組分(i)所述腫瘤相關抗原或其部分，(ii)編碼所述胂瘤相關抗原或其部分的核酸，(iii)與所述腫瘤相關抗原或其部分結合的抗體，(iv)與編碼所述肺瘤相關抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸，(v)針對編碼所述腫瘤相關抗原的核酸的siRNA，(vi)表達所述肺瘤相關抗原或其部分的宿主細胞，和(vii)分離的在所述腫瘤相關抗原或其部分與MHC分子之間形成的復合物。6.權利要求l的藥物組合物，其中所述試劑包括2種或更多種試劑，該2種或更多種試劑在每種情況下選擇性地抑制不同的肺瘤相關抗原的表達或活性，在每種情況下對于表達或異常表達不同的胂瘤相關抗原的細胞是選擇性的，或增加MHC分子與不同的腫瘤相關抗原或其部分之間的復合物的量，其中至少一種所述腫瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。7.藥物組合物，其包含選自下述的一種或多種組分(i)胂瘤相關抗原或其部分，(ii)編碼腫瘤相關抗原或其部分的核酸，與腫瘤相關抗原或其部分結合的抗體，(iv)與編碼肺瘤相關抗原的核酸選擇性地雜交的反義核酸，(v)針對編碼腫瘤相關抗原的核酸的siRNA，(vi)表達腫瘤相關抗原或其部分的宿主細胞，和(vii)分離的在腫瘤相關抗原或其部分與MHC分子之間形成的復合物，所述肺瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。8.權利要求5或7的藥物組合物，其中(ii)的所述核酸存在于表達載體中。9.權利要求5或7的藥物組合物，其中所述宿主細胞分泌所述腫瘤相關抗原或其部分。10.權利要求5或7的藥物組合物，其中所述宿主細胞另外表達與所述胂瘤相關抗原或其部分結合的MHC分子。11.權利要求10的藥物組合物，其中所述宿主細胞以重組方式表達所述MHC分子和/或所述胂瘤相關抗原或其部分。12.權利要求10的藥物組合物，其中所述宿主細胞內源性地表達所述MHC分子。13.權利要求5、7、10或12的藥物組合物，其中所述宿主細胞是抗原呈遞細胞。14.權利要求4、5或7的藥物組合物，其中所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。15.權利要求4、5、7或14的藥物組合物，其中所述抗體與治療或診斷劑偶聯。16.權利要求1-15中任一項的藥物組合物，其可以用于治療或預防癌癥。17.權利要求16的藥物組合物，其中所述癌癥是肺腫瘤、乳腺腫瘤、前列腺腫瘤、黑素瘤、結腸腫瘤、胃腫瘤、胰腺腫瘤、ENT腫瘤、腎細胞癌或子宮頸癌、結腸癌或乳房癌。18.權利要求1-17中任一項的藥物組合物，其中所述腫瘤相關抗原包含選自SEQIDN0:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。19.權利要求1、2、5-13和16-18中任一項的藥物組合物，其以疫苗的形式存在。20.權利要求19的藥物組合物，其用于治療和/或預防用途。21.診斷或監控特征在于胂瘤相關抗原的表達或異常表達的疾病的方法，所述方法包括檢測或測定下述物質的量(i)編碼所述腫瘤相關抗原或其部分的核酸，和/或(H)所述腫瘤相關抗原或其部分，和/或(iii)針對所述腫瘤相關抗原或其部分的抗體，和/或(iv)對于在從患者中分離的生物樣品中的所述肺瘤相關抗原或其部分特異的T淋巴細胞，其中所述胂瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。22.權利要求21的方法，其中所述量的檢測或測定包括(i)使所述生物樣品與試劑接觸，所述試劑與編碼所述腫瘤相關抗原或其部分的核酸、所述腫瘤相關抗原或其所述部分、所述抗體或所述T淋巴細胞特異性地結合，和(ii)檢測所述試劑與所述核酸或其部分、所述腫瘤相關抗原或其部分、所述抗體或所述T淋巴細胞之間的復合物的形成，或測定所述復合物的量。23.權利要求22的方法，其中與編碼所述腫瘤相關抗原或其部分雜交的寡核苷酸或多核苷酸。24.權利要求22的方法，其中與所述腫瘤相關抗原或其部分特異性地結合的所述試劑是與所述腫瘤相關抗原或其所述部分特異性地結合的抗體。25.權利要求22的方法，其中與所述抗體特異性地結合的所述試劑是與所述抗體特異性地結合的蛋白質或肽。26.權利要求22的方法，其中與所述T淋巴細胞特異性地結合的所述試劑是呈遞所述腫瘤相關抗原或其部分與MHC分子之間的復合物的細胞。27.權利要求21-26中任一項的方法，其中所述疾病的所述監控包括測定來自患者的樣品中所述疾病的消退、進程或發作，所述患者具有所述疾病或懷疑因所述疾病而生病。28.權利要求27的方法，其包括在第一個時間點上檢測或測定第一個樣品中的量和在第二個時間點上檢測或測定另一樣品中的量，以及比較所述2個樣品。29.權利要求22-28中任一項的方法，其中所述試劑以可檢測的方式進^f于標記。30.權利要求21-29中任一項的方法，其中所述樣品包括體液和/或身體組織。31.治療或預防特征在于肺瘤相關抗原的表達或異常表達的疾病的方法，所述方法包括施用權利要求1-20中任一項的藥物組合物，所述胂瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。32.治療、預防、診斷或監控特征在于腫瘤相關抗原的表達或異常表達的疾病的方法，所述方法包括施用與所述腫瘤相關抗原或其部分結合并且與治療或診斷劑偶聯的抗體，所述腫瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。33.權利要求24或32的方法，其中所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。34.治療具有特征在于腫瘤相關抗原的表達或異常表達的疾病的患者的方法，所述方法包括(i)提供包含免疫反應性細胞的樣品，(ii)在有利于產生針對所述腫瘤相關抗原或其所述部分的溶細胞性或細胞因子釋放性T細胞的條件下，使所述樣品與表達所述腫瘤相關抗原或其部分的宿主細胞接觸，和(iii)以適合于使表達所述腫瘤相關抗原或其部分的細胞裂解的量將所述溶細胞性或細胞因子釋放性T細胞引入所述患者內，所述腫瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為筒并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。35.權利要求34的方法，其中所述宿主細胞重組地表達與所述腫瘤相關抗原或其部分結合的MHC分子。36.權利要求34的方法，其中所述宿主細胞內源性地表達與所述肺瘤相關抗原或其部分結合的MHC分子。37.抑制患者中的癌癥發展的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求1-20中任一項的藥物組合物。38.權利要求21-37中任一項的方法，其中所述腫瘤相關抗原包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。39.試劑，其與蛋白質或多肽或其部分特異性地結合，所述蛋白質或多肽由選自下述的核酸編碼(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。40.權利要求39的試劑，其中所述蛋白質或多肽包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。41.權利要求39或40的試劑，其是抗體。42.權利要求41的試劑，其中所述抗體是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。43.抗體，其與下述成分的復合物選擇性地結合(i)蛋白質或多肽或其部分，和(ii)所述蛋白質或多肽或其所述部分與之結合的MHC分子，其中所述抗體不單獨與(i)或(U)結合，并且所述蛋白質或多肽由選自下述的核酸編碼(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或衍生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和U)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。44.權利要求43的抗體，其中所述蛋白質或多肽包含選自SEQIDNO:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50-60、63、68和69的氨基酸序列，其部分或衍生物。45.權利要求43或44的抗體，其是單克隆、嵌合或人源化抗體，或者是抗體片段。46.權利要求39-42中任一項的試劑或權利要求43-45中任一項的抗體與治療或診斷劑之間的綴合物。47.權利要求46的綴合物，其中所述治療或診斷劑是毒素。48.用于檢測胂瘤相關抗原的表達或異常表達的試劑盒，所述試劑盒包含用于檢測或測定下述物質的量的試劑(i)編碼所述腫瘤相關抗原或其部分的核酸，和/或(ii)所述腫瘤相關抗原或其部分，和/或(iii)與所述腫瘤相關抗原或其部分結合的抗體，和/或(iv)對于所述腫瘤相關抗原或其部分與MHC分子之間的復合物特異的T細胞，所述腫瘤相關抗原具有由核酸編碼的序列，所述核酸選自(a)包含選自SEQIDNO:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62和64-67的核酸序列、其部分或4汙生物的核酸，(b)在嚴緊條件下與(a)的核酸雜交的核酸，(c)相關于(a)或(b)的核酸來說為簡并的核酸，和(d)與(a)、(b)或(c)的核酸互補的核酸。全文摘要本發明涉及其表達與癌癥疾病相關的基因產物。本發明還涉及其中基因產物被表達或異常表達的疾病特別是癌癥疾病的治療和診斷。文檔編號C07K14/47GK101305020SQ200680041875公開日2008年11月12日申請日期2006年9月6日優先權日2005年9月12日發明者D·烏澤納,M·科斯洛夫斯基,O·蒂雷齊,U·沙欣申請人:加尼梅德醫藥品有限公司;由校長代表的美因茨約翰內斯古藤貝格大學