專利名稱：吉西他濱以及相關中間體的制備方法
吉西他濱以及相關中間體的制備方法
背景技術：
吉西他濱HC1 (Gemcitabine HC1)，由Eli Lilly上市，商品名 為Gerazar ,是一種具有抗肺瘤活性的核苷類似物，屬于被稱作抗代 謝物的化療藥物大組。吉西他濱通過干擾核酸的合成而阻止細胞產生 DM和RNA,從而使癌細胞的生長停止并導致它們死亡。
吉西他濱是一種胞嘧啶的合成糖苷類似物，其在化學上描述為4-氨基-l- (2-脫氧_2， 2-二氟-P -D-呋喃核糖)-嘧啶-2 (1H)-酮或2，-脫 氧-2，，2，-二氟胞苷(P異構體)。吉西他濱HC1具有如下結構
吉西他濱HC1 1
Gemza,是以無菌鹽酸鹽形式提供在小瓶中的，僅用于靜脈施用， 其含200 mg或者l g無菌凍干粉末形式的吉西他濱HC1 (游離堿的形 式)，該吉西他濱HC1是用甘露糖醇(分別為200 mg或l g)和醋酸 鈉(分別為12. 5 mg或62. 5 mg)配制的。可以加入鹽酸和/或氫氧化 鈉用于調節PH。
美國專利No. 4, 808, 614 ( "，614專利")描述了一種通過合成 來制備吉西他濱的方法，該方法一般性地圖解在方案1中。
15方案1
<formula>formula see original document page 16</formula>將D-甘油醛縮酮2與溴代二氟乙酸乙酯(BrCF2C00Et)在活化的 鋅的存在下反應，從而以3-r和3-s異構體混合物的形式獲得2， 2-二 氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯3。 3-R與3-S 異構體的比例為大約3:1。 3-R異構體具有制備期望的赤型(3-R)核 糖結構所需的立體化學，并且可以通過色諳法與3-S異構體分離。
所得到的產物通過用酸性離子交換樹脂，例如Dowex 50W-X12, 處理而被環化，從而產生2-脫氧-2，2-二氟-d-赤-戊酸-y-內酯4。內 酯的羥基用叔丁基二曱基硅烷基(TBDMS )保護基進行保護，從而獲得 保護的內酯3， 5-雙-(叔丁基二曱基硅烷氧基)-2-脫氧-2， 2-二氟-l-氧代核糖5，將產物還原，從而獲得3， 5-雙-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟代核糖6。
通過引入離去基團，例如甲磺酰氧基(甲磺酸酯)，將糖類的1 位活化，所述離去基團的引入是通過將化合物6與曱磺酰氯反應以獲 得3，5-雙-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-l-甲磺酰氧基-2-脫氧-2，2-二 氟代核酸7而實現的。通過將化合物7與N，0-雙-(三甲基硅烷基)-胞嘧啶8在反應引發劑，例如三氟甲磺酰氧基三曱基硅烷(三氟甲磺酸 三甲基硅酯)的存在下反應，從而將堿基環偶合到糖上。除去保護基 并進行色語純化，得到吉西他濱的游離堿。
美國專利No. 4, 526,988描述了一種類似的方法，其中環化是通 過用酸性離子交換樹脂水解3-二氧戊環基-2， 2-二氟-3-羥基-丙酸烷 基酯而進行的。還可以參見，Hertel等人的/. ^rg. 53， No.
11, 2榻(1988)。
美國專利No. 4， 965, 374 ( "，374專利")描述了一種由下式中 間體3 ， 5 - 二苯曱酰核糖保護的內酯制備吉西他濱的方法
其中所期望的赤型異構體可以以晶體形式從赤型和蘇型異構體混 合物中分離。，374專利中描述的方法一般性地描繪在方案2中。<formula>formula see original document page 18</formula>
a和p端基異構體的混合物
用苯甲酰基保護基將化合物3的3-羥基酯化，從而獲得2，2-二氟 -3-苯甲酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯9，所述酯 化是通過與苯曱酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰氰、苯曱酰疊氮等(例如， PhC0X，其中X-C1， Br， CN或N3)在叔胺或催化劑例如4-(二甲基氨 基)吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下反應而實現的。
例如通過使用強酸如濃硫酸，在乙醇中將9的異亞烷基保護基選 擇性地除去，從而產生2，2-二氟-3-苯甲酰氧基-4，5-二羥基戊酸乙酯 9A。產物被環化成內酯10并且轉化成二苯甲酸酯，從而產生2-脫氧 -2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二苯甲酸內酯11的赤型和蘇型異構體 混合物。，374專利描述了通過選擇性沉淀從混合物中分離至少一部分 赤型異構體的方案。還可以參見，Chou等人，5y/2^ es/s, 565-570， (1992)。
然后，將化合物11還原，從而獲得2-脫氧-2,2-二氟呋喃戊糖-二苯甲酸酯12的a和P端基異構體(anomers)混合物，用曱磺酰氯將 其活化，從而獲得曱磺酸酯2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二-0-苯甲酰基-l-0-p-甲磺酸酯13的端基異構體混合物，并且與N， 0-雙(三 曱基硅烷基)-胞嘧啶8偶合，從而以a和P端基異構體混合物(約1: 1 的a/p端基異構體比例)的形式獲得曱硅烷基保護的核苷14的二苯甲 酸酯。除去酯和甲硅烷基保護基，從而提供p端基異構體(吉西他濱) 和a端基異構體(約1: 1的a/p端基異構體比例)的混合物。，374專利 描述了通過形成端基異構體混合物的鹽，例如鹽酸或氫溴酸鹽，并且 選擇性地沉淀從而選擇性地分離(3端基異構體(吉西他濱)，以獲得2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷的1: 4 a/p比例的鹽。，374專利還描述了在微堿 性水溶液中以游離堿的形式選擇性沉淀P端基異構體。一種這樣的方法 包括將1:1的a/p端基異構體混合物溶解在熱酸水(pH調整到 2.5-5.0)中， 一旦混合物基本上溶解，將pH提高到7. 0-9. 0并且冷 卻溶液，從而產生晶體，所述晶體通過過濾進行分離。
分離烷基磺酸酯中間體端基異構體混合物的方法也已經被披露。 美國專利Nos. 5， 256， 797和4， 526， 988描述了分離2-脫氧-2，2-二氟 -D-呋喃核糖-l-烷基磺酸酯端基異構體的方法，美國專利No. 5， 256， 798描述了獲得a端基異構體富集的呋喃核糖磺酸酯的方法。
可以用于制備吉西他濱的其它中間體也已經被公開。例如，美國 專利No. 5，480，992描述了 2， 2-二氟核糖疊氮的端基異構體混合物以 及相應的胺中間體，其可以通過例如將2-脫氧-2， 2_二氟-0-呋喃核糖 -3, 5-二-0-苯甲酰基-1-O-p-甲磺酸酯與疊氮化物親核試劑例如疊氮 化鋰反應以獲得疊氮化物而制備。疊氮的還原產生了相應的胺，其可 以通過合成的方法轉化成核苷。參見美國專利Nos. 5, 541, 345和 5,594，155。
其它的已知中間體包括，例如，1-烷基磺酰基-2，2-二氟-3-氨基 甲酰核糖以及相關的核苷中間體(美國專利No. 5，521， 294 )，三苯 甲基化的中間體(美國專利No. 5, 559， 222 )， 2_脫氧-2， 2-二氟代-{3-D-核糖-吡喃戊糖(美國專利No. 5, 602, 262 ) ， 2-取代-3， 3-二氟代呋喃中間體(美國專利No. 5, 633， 367 )和a， a-二氟-卩-羥基疏醇酯(美 國專利No. 5, 756， 775和5， 912， 366 )。
制備吉西他濱的其它方法已經描述在例如WO 2006/070985和WO 2006/071090中，其用于立體選擇性制備2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷，并 且一般性地描述為如下方案3。
方案3
<formula>formula see original document page 20</formula>
該方法包括用氯磷酸二苯酯活化2，-脫氧-2，， 2'-二氟-D-呋喃核糖 -3,5-二酯12A，接著進行異構體分離，然后獲得相應的1-溴代-呋喃 核糖中間體，將其與N，0-雙-(三曱基硅烷基)-胞嘧啶8偶合，然后脫 保護，從而獲得吉西他濱。然而，此方法相對于方案2中給出的方法 需要額外的步驟，這使得其在工業化的可行性方面吸引力降低。
吉西他濱的生產存在固有的問題，特別是方法需要制備和分離異 構體，這在商業規模上容易導致產率降低。因此，需要一種改善的吉 西他濱及其中間體的制備方法，所述方法促進了吉西他濱的制備，尤 其是在商業規模上。從這里所提供的發明的說明書中可以明顯地看出，本發明提供了這樣的方法和中間體。
發明簡述
本發明提供了一種吉西他濱或其鹽的制備方法，其優選包括
從N-1-保護的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯的端基異構
體混合物中除去至少實質部分a端基異構體從而產生一種產物，該產
物至少富集了p端基異構體；
除去3，-酯，5'-酯和N-保護基團；和
任選地將產物轉4b成鹽。
所述3，-酯和5，-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優選為肉 桂酰基，苯甲酰基，l-萘酰基，l-萘甲基羰基，2-甲基苯曱基羰基， 4-曱基苯甲基羰基或9-芴曱氧羰基酯。
N-l-保護的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯可以通過任意適 宜的方法制備。優選地，N-l-保護的-2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷-3，，5，-二酯通過如下方法制備
將2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯還原，從而 產生2-脫氧_2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯；
將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯與曱磺酰氯在堿的存 在下反應，從而得到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-l-曱磺 酸酉旨；和
將N-l-保護的-胞嘧啶偶合到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖 -3， 5-二酯-l-甲磺酸酯上，從而產生N-1-保護的-2，-脫氧-"，2，-二氟 -胞苷3，，5，二酯。
所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優選為肉桂 酰基，苯曱酰基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-
甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯可以通過任意 適宜的方法獲得。優選地，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯是通過從2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3, 5-二酯的赤 型(3-R)和蘇型(3-S)異構體混合物中分離產物而獲得的。所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優選為肉桂酰基，苯甲 酰基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-曱基苯曱基羰基，4-甲基苯曱基 羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本發明的保護的2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二 酯特別適于吉西他濱的商業規模生產。這些D-赤型衍生物為晶體材 料，并且可以通過從D-赤型和L-蘇型異構體的混合物中分離，例如通 過沉淀，而進行純化。本發明的中間體和方法促進了吉西他濱的全合 成，易于使用并且產生了高于文獻中報道的產率。
發明詳述
本發明提供了一種吉西他濱或其鹽的制備方法，其優選包括
從N-l-保護的-2，-脫氧-2，2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯的端基異構體
混合物中至少除去實質部分a端基異構體從而產生一種產物，該產物
至少富集了P端基異構體；
除去3，-酯，5，-酯和N-保護基團；和
任選地將產物轉化成鹽。
所述3，-酯和5，-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優選為肉 桂酰基，苯甲酰基，l-萘酰基，l-萘甲基羰基，2-甲基苯曱基羰基， 4-曱基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
N-l-保護的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯端基異構體混合 物可以通過任意適宜的方法制備。優選地，N-1-保護的-2，-脫氧-2，， 2，-
二氟胞苷-3，， 5，-二酯的端基異構體混合物通過如下方法制備
將2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯還原，從而
產生2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯的端基異構體混合物； 將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3，卜二酯與甲磺酰氯在堿的存
在下反應，從而得到2-脫氧-2，2-二氟-0-呋喃核糖-3，5-二酯-1-曱磺
酸酯；和將N-l-保護的-胞嘧啶偶合到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖 -3， 5_二酯-1-曱磺酸酯上，從而產生N-1-保護的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟 -胞苷3'，5，二酯的端基異構體混合物。
所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種酯優選為肉桂酰 基，苯甲酰基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-曱基苯曱基羰基，4-曱 基苯曱基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本發明的2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯可以 通過任意適宜的方法獲得。優選地，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖 -l-酮-3， 5-二酯是通過從2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯 的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構體混合物中分離產物而獲得的。所 述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種酯優選為肉桂酰基，苯甲 酰基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-曱基苯曱基羰基，4-甲基苯曱基 羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本發明的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯的赤型(3-R) 和蘇型(3-S )異構體混合物可以通過任意適宜的方法獲得。在一個實 施方式中，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯的赤型(3-R) 和蘇型(3-S)異構體混合物，是通過將2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構體混合物酯化而制備的。當所述 3-酯和5-酯相同時，3-酯和5-酯優選為肉桂酰基，l-萘酰基或l-萘 曱基羰基酯。2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮的赤型(3-R)和蘇型 (3-S)異構體混合物可以通過任意適宜的方法制備，例如，將2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯環化。適宜 的2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環-4-基) -丙酸烷基酯中 間體可以包括，例如，2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸d-6烷基酯，如2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環 -4-基)-丙酸乙酯。
在另一個實施方式中，本發明2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3，5-二酯的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構體混合物，是通過將2-脫氧-2, 2-二氟呔喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型(3-R )和蘇型(3-S )異構體混合物酯化而制備的。2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯的赤型 (3-R)和蘇型(3-S)異構體混合物可以通過任意適宜的方法制備， 例如，將2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基 酯的3-R和3-S異構體混合物酯化，并且將產物環化。環化反應可以 使用任意適宜的條件進行，例如，通過用適宜的酸處理2，2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯的3-R和3-S異構體 混合物。在此實施方式中，當所述3-酯和5-酯不同時，3-酯或5-酯 中任意一種優選為肉桂酰基，苯甲酰基或l-萘曱基羰基酯。適宜的 2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯中間體 可以包括，例如，2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸d-6烷基酯，如2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯。
意外地，根據本發明，某些酯基團，例如肉桂酰基和1-萘甲基羰 基，不僅能夠形成3，5-核糖二酯內酯的優選異構體，而且還是穩定的 晶體材料，其使得能夠通過簡單的結晶或沉淀工藝從3，5-木糖二酯 (3，5-xylo diester)內酯異構體中分離3， 5-核糖二酯內酯異構體。
根據本發明，核糖保護的內酯在3-和5-位上的酯基可以相同或不 同，即，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯在3-和5-位上可以含有相同或不同的酯基保護基團。
方案4中一般性地描述了本發明特別優選的實施方式。方案4
<formula>formula see original document page 25</formula>
根據方案4， N-l-三甲基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷 -3，，5，-二酯的a和P端基異構體，優選為N-l-三甲基硅坑乙酰基-2，-脫氧-2，，2，-二氟-3，，5，-二肉桂酰基-胞苷，可以從溶劑混合物中，優 選從1，2-二氯乙烷和甲醇的混合物中，對a端基異構體進行選擇性的 沉淀。吉西他濱是通過進一步進行如下步驟而獲得的
a) 用適宜的還原劑在有機溶劑中還原內酯15,從而以大約1:1 的異構體混合物形式獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯
16;
b) 將化合物16與曱磺酰氯在堿的存在下反應從而獲得2_脫氧 -2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯-l-甲磺酸酯17;
c )將化合物17與雙(三曱基硅烷基)-N-乙酰胞嘧啶偶合，優選在環境溫度下使用催化劑在有機溶劑中進行，從而獲得N-1-三甲基硅烷 乙酰基-2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，5-二酯的oc和P端基異構體混合 物；
d) 沉淀a端基異構體18，由此通過過濾將兩種端基異構體分離；
和
e) 通過水解去除保護基，從而獲得吉西他濱。 內酯15的還原，例如在方案4中所描述的，可以使用任意適宜的
還原劑進行，例如， 一種或多種選自氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁和雙 -(2-曱氧基乙氧基)氫化鋁鈉等的還原劑。所述還原，例如在方案4 中舉例說明的，優選使用氫化鋁鋰進行，它特別適于商業規模生產， 這是由于其分子量低并且還原能力相對高(每個分子有4個可用的H 原子)的原因。還原還可以使用二異丁基氫化鋁(例如，在美國專利 No. 4， 808， 614和Chou等人，i>/^Aes"， 565-570 (1992)中所教導 的)進行，雖然從它的分子量以及其每分子中僅具有1個還原可用的 H原子的角度考慮，二異丁基氫化鋁是次優選的。
偶合反應，例如方案4中所描述的，可以在任意適宜的溶劑中進 行，其可以包括，例如， 一種或多種選自乙腈，二氯曱烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，曱笨和二甲苯的有機溶劑。在一個實施方式中，偶合反應 在1，2-二氯乙烷中進行。任選地，偶合反應可以通過使用適宜的催化 試劑而被促進，例如三氟甲磺酸三甲基硅酯(Me3SiOTf)。
保護基的除去，例如方案4中所描述的，可以使用任意適宜的條 件進行，其可以包括，例如，堿性水解，例如，曱醇氨。
本發明的2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3， 5_二酯可以 通過任意適宜的方法制備。方案5和6描述了兩種優選方法，分別表 示為方法A和B，其是用于獲得示例性的本發明2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的。
方案5中所描述的方法特別適于制備本發明的2-脫氧-2，2-二氟 -D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯，其中3-酯和5-酯是相同的，例如， 2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二肉桂酸酯，在該方法中通過沉淀分離兩種異構體，從而得到純度為99. 9。/。并且ee至少為99. 6 %的赤型異構體。根據方案5， 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯可 以通過如下方法制備，該方法包括a) 環化2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸 烷基酯，例如3,從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮4;b) 將2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮4與適宜的酰基氯在有機 溶劑中在堿的存在下進行反應，從而以赤型和蘇型異構體混合物的形 式獲得2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯H;和c) 通過選擇性沉淀分離異構體。優選地，通過在有機溶劑中在酸的存在下回流原料，將2，2-二氟 -3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯，例如化合物3, 環化，接著進行蒸餾，從而產生2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮4。所述環化可以使用離子交換樹脂按照美國專利No. 4, 808, 614 而進行。還可以參見，方案1。環化，例如方案5中所描述的，也可以通過中間體9A (方案2) 而進行，即在適宜的溶劑混合物中酸的存在下，回流2，2-二氟-3-羥 基-3-(2，2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯，例如化合物3，接著 進行蒸餾而進行，如Chou等人，iy/7"""， 565-570 (1992)中所述， 盡管此方法在過程中加入了一個額外的步驟。然而，回流/蒸餾方法從方案5-方法A異構體分離3 11選自2_苯乙烯基，l-萘基，1-萘甲基， 2-曱基苯曱基，4-曱基苯曱基和9-芴甲氧基羰基商業角度上考慮是有利的，因為它在工業用途中更加經濟。離子交換樹脂路線可能需要至多4天的反應時間，這對于某些商業應用是不實 際的。一種環化2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸 烷基酯的示例性方法包括a) 提供一種在含有酸的溶劑混合物中2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯的粗品溶液，加熱足夠長的時間從而 使反應基本完成；b) 通過蒸餾減小溶液的體積；c) 加入有機溶劑并且進一步回流；d) 進一步蒸餾出溶劑混合物，由此獲得一種油；e) 任選地在減壓下蒸餾所獲得的油，從而產生2-脫氧-2，2-二氟 呋喃戊糖-l-酮。優選地，含有酸的蒸餾溶劑是乙腈、水和三氟乙酸的混合物。優 選地，乙腈水三氟乙酸的比例是約150:12:2.2 v/v/v。例如方案5中所描述的，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮可以使 用任意適宜的酯化試劑進行酯化。在一個實施方式中，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮與酰基氯在有機溶劑中在堿的存在下進行酯化，例 如通過包括如下步驟的方法a) 提供一種在有機溶劑中2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮溶液；b) 滴加堿和酰基氯，任選地在環境溫度下進行；c) 回流反應混合物足夠長的時間，從而使反應基本上完成；d) 洗滌反應混合物，分離并干燥有機相；和e) 蒸發溶劑從而獲得二酯粗品。根據本發明，用于酯化羥基的適宜酰基氯包括， 一種或多種選自 肉桂酰氯，l-萘甲酰氯，1-萘乙酰氯，2-甲基苯基乙酰氯，4-曱基苯 基乙酰氯等的酰基氯。根據本發明，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯(例如， 其中3和5位上的酯基相同)的赤型和蘇型異構體可以從粗品混合物中通過結晶的方法分離。這樣結晶方法的一個例子包括如下步驟a) 向粗品混合物中加入第一有機溶劑并且在環境溫度下攪拌；b) 在保持攪拌的情況下加入第二有機溶劑；c) 冷卻足夠長的時間從而產生沉淀；和d) 過濾，從而獲得期望的產品。笫一溶劑可以包括，例如， 一種或多種選自乙酸乙酯，乙酸異丙 酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯，THF,乙腈及其混合物的 溶劑。第二溶劑可以包括，例如， 一種或多種選自戊烷，己烷，庚烷， 辛烷，以及石油醚，或其混合物的溶劑。在一個實施方式中，第一溶 劑是乙酸乙酯并且第二溶劑是己烷。方案6中所描述的方法(方法B)特別適于制備本發明的2-脫氧 -2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯，其中3-酯和5-酯是不同 的。R和R，相同或不同，并且R和R，中至少一個選自苯基，2-苯乙烯基,l-萘基，l-萘曱基，2-曱基苯甲基，4-曱基苯甲基，和9-芴甲氧基羰基根據方案6， 2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯(任 選地在3位和5位含有不同的酯基)可以通過包括如下步驟的方法獲a)酯化2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸 烷基酯，例如2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸方案6-方法B1 F RCOO F29乙酯3的3-羥基，從而產生2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧 戊環-4-基)-丙酸乙酯22;b) 例如通過回流接著進行蒸餾，環化2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯， 從而以赤型(3-R)和蘇型(3-S) 異構體混合物的形式獲得2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯23， 其中所獲得的主要產品是赤型異構體；c) 酯化23的5-羥基，從而獲得3和5位上具有相同或不同酯基 的二酯24;和d) 從反應混合物中選擇性地沉淀并分離赤型異構體24。 本發明的2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯(無論3和5位上的酯基是否相同)使優選異構體的分離變得容易，所述分離可以 通過選擇性沉淀進行，然后使得可以通過過濾將兩種異構體分離。根 據本發明，赤型異構體，例如，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3,5-二肉桂酸酯，可以以至少99%的ee獲得。例如方案6中所描述的，酯化3-羥基的一個示例性方法包括a) 將2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙 酯3溶解在有機溶劑中；b) 滴加堿和適宜的酰基氯，任選地在環境溫度下進行；c) 將混合物回流足夠長的時間從而完成反應；和d) 洗滌混合物，分離并且干燥有機相，從而以固體材料形式獲得 2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯。3-羥基的酯化可以使用例如這里所描述的任意適宜的2，2-二氟 -3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯進行，從而制備 相應的2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸烷 基酯，例如烷基是d—6烷基(例如，乙基)并且3-酰氧基是RC0廣的 2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯，其 中R是任意適宜的取代基，包括但不限于2-苯乙烯基(從而形成肉桂 酸酯)，苯基，1-萘基，1-萘甲基，2-甲基苯甲基，4-甲基苯甲基等。2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯的環化，例如方案6中所描述的，可以通過回流接著進行蒸餾而實現。 一個示例性的環化方法包括a) 加熱2,2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙 酸乙酯粗品在含有酸的溶劑混合物中的溶液，從而進行環化；b) 通過蒸餾減少溶液的體積；c) 加入有機溶劑并且回流；d) 蒸餾出有機溶劑直到混合物的內部溫度達到約90-100°C,并 且維持此溫度大約一小時；和e) 蒸發剩余的溶劑混合物，任選地在減壓下，從而以赤型(3-R) 和蘇型(3-S)異構體混合物的形式獲得2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯。含有酸的反應溶劑優選是乙腈、水和三氟乙酸的混合物。優選地， 乙腈水三氟乙酸的比例是約75: 3.7:0.65 v/v/v。在通過蒸餾減少 溶液體積之后所加入的有機溶劑優選是甲苯。方法B是特別有利的， 因為在通過例如回流反應混合物接著蒸餾而進行環化之后，所獲得的 產物意外地得到了作為主要產物的赤型異構體，因此該方法對期望的 異構體具有選擇性。5-羥基的酯化，例如方案6中所描述的，可以使用任意適當的方 法進行，從而獲得任選在3和5位具有不同酯基的二酯。在一個實施 方式中，5-羥基是通過包括如下步驟的方法進行酯化的a) 將2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯23溶解在有機溶劑中；b) 滴加堿和適宜的酰基氯，任選地在環境溫度下進行；c) 將混合物回流足夠長的時間從而使反應基本完成；和d) 洗滌混合物，分離并且干燥有機相，從而以固體材料形式獲得 2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯24，其中R和R，可以相同或不同。2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯赤型和蘇型異構體的 分離，例如方案6中所描述的，可以使用任意適宜的方法進行，從而獲得，例如，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯。優選 地，分離是通過包括如下步驟的方法進行的a) 向粗品混合物中加入溶劑并在環境溫度下攪拌；b) 冷卻從而產生沉淀；和c) 通過過濾分離產物。示例性的溶劑可以包括，例如， 一種或多種選自乙酸乙酯，乙酸 異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯，THF，乙腈，戊烷， 己烷，庚烷，辛烷，石油醚，及其混合物的溶劑。優選地，所述溶劑 是乙酸乙酯和庚烷的混合物。根據本發明，當所述3-酯和5-酯不同的時候，則3和5位置上酯 中的至少一個(或者3，和5，位置上酯中的至少一個)是肉桂酰基，苯 曱酰基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-曱基苯甲 基羰基或9-芴甲氧羰基酯，而另一個酯可以是任意適宜的酯，包括但 不限于肉桂酰，萘酰基，萘曱基羰基，2-甲基苯曱基羰基，4-曱基苯 甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。其它適宜的酯可以包括，例如，烷基酯， 如Cw烷基酯(例如，乙酰基酯)和芳基酯(例如，苯甲酸及其衍生 物的酯)。當使用方法B時應當謹慎選擇R取代基，因為在某些情況 下9-芴曱氧羰基、萘乙酰基和乙酰基會被水解掉從而產生化合物4, 而其它酯例如肉桂酸酯會被保留從而產生化合物23。以下實施例進一步舉例說明了本發明，但是，當然，不應當被認 為是以任何方式限定了其范圍。實施例1本實施例舉例說明了 2-脫氧-2，卜二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂 酸酯粗品的制備。向500 ml的圓底燒瓶中加入2-脫氧-2, 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯粗品(10g， 23. 36 mmo1)，將其溶于干燥的THF (100 ml )中并且冷卻到0-5。C。在5分鐘的時間段內加入LiAim 0." g， 12. 1 mmol )，之后將混合物繼續攪拌1小時。在攪拌下加入水(10ml)。蒸餾出大部分溶劑，并向剩余體積(約30 ml)中加入1 N的 HCl ( 50ml )，由此形成pH大約為2的澄清溶液。加入乙酸乙酯(100 ml )并且用5 %的NaHC03 ( 50 ml )、水(50 ml )和鹽水(50 ml)洗 滌有機相。乙酸乙酯相通過MgSO,進行干燥并且在減壓下濃縮，從而 以油狀形式獲得2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂酸酯粗 品。產量8. 52 g ( 19. 8 ramol， 84.8%， ot/P異構體比例約為1/1)。實施例2本實施例舉例說明了 2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂 酸酯-l-曱磺酸酯的制備。在100 ml的圓底燒瓶中，將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂酸酯粗品(2.5 g, 5.8 mmol)溶于二氯甲烷(20 ml)中，并 加入三乙胺(0. 7 g， 6. 9 mmol )。在冷卻到0-5。C的情況下，滴加曱 磺酰氯(0. 79 g， 6. 9 mmol )。混合物繼續攪拌1小時，用1 N的HC1 (15ml)、 5%的NaHC03 ( 15 ml )洗滌，并通過MgS04進4亍干燥。減 壓下蒸餾出溶劑，從而以輕油的形式獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核 糖-3， 5-二肉桂酸酯-l-曱磺酸酯。產量2. 82g (5. 55mmo1) ， 95.7 % ,純度99. 2% 。純的端基異構體是通過使用制備HPLC獲得的？H-NMR (CDC13， 300MHz) P端基異構體:5 =3.14 (CH3， 3H) ， 4.52 (H-4， 5， 3H)， 5.75 (H-l， 1H)， 5.98 (H-3， 1H), 6.50 (苯乙烯的，2H) ， 7.40 (芳族的，6H)， 7.54 (芳族的，4H), 7.79 (苯乙烯的，2H)。實施例3本實施例舉例說明了 N-1-三曱基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2'， 2，-二氟 -3，， 5，-二肉桂酰基-胞苷的制備。將l，2-二氯乙烷(50 ml)加入到雙(三甲基硅烷)-N-乙酰基胞嘧 啶(2. 2g)中，從而產生澄清溶液，接著加入三氟曱磺酸三曱基硅酯 (Me3SiOTf) (2.2ml, 2. 75 g )并且攪拌30分鐘。滴加2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯-l-甲磺酸酯(2. 6 g, 5.1 mmol)的1，2-二氯乙烷(10 ml)溶液，將混合物回流過夜。冷卻以后，混 合物用水(30 ml ) 、 5 %的NaHC03 ( 30 ml )和鹽水(20 ml )進行洗 滌，并通過MgSO,進行干燥。蒸餾出溶劑從而以淺黃色固體的形式獲 得N-l-三甲基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂酰基-胞 苷粗品(2.4 g, 4.24 mmol, 83%)。將N-l-三甲基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，，2，-二氟-3，，5，-二肉桂酰基-胞苷粗品(2g, 3. 5mmo1)在環 境溫度下溶于1，2-二氯乙烷(4ml)中，并且在攪拌下滴加甲醇(120 ml )。通過過濾收集所形成的白色固體，并且千燥(含有大約0. 5gN-l-三曱基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂酰基-胞苷，a 端基異構體)，將剩余的溶液濃縮至干，從而以淺黃色固體的形式獲 得粗品N-1-三曱基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂酰 基-胞苷，P端基異構體(1.6 g， 2.8 mmol)，產率為80%， ee為 90% 。 N-l-三甲基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂酰基 -胞苷，P端基異構體:力薩CDCl3: 5 -2.23 (CH3， 3H) ， 4.52 (H-4， 1H)， 4.62 (H-5， 2H)， 4.79 (cyt-H， 1H)， 5.50 (H-3， 1H)， 6.47-6.53 (苯乙烯的+H-l， 3H), 7.43 (芳族的，6H)， 7.54 (芳族的，4H) ， 7.78 (cyt-H+苯乙烯的，3H)， 9. 2-9.35 (NH，寬峰，1H)。實施例4本實施例舉例說明了吉西他濱鹽酸鹽的制備。向氨的甲醇溶液(約20%， 40 ml)中加入粗品N-1-三甲基珪烷 乙酰基-2，-脫氧-2，，2，-二氟-3，，5，-二肉桂酰基-胞苷p端基異構體 (1.5g， 2. 6mmo1)，并在環境溫度下攪拌過夜。將混合物濃縮至淺 黃色油狀并在攪拌下加入1 N的HC1 ( 20 ml )然后加入二氯甲烷(20 ml)。分離水相，加入活性炭(0. 2 g)，混合物加熱到75。C保持30 分鐘。過濾之后，在減壓下將剩余液體濃縮至干，從而以固體形式獲 得吉西他濱鹽酸鹽Ug)。在環境溫度下將該固體溶于水(lml)中， 在攪拌下滴加丙酮(40 ml) 。 30分鐘以后，通過過濾收集沉淀并在3470。C下進行干燥，從而獲得吉西他濱粗品。產量0. 3g， 38. 5%的產 率。純度95%, ee 95。實施例5本實施例舉例說明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮的制備。 向裝有回流冷凝器的500 ml玻璃燒瓶中加入2，2-二氟-3-羥基 -3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯粗品(30g， 0. 118mol)， 并將其溶于乙腈(150 ml )、水(12 ml )和三氟乙酸(2. 2 ml )的混 合物中。回流3小時以后，為了在大氣壓力下進行蒸餾而調整回流冷 凝器，蒸餾出體積為130-150 ml的溶劑。加入甲苯(70 ml),混合 物繼續回流3小時，并且濃縮，從而獲得20. 2 g油，將其在減壓下(140 。C/2mmHg)進行蒸餾，從而以61. 9%的產率獲得12. 2 g( 0. 073 mole) 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮。實施例6本實施例舉例說明了 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二肉桂酸酯的制備。向裝有回流冷凝器的1升玻璃燒瓶中加入新蒸餾的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮(又名2-脫氧-2， 2-二氟戊酸-Y -內酯)(19. 5 g， 0. 116 mol )，并將其溶于乙酸乙酯(200 ml )中。加入吡啶(37 ml， 0. 458 mol )并且在環境溫度下攪拌混合物。在環境溫度下滴加肉桂酰 氯(56 g， 0. 336 mol )的乙酸乙酯(100 ml )溶液，并將混合物回流 4小時。冷卻之后，用水(100 ml ) 、 1 M的HC1 ( 100 ml ) 、 5%的 NaHC03 ( 100 ml )、水(100 ml )和鹽水(100 ml )洗滌混合物。有 機相通過Na2S04進行千燥，并用旋轉蒸發器進行濃縮，從而以油狀形 式獲得46 g 2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮_3，5-二肉桂酸酯粗品。 向所獲得的油中加入乙酸乙酯(80ml )并且在室溫下攪拌混合物，然 后在保持攪拌的情況下加入己烷(HOml)。約30分鐘之后，將混合 物(兩層)冷卻到(-7至-10。C)的溫度范圍過夜。通過過濾收集沉淀，從而獲得26 g ( 60. 7 mmol ) 2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-吹喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯的粗品固體，產率為52.3。/。，純度為99.9%并且 ee為99. 6%。 ^ NMR CDC13: 5 =4.59 (H-5， 2H)， 4.88 (H-4, 1H)， 5.63 (H-3， 1H)， 6.50 (苯乙烯的，2H) ， 7.44 (芳族的，6H) ， 7.55 (芳族的，4H)， 7.75-7.88 (苯乙烯的，2H)。實施例7本實施例舉例說明了 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮 -3，5-二萘甲酸酯的制備。在裝有回流冷凝器的100 ml玻璃燒瓶中，將2-脫氧-2，2-二氟-呋喃戊糖-l-酮(2. 2 g, 13 mol )溶于干燥的THF ( 15 ml )中，并加 入干燥的吡咬(3 ml， 37 mmol)。滴加2-萘甲酰氯(通過加熱亞碌^ 酰氯中的2-萘甲酸而獲得)的干燥THF ( 10ml )溶液。回流2小時以 后，冷卻混合物，并用水(10邁1) 、 1M的HC1 (10ml) 、 5%的NaHC03 (10 ml )、水(10 ml )和鹽水(10 ml )洗滌混合物。有機相通過 Na2S04進行干燥，并用旋轉蒸發器進行濃縮，獲得了一種固體，將其 結晶，從而獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二萘曱 酸酯的白色固體，純度為98。/。并且ee為90%。實施例8本實施例舉例說明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二-2-萘乙酸酯的制備。將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮(0. 82 g )和吡啶(0. 85 ml ) 在二氯甲烷(10ml)中混合，并滴加2-萘乙酰氯(通過將2-萘乙酸 與草酰氯反應而獲得)的二氯甲烷(10 ml )溶液。回流2小時以后， 冷卻混合物，并且用水(10ml)、 1 M的HC1 ( 10ml ) 、 5 %的NaHC03 (10 ml)、水(10ml)和鹽水(10 ml)進行洗滌。有機相通過Na2S04 進行干燥，并用旋轉蒸發器進行濃縮，獲得了一種殘余物，將其進行 色譜純化，從而獲得赤型和蘇型異構體混合物形式的2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二-2-萘乙酸酯的油。實施例9本實施例舉例說明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二-4-甲基苯乙酸酯的制備。將2-脫氧-2, 2-二氟呋喃戊糖-l-酮(1. 61 g )、吡啶(1. 7 ml ) 和4-(二甲氨基)-吡啶(DMAP) ( 300 mg)在二氯甲烷(15 ml)中混 合，并滴加4-甲基-苯乙酰氯(由3 g 4-甲基苯乙酸和5 ml草酰氯而 獲得)的二氯曱烷(10ml)溶液。回流2小時以后，冷卻混合物，并 且用水(10 ml) 、 1 M的HC1 ( 10 ml ) 、 5%的NaHC03 (10 ml)、 水(10 ml )和鹽水(10 ml )進行洗涂。有機相通過Na2S04進行干燥， 并用旋轉蒸發器進行濃縮，獲得了一種殘余物，將其進行色譜純化， 從而以赤型和蘇型異構體混合物的形式獲得2-脫氧-2, 2-二氟呋喃戊 糖-l-酮-3， 5-二-4-曱基苯乙酸酯的油。實施例10本實施例舉例說明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-肉桂酸 酯的制備。向裝有回流冷凝器的1升玻璃燒瓶中加入2，2-二氟-3-肉桂酰氧 基-3_(2,2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯粗品(43 g， 0.112 moles)，并將其溶于CH3CN: H20: CF3C02H， 25:1.25: 0.215 v/v/v的 溶劑混合物(400 ml)中，回流4小時。為了在大氣壓力下進行蒸餾 而調整回流冷凝器，蒸餾出約50ml的溶劑。然后加入甲苯(50ml)， 繼續進行蒸餾直到混合物的內部溫度為95-1 OO'C。在此溫度下繼續加 熱1小時以后，濃縮混合物，從而以99%的產率獲得2，2-二氟呋喃戊 糖-l-酮-3-肉桂酸酯粗品(33 g， 0.111 moles) 。 ^-畫R (CDCU: 5 =4.0 ( H-5， 2H)， 4.6 (H-4， 1H)， 5.69 (H-3， 1H), 6.50 (苯 乙烯的，1H)， 7.44 (芳族的，3H)， 7.56 (芳族的，2H) ， 7.83 (苯 乙烯的，1H)。實施例11本實施例舉例說明了 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮 -3，5-二肉桂酸酯的制備。將2-脫氧_2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯(33 g)溶于乙 酸乙酯(350 ml)中，加入吡咬(66ml， 0. 816 mraol ),并在環境溫 度下攪拌混合物。在環境溫度下滴加肉桂酰氯(40 g， 0.24mole)的 乙酸乙酯(150ml)溶液，混合物回流4小時。冷卻之后，用水(150 ml ) 、 1 M的HC1 ( 150 ml) 、 5 %的NaHC03 ( 150 ml )、水(150 ml ) 和鹽水(150 ml)洗滌混合物。有^/L相通過Na2S04進行干燥，并用旋 轉蒸發器進行濃縮，從而以固體形式獲得2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖 -l-酮-3，5-二肉桂酸酯粗品(11.3 g， 23.5%)，將其在乙酸乙酯-己烷中結晶并用石油醚洗滌，從而獲得8. 9 g ( 0. 0208 moles)的2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯，產率為18.7 %并且ee為99%。實施例12本實施例舉例說明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸 酯-5-苯曱酸酯的制備。向裝有回流冷凝器的500 ml玻璃燒瓶中加入2，2-二氟-3-肉桂酰 氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯粗品(10g),并將其 溶于乙腈(75 ml)、水(3. 7 ml)和三氟乙酸(0.65 ml)的混合物 中。加熱回流3小時以后，加入甲苯(75ml)，并且蒸餾混合物直到 混合物的內部溫度為99-100°C。濃縮混合物，從而獲得2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-肉桂酸酯粗品(7. 73 g )，其被溶于THF( 50 ml )、 吡啶(4.5 ml)和4-(二曱氨基)-吡啶(DMAP) (0.317 g)的混合物 中。在0-10。C和攪拌下滴加新近重蒸的苯甲酰氯(4.8 g)。混合物 在20-30。C下攪拌2小時，然后濃縮至干。加入乙酸乙酯(30ml)并 且通過過濾除去由此形成的固體，濃縮剩余的溶液從而獲得一種油。加入乙酸乙酯和庚烷的溶劑混合物，并將由此形成的溶液冷卻至-7到 -10'C過夜。通過過濾收集沉淀，從而獲得2-脫氧-2，2-二氟吹喃戊糖 -1-酮-3-肉桂酸酯-5-苯曱酸酯的固體(赤型異構體，0.5g)。 ^-NMR (CDC13): 5 = 4.66-4. 74 (H-5， 2H) ， 4.92 (H-4， 1H)， 5.65 (H-3， 1H)， 6.49 (苯乙烯的，1H)， 7.42-7.48 (芳族的5H) ， 7.54-7.62 (芳 族的，3H)， 7.82 (苯乙烯的，1H)， 8.03 (芳族的，2H)。本文中引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請和專利，都 被引入作為參考，如同分別地具體表示了每個參考文獻都被引入作為 參考并且在此被完整地公開。在描述發明的上下文中(尤其是在所附的權利要求中)，所使用 的術語"一種(a)"和"一種(an)"和"該"以及類似表述形式， 應當被解釋為同時覆蓋了單數和復數，除非在文中另有指明或者明顯 與上下文相矛盾。術語"包含"，"具有"，"包括"和"含有"應 當被解釋為開放式術語(即，意思是"包括，但不限于")，除非另 有說明。本文中數值范圍的敘述僅是作為單獨涉及落入該范圍內各個 離散值的簡寫方法，并且每個離散的值都被引入到說明書中，如同其 在本文中被單獨地敘述，除非在文中另有指明。本文中所描述的所有 方法都可以以任意適宜的順序進行，除非在文中另有指明或者明顯地 與上下文相矛盾。這里所提供的任意以及所有實施例或示例性語言(例 如，"例如")的使用，僅是用來更好地舉例說明本發明的，并不對 本發明的范圍設置限制，除非另有要求。說明書中的語言都不應當被 認作是表示任意未要求的對于本發明的實施是必不可少的元素。本文中描述了本發明的優選實施方式，包括申請人所知的實施本 發明的最佳方式。這些優選實施方式的變化形式對于閱讀了以上說明 書的本領域普通技術人員來說是顯而易見的。發明人預見熟練技術人 員可以合適地使用這樣的變化形式，并且發明人還意圖通過不同于這 里所具體描述的方式實施本發明。因此，本發明包括了根據適當的法律所允許的，在所附權利要求中所敘述主題的所有改進和等同形式。而且，在所有可能的變化形式中，上述元素的任意組合也包括在本發 明之內，除非在文中另有指明或者明顯與上下文相矛盾。
權利要求
1、一種吉西他濱或其鹽的制備方法，該方法包括從N-1-保護的-2’-脫氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的端基異構體混合物中除去至少實質部分α端基異構體從而產生一種產物，該產物至少富集了β端基異構體；除去3’-酯，5’-酯和N-保護基團；和任選地將產物轉化成鹽，其中所述3’-酯和5’-酯相同或不同并且至少一種所述酯為肉桂酰基、苯甲酰基、1-萘酰基、1-萘甲基羰基、2-甲基苯甲基羰基、4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
2、 權利要求1的方法，其中所述N-l-保護的-2，-脫氧-2，，2，-二氟-胞苷-3，，5，-二酯的端基異構體混合物是通過包括如下步驟的方法制備 的還原2-脫氧-2,2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯，從而產生 2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯；將2-脫氧-2, 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯與甲磺酰氯在堿的存在 下反應，從而給出2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-l-曱磺酸 酯；和將N-l-保護的-胞嘧啶偶合到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-l-曱磺酸酯上， 從而產生N-l-保護的-2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷 -3，，5，-二酯，其中所述3-酯和5-酯相同或不同。
3、 權利要求2的方法，其中至少一種所述酯為肉桂酰基，苯甲酰 基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-曱基苯曱基羰基 或9-芴甲氧羰基酯。
4、 權利要求2的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖 -1-酮-3， 5-二酯是通過從2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3, 5-二酯的赤型和蘇型異構體混合物中進行分離而獲得的，其中所述3-酯和5-酯 如權利要求2中所定義。
5、 權利要求4的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構體混合物是通過將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃 戊糖-l-酮的赤型和蘇型異構體混合物酯化而制備的。
6、 權利要求5的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮 的赤型和蘇型異構體混合物是通過將2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基 二氧戊環-4-基)丙酸烷基酯的3-R和3-S異構體混合物環化而制備的。
7、 權利要求5的方法，其中所述3-酯和5-酯是相同的。
8、 權利要求7的方法，其中所述3-酯和5-酯是肉桂酰基、1-萘曱 酰基或1-萘甲基羰基酯。
9、 權利要求4的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構體混合物是通過將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃 戊糖-l-酮-3-酯的赤型和蘇型異構體混合物酯化而制備的。
10、 權利要求9的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構體混合物是通過包括如下步 驟的方法制備的將2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯 的3-R和3-S異構體混合物酯化，從而產生2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基酯，和將2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸烷基 酯環化，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型和蘇型 異構體混合物。
11、 權利要求9的方法，其中所述的3-酯和5-酯是不同的。
12、 權利要求ll的方法，其中所述3-酯或5-酯是肉桂酰基、苯曱 酰基、1-萘甲酰基或1-萘曱基羰基酯。
13、 權利要求l的方法，其包括用還原劑在有機溶劑中還原2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯，從而產生2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯；將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯與甲磺酰氯在堿的存在 下反應，從而獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸 酯；將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯-l-甲磺酸酯與雙(三甲 基硅烷基)-N-乙酰胞嘧啶在有機溶劑中偶合，任選地在催化劑的存在下 進行，從而獲得N-l-三甲基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，，2，-二氟-胞苷 -3,，5，-二酯；沉淀N-1-三甲基硅烷乙酰基-2，-脫氧-2，， 2，-二氟-胞苷-3，，5，-二酯的a異構體并過濾，從而分離P異構體；和通過水解除去N-l-三甲基硅烷乙酰基，3，-酯和5，-酯，從而獲得吉西他濱。
14、 權利要求13的方法，其中所述還原劑是氫化鋁鋰、二異丁基 氫化鋁或雙-(2-甲氧基乙氧基)-氫化鋁鈉。
15、 權利要求14的方法，其中所述還原劑是氫化鋁鋰。
16、 權利要求13的方法，其中所述催化劑是三氟甲磺酸三曱基硅 酯(Me3SiOTf )。
17. 權利要求13的方法，其中所述的oc和P端基異構體是通過包 括在包含1， 2-二氯乙烷和甲醇的溶劑混合物中沉淀ct端基異構體的方 法分離的。
18. 權利要求13的方法，其包括在甲醇氨的存在下水解N-1-三甲 基硅烷乙酰基，3，-酯和5，-酯。
19. 權利要求7的方法，其包括環化2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯， 從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮；將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮與酰基氯在有機溶劑中在堿的 存在下酯化，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和蘇型異構體混合物；和選擇性地沉淀異構體中的一種。
20. 權利要求19的方法，其中所述環化包括將2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯溶 解在含有酸的溶劑混合物中并進行加熱，從而產生2-脫氧_2，2-二氟呋 喃戊糖-l-酮；通過蒸餾減小溶液的體積；加入有機溶劑并且回流；蒸餾出溶劑混合物，從而給出一種油；和任選地在減壓下蒸餾所述的油。
21. 權利要求20的方法，其中反應溶劑包含乙腈、水和三氟乙酸。
22. 權利要求21的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 150:12:2.2 ( v/v/v )。
23、 權利要求19的方法，其中所述酯化包括將2_脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮溶解在有機溶劑中 加入堿或其它的酸清除劑和酰基氯，任選地在環境溫度下進行； 回流反應混合物，從而產生2-脫氧-2，2-二氟吹喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；洗滌反應混合物，分離并干燥有機相；和蒸發溶劑從而分離2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-g同-3， 5-二酯的粗O口口 o
24、 權利要求23的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯，1-萘曱 酰氯，2-甲基苯基乙酰氯，4-曱基苯基乙酰氯，1-萘乙酰氯或9-芴曱氧 基碳酰氯。
25、 權利要求19的方法,其中赤型和蘇型異構體是通過包括如下 步驟的方法分離的向2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯的異構體混合物中加入第 一有機溶劑并且在環境溫度下攪拌； 在攪拌下加入第二有機溶劑； 冷卻，從而選擇性地沉淀異構體中的一種；和 過濾。
26、 權利要求25的方法，其中所述第一溶劑是乙酸乙酯、乙酸異 丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈或其混合物。
27、 權利要求25的方法，其中所述第二溶劑是戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、石油醚、或其混合物。
28、 權利要求25的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3, 5-二酯是2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二肉桂酸酯，第一溶劑是乙酸乙酯并且第二溶劑是己烷。
29、 權利要求28的方法，其包括以至少99.9%的純度和至少99.6 %的ee分離2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯 的赤型異構體。
30、 權利要求10的方法，其包括酯化2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯 的3-R和3-S異構體混合物，從而產生2, 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二 甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯；環化2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環-4-基) -丙酸乙 酯，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯，其任選地具有大 于1: 1的赤型蘇型異構體比例；酯化5-羥基，從而產生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯， 其中3-酯和5-酯相同或不同；和通過選擇性地沉淀和過濾，分離2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構體。
31、 權利要求30的方法，其中2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二 氧戊環-4-基)-丙酸乙酯3-R和3-S混合物的酯化包括將2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯溶解在有機溶劑中；加入堿和酰基氯，任選地在環境溫度下進行；回流混合物，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯；和洗滌反應混合物，分離并且干燥有機相，從而獲得一種固體材料。
32、 權利要求31的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯甲酰 氯、2-曱基苯基乙酰氯、4-曱基苯基乙酰氯或l-萘乙酰氯。
33、 權利要求30的方法，其中所述環化包括將2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯 粗品溶解在含有酸的溶劑混合物中并且加熱，從而產生環化； 通過蒸餾減少溶液的體積； 加入有機溶劑并且回流；蒸餾出有機溶劑直到混合物的內部溫度達到約90-100'C，并且維持 此溫度大約一'J、時；和通過蒸發濃縮環化產物，任選地在減壓下進行。
34、 權利要求33的方法，其中反應溶劑包括乙腈、水和三氟乙酸 的混合物。
35、 權利要求34的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 75: 3. 7: 0. 65 ( v/v/v )。
36、 權利要求33的方法，其中在通過蒸餾減少溶液體積之后所加 入的有機溶劑是乙酸乙酯、二曱苯、甲苯或其混合物。
37、 權利要求30的方法，其中通過包括如下步驟的方法酯化5-羥基將乙基-2，2-二氟-3-酰氧基-呋喃戊糖-1-酮溶解在有機溶劑中； 加入堿或其它的酸清除劑和酰基氯，任選地在環境溫度下進行； 回流混合物，從而產生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5_二酯； 洗滌反應混合物，分離并且干燥有機層； 蒸餾出溶劑，從而獲得一種固體；和 任選地結晶該產物。
38、 權利要求37的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯曱酰 氯、l-萘曱酰氯、2-曱基苯基乙酰氯或4-曱基苯基乙酰氯。
39、 權利要求30的方法，其中赤型和蘇型異構體是通過包括如下 步驟的方法分離的向2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的赤型和蘇型異構體 粗品混合物中加入溶劑混合物并在環境溫度下攪拌；冷卻足夠長的時間從而選擇性地沉淀異構體中的一種；和 過濾。
40、 權利要求39的方法，其中所述的溶劑混合物包括乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈、戊 烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
41、 一種異構體富集的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5_二酯 的制備方法，該方法包括環化2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯， 從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮；將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮與酰基氯在有機溶劑中在堿的 存在下進行酯化，從而產生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮_3， 5-二酯的赤型和蘇型異構體混合物；和 選擇性地沉淀異構體中的一種。
42、 權利要求41的方法，其中所述環化包括將2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環-4_基)-丙酸乙酯溶 解在含有酸的溶劑混合物中并進行加熱，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋 喃戊糖-l-酮；通過蒸餾減小溶液的體積；加入有機溶劑并且回流；蒸餾出溶劑混合物，從而給出一種油；和任選地在減壓下蒸餾所述的油。
43、 權利要求42的方法，其中反應溶劑包含乙腈、水和三氟乙酸。
44、 權利要求43的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 150: 12: 2. 2 ( v/v/v )。
45、 權利要求41的方法，其中所述酯化包括將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮溶解在有機溶劑中； 加入堿或其它的酸清除劑和酰基氯，任選地在環境溫度下進行； 回流反應混合物，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；洗滌反應混合物，分離并干燥有機相；和蒸發溶劑，從而分離2-脫氧_2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的 粗品。
46、 權利要求45的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、1-萘甲 酰氯、2-曱基苯基乙酰氯、4-曱基苯基乙酰氯、1-萘乙酰氯或9-芴曱氧 基碳酰氯。
47、 權利要求41的方法，其中赤型和蘇型異構體是通過包括如下 步驟的方法分離的向2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的異構體混合物中加入第 一有機溶劑并且在環境溫度下攪拌； 在攪拌下加入第二有機溶劑； 冷卻，從而選擇性地沉淀異構體中的一種；和 過濾。
48、 權利要求47的方法，其中所述第一溶劑是乙酸乙酯、乙酸異 丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈或其混合物。
49、 權利要求47的方法，其中所述第二溶劑是戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、石油醚、或其混合物。
50、 一種異構體富集的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯 的制備方法，該方法包括酯化2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯 的3-R和3-S異構體混合物，從而產生2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二 曱基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯；環化2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙 酯，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯，其任選地具有大 于1:1的赤型蘇型異構體比例；酯化5-羥基，從而產生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯， 其中3-酯和5-酯相同或不同；和通過選擇性地沉淀和過濾，分離2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構體。
51、 權利要求50的方法，其中2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二 氧戊環-4-基)-丙酸乙酯3-R和3-S混合物的酯化包括將2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯溶 解在有機溶劑中；加入堿和酰基氯，任選地在環境溫度下進行；回流混合物，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯；和洗滌反應混合物，分離并且干燥有機相，從而獲得一種固體材料。
52、 權利要求51的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯曱酰 氯、2-甲基苯基乙酰氯、4-曱基苯基乙酰氯或l-萘乙酰氯。
53、 權利要求50的方法，其中所述環化包括將2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2, 2-二曱基二氧戊環-4-基)-丙酸乙酯 粗品溶解在含有酸的溶劑混合物中并且加熱，從而產生環化； 通過蒸餾減少溶液的體積； 加入有機溶劑并且回流；蒸餾出有機溶劑直到混合物的內部溫度達到約90-100。C,并且維持 此溫度大約一小時；和通過蒸發濃縮環化產物，任選地在減壓下進行。
54、 權利要求53的方法，其中反應溶劑包括乙腈、水和三氟乙酸 的混合物。
55、 權利要求54的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 75: 3. 7: 0. 65 ( v/v/v )。
56、 權利要求53的方法，其中在通過蒸餾減少溶液體積之后所加 入的有機溶劑是乙酸乙酯、二甲笨、曱苯或其混合物。
57、 權利要求50的方法，其中通過包括如下步驟的方法酯化5-羥基將乙基-2，2-二氟-3-酰氧基-呋喃戊糖-l-酮溶解在有機溶劑中； 加入堿或其它的酸清除劑和酰基氯，任選地在環境溫度下進行； 回流混合物，從而產生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯； 洗滌反應混合物，分離并且干燥有機層； 蒸餾出溶劑，從而獲得一種固體；和 任選地結晶該產物。
58、 權利要求57的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯曱酰 氯、1-萘曱酰氯、2-甲基苯基乙酰氯或4-甲基苯基乙酰氯。
59、 權利要求50的方法，其中赤型和蘇型異構體是通過包括如下 步驟的方法分離的向2_脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的赤型和蘇型異構體 粗品混合物中加入溶劑混合物并在環境溫度下攪拌；冷卻足夠長的時間從而選擇性地沉淀異構體中的一種；和 過濾。
60、 權利要求59的方法，其中所述的溶劑混合物包括乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈、戊 烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
61、 下式化合物其中R和R，相同或不同，并且各自為2_苯乙烯基、苯基、2-甲基苯 甲基、4-甲基苯甲基、l-萘基、1-萘甲基或9_芴甲基。
62、 一種赤型異構體、蘇型異構體或其混合物形式的下式化合物其中R是2-苯乙烯基、苯基、2-曱基苯曱基、4-曱基苯甲基或1-萘曱基，并且AlK是Cw烷基。
63、 一種a端基異構體、P端基異構體或其混合物形式的下式化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中R和R，相同或不同，并且R和R，中至少一個是2-苯乙烯基、苯 基、2-曱基苯甲基、4-甲基苯甲基、l-萘基、l-萘甲基或9-芴甲基，并 且另一個代表羧酸酯的殘基。
64、 一種制備吉西他濱的方法，該方法包括將權利要求63的化合物 的P端基異構體轉化成吉西他濱。
全文摘要
本發明提供了一種吉西他濱或其鹽的制備方法，其優選包括從N-1-保護的-2’-脫氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的異構體混合物中除去至少實質部分α異構體；除去3’-酯，5’-酯和N-保護基團；并且任選地形成鹽。所述的3’-酯和5’-酯可以相同或不同并且至少一種酯優選為肉桂酰基、苯甲酰基、1-萘酰基、1-萘甲基羰基、2-甲基苯甲基羰基、4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。本發明還提供了新的中間體，包括但不限于2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，以及制備這樣的中間體的方法。
文檔編號C07H19/00GK101296934SQ200680039700
公開日2008年10月29日 申請日期2006年8月28日 優先權日2005年8月29日
發明者J·卡斯比, 李亞飛, 沈敬山 申請人:謝麥吉斯有限公司