專利名稱：：IL-1β化合物的新用途的制作方法IL-ip化合物的新用途本發明涉及IL-l(3-配體/IL-1受體的阻斷性化合物(文中稱作"IL-lp化合物")在治療和/或預防自身炎癥綜合征如幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征中的新用途，所述化合物例如阻斷IL-lp配體-IL-l受體相互作用的小分子化合物、IL-ip的抗體或IL-1受體的抗體，例如本文所述的IL-ip結合分子，例如本文所公開的抗體，例如結合IL-ip的化合物或結合IL-1受體的化合物，和/或降低IL-ip配體或IL-1受體的蛋白水平的RNA化合物；本發明還涉及治療和/或預防哺乳動物尤其是人類的自身炎癥綜合征如幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征的方法。白介素-ip(IL-ip與白介素-ip在本文中具有相同的含義)是介導多種免疫與炎癥應答的有效的免疫調節物。IL-lp的產生不當或過多與多種疾病和病癥的病理相關，例如敗血癥、感染性或內毒素性休克、過敏、哞喘、骨質丟失、缺血、中風、類風濕關節炎及其它炎癥性疾病。已經提出將IL-l卩抗體用于治療IL-1介導的疾病和奮亂；參見如WO95/01997及其前言中的討論以及WO02/16436,其內容引入本文用作參考。根據本發明，令人驚異地發現IL-ip化合物在預防和治療例如哺乳動物特別是人類的自身炎癥綜合征中有效。本發明所述的自身炎癥綜合征是指，例如但不僅限于一組遺傳性疾病，其特征在于反復發作的炎癥反應；其與自身免疫性疾病的不同之處在于沒有高效價的自身抗體或抗原特異性的T細胞。此外，本發明所述的自身炎癥綜合征表現出IL-lj3分泌增加(熱蛋白(Pyrin)負調控作用喪失，其似乎在所述疾病中發生了突變)、NFkB的活化及白細胞的凋亡受損。本發明所述的自身炎癥綜合征是指Muckk-Wells綜合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎癥綜合征(FCAS)、新生兒多系統炎癥綜合征(NOMID)、慢性幼兒神經皮膚關節綜合征(CINCA)、家族性地中海熱(FMF)和/或某種類型的幼年型類風濕關節炎如全身型特發性幼年型類風濕關節炎(SOIJA)和/或某種類型的成人類風濕關節炎。IL-ip化合物優選用于預防和治療幼年型類風濕關節炎和成人類風濕關節炎和/或Muckle-Wells綜合征。根據本發明的特別發現，提供了以下的實施方案本發明涉及用于預防和治療哺乳動物包括人類的自身炎癥綜合征的組合物及方法。因此，IL-1卩化合物也可用于制備治療自身炎癥綜合征的藥物和藥劑。在具體方面，此類藥物和藥劑包括治療有效劑量的IL-ip化合物和藥學上可接受的載體。本發明的另一個實施方案，提供了抗體在預防和/或治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征和/或其他自身炎癥綜合征和/或Muckle-Wdls綜合征中的用途，所述抗體特異性地結合于任何上述或下述的多肽，例如IL-l卩配體或IL-l卩受體，優選IL-ip配體。該抗體任選地為單克隆抗體、人源化抗體、抗體片段或單鏈抗體。本發明的某一方面涉及結合IL-ip配體的分離的抗體。另一方面，所述抗體抑制或中和IL-l卩配體的活性(拮抗性抗體)。另一方面，所述抗體為單克隆抗體，其具有人源或非人源的互補性決定區(CDR)殘基和人的骨架區(FR)殘基。可以標記抗體，并將其固定于固體支持物上。另一方面，所述抗體為抗體片段、單克隆抗體、單鏈抗體或抗獨特型抗體。在另一個實施方案中，本發明提供了包含抗IL-ip配體或IL-1(J受體的抗體、優選抗IL-ip配體抗體與藥學上可接受的栽體的組合物。該組合物一方面包括治療有效量的抗體。該組合物優選為無菌。可以以液體藥物制劑的形式施用該組合物，所述液體制劑可以進行防腐以增加其貯存穩定性。或者該抗體為單克隆抗體、抗體片段、人源化抗體或單鏈抗體。本發明的另一個實施方案，提供了IL-ip化合物，如IL-ip抗體在預防和/或治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎和/或其他自身炎癥綜合征和/或Muckle-Wells綜合征中的用途，所述IL-ip化合物能夠阻斷體內的IL-ip正反饋環路。該正反饋在體內引起這些病人自身維持IL-1卩的過量產生。本發明的另一個實施方案提供了IL-ip化合物如IL-ip抗體在MEFV基因突變的疾病中的用途，所迷MEFV基因定位于染色體16pl3上，并編碼熱蛋白(也稱作marenostrin)。熱蛋白在粒細胞、單核細胞及滑膜成纖維細胞中表達。熱蛋白參與IL-ip的加工。本發明的另一個實施方案涉及一種制品，包括(a)含有抗IL-ip配體或IL-ip受體抗體、優選抗IL-ip配體抗體的組合物；(b)包含所述組合物的容器；以及(c)粘附于所述容器的標簽或所述容器內的包裝插頁，其涉及所述抗IL-ip配體或IL-ip受體的抗體(優選抗IL-l卩配體的抗體)在治或MuckleWells綜合征中的用途。該組合物可以包括治療有效量的抗IL-ip配體或IL-ip受體的抗體，優選抗IL-l(i配體的抗體。本發明的另一個實施方案中提供了如上所定義的方法或用途，包括聯合施用治療有效量的游離形式或鹽形式的IL-ip化合物和一種第二藥物，其中所述IL-1卩化合物優選以藥學上可接受的遞送形式如靜脈內或皮下進行施用，所述第二藥物為游離形式或鹽形式的抗炎化合物。本發明另一個實施方案中所用的IL-ip化合物為IL-ip結合分子，其包括含有至少一個免疫球蛋白重鏈的可變結構域(Vh)的抗原結合位點，所述重鏈可變結構域依次包含高度可變區CDR1、CDR2和CDR3，其中所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，CDR2具有氨基酸序列Ile訓Ile國Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr畫Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys畫Gly，而CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro;及其直接的等價物。在另一個實施方案中，本發明所用的IL-1(5化合物為含有至少一個免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VO的IL-lp結合分子，所述輕鏈可變結構域依次含有高度可變區CDR1，、CDR2，和CDR3，，其中所迷CDR1，具有氨基糾列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile畫Gly隱Ser畫Ser畫Leu-His，所述CDR2，具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，而所述CDR3，具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro，及其直接的等價物。在另一個實施方案中，本發明所用的IL-ip化合物為單結構域的IL-ip結合分子，其包括含有如上所定義的重鏈可變結構域(VH)的分離的免疫球蛋白重鏈，所述化合物用于例如制備治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征和/或其他自身炎癥綜合征的藥物，優選用于制備治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征和/或MuckleWdls綜合征的藥物。在另一個實施方案中，本發明所用的IL-ip化合物為含有重鏈(VH)和輕鏈(V。可變結構域的IL-ip結合分子，其中所述IL-ip結合分子包含至少一個抗原結合位點，其包括a)依次含有高度可變區CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重鏈可變結構域(Vu)，其中所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，所述CDR3具有氨基酸序列Asp丄eu-Arg-Thr-Gly-Pro，以及b)依次含有高度可變區CDR1，、CDR2，和CDR3，的免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VO，其中所述CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述CDR2，具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，而所述CDR3，具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;以及其直接的等價物。除非另有說明，本文所述的任何多肽鏈所具有的氨基酸序列均描述為起始于N末端而結束于C末端。若抗原結合位點同時含有VH和VL結構域，它們可以位于同一多肽分子中，或優選每一結構域位于不同的鏈上，VH結構域為免疫球蛋白重鏈或其片段的一部分，而Vt為免疫球蛋白輕鏈或其片段的一部分。"IL-ip結合分子"是指能單獨或與其它分子一同結合IL-ip配體的任何分子。可通過標準方法(定性測定)顯示結合反應，包括例如用于測定抑制IL-ip與其受體結合的生物檢定或任意類型的結合測定，其中使用沒有相關特異性但是同種型的抗體，如抗-CD25抗體作為陰性對照進行測試。有利的是，可通過竟爭性結合試驗來顯示本發明的IL-ip結合分子與IL-1卩的結合。抗原結合分子的實例包括由B細胞或雜交瘤產生的抗體，以及嵌合抗體、CDR移植或人抗體或其任意片段，如F(ab，)2和Fab片段，以及單鏈或單結構域的抗體。單鏈抗體包括抗體的重鏈和輕鏈可變區，其間由10至30個氨基酸(優選15至25個氨基酸)組成的肽連接體共價相連。因此，該結構不包括重鏈和輕鏈的恒定區，并且認為所述小肽間隔區的抗原性弱于完整的恒定區。"嵌合抗體"是指抗體中重鏈或輕鏈或兩者的恒定區均來自人，而重鏈和輕鏈的可變結構域均為非人源性(例如來源于鼠)、或為人源但來自不同的人抗體。"CDR-移植抗體，，是指抗體的高度可變區(CDR)來自于供體抗體，例如非人(如鼠)抗體或不同的人抗體，而該免疫球蛋白的其他部分如恒定區及可變結構域的高度保守區(即骨架區)完全或基本上來自受體抗體，例如人源抗體。然而，CDR-移植抗體的骨架區可能含有若干供體序列的氨基酸，例如在毗鄰高度可變區的骨架區部分。"人抗體，，是指抗體中重鏈和輕鏈的恒定區fc可變區均來自人，或與人源序列基本一致，但不必來自同一抗體；并且包括由鼠產生的抗體，其中鼠免疫球蛋白的可變和恒定區基因已經替換為人中的其相應部分，如EP0546073Bl、USP5545806、USP5569825、USP5625126、USP5633425、USP5661016、USP5770429、EP0438474Bl和EP0463151Bl中的通用術語所述。特別優選本發明的IL-ip結合分子為人抗體，特別是如下文實施例及WO02/16436中所述的ACZ885抗體。因此，在本發明優選的抗體中，重鏈和輕鏈的可變結構域均為來自人，例如ACZ885抗體中顯示為SEQIDNO:l和SEQIDNO:2的序列。恒定區結構域優選也包括合適的人恒定區結構域，例如"SequencesofProteinsofImmunologicalInterest"，KabatE.A.等人(美國衛生和人類服務部，公共衛生服務處，國立衛生研究院)所述的序列。高度可變區可與任意種類的骨架區相連，但優選為人源。合適的骨架區描述于KabatE.A.等人，同上。優選的重鏈骨架為人的重鏈骨架，例如SEQIDNO:l所示的ACZ885抗體重鏈骨架區。它依次由FR1、FR2、FR3和FR4區域組成。與之相似，SEQIDNO:2顯示了優選的ACZ885輕鏈骨架，其依次由FR1，、FR2，、FR3，和FR4，區域組成。因此，本發明也提供包含至少一個抗原結合位點的IL-ip結合分子，所述抗原結合位點含有與SEQIDNO:l所示基本相同的氨基酸序列的第一結構域，其起始于l位氨基酸而結束于118位氨基酸，或該抗原結合位點含有如上所述的第一結構域以及第二結構域，后者含有的氨基酸序列與SEQIDNO:l所示的基本相同，其起始于1位氨基酸而結束于107位氨基酸。通常在非人體系如鼠體系中產生針對天然存在于所有人的蛋白質的單克隆抗體，所產生的抗體通常為非人源蛋白質。其直接后果是，當由雜交瘤產生的異種抗體施用于人時，會引發主要由異種免疫球蛋白的恒定部分介導的不良免疫應答。這顯然限制了此類抗體的應用，因為它們無法長期施用。因此特別優選使用在施用于人時不易引發大規^t異種應答的單鏈、單結構域、嵌合、CDR移植或特別是人抗體。鑒于以上所述，更優選的本發明IL-ip結合分子選自人抗IL-l(3抗體，其至少包括a)免疫球蛋白重鏈或其片段，包括(i)依次含有高度可變區CDR1、CDR2和CDR3的可變結構域，以及(ii)人重鏈的恒定區部分或其片段；所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn,CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn畫GIn-Tyr-Tyr畫Ala-Asp-Ser-Val曙Lys-Gly，而所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro，以及b)免疫球蛋白輕鏈或其片段，包括(i)依次含有高度可變區及任選的CDR1，、CDR2，和CDR3，高度可變區的可變結構域，以及(ii)人輕鏈的恒定區部分或其片段；所述CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser畫Ser-Leu-His，所述CDR2，具有氨基酸序列Ala陽Ser國Gln-Ser-Phe-Ser，而所述CDR3，具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;及其直接的等價物。或者，本發明的IL-ip結合分子可以選自包含抗原結合位點的單鏈結合分子，所述抗原結合位點包括a)依次含有高度可變區CDR1、CDR2和CDR3的第一結構域，所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser曙Val國Lys-Gly，而所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro，b)含有高度可變區CDR1，、CDR2，和CDR3，的第二結構域，所述CDR1，具有氨基瞎列Arg-Ala-Ser-Gln誦Ser誦Ile-Gly-Ser-Ser國Leu-His,所述CDR2，具有氨基酸序列AIa-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，而所述CDR3，具有氨基絲列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro，以及c)與第一結構域的N末端和第二結構域的C末端相連、或與第一結構域的C末端和第二結構域的N末端相連的肽連接體；及其直接的等價物。眾所周知，對氨基酸序列的微小改變如一個、幾個或甚至多個氨基酸的缺失、添加或替換，均可能導致形成性質基本相同的原有蛋白質的等位形式。因此，術語"其直接的等價物"是指以下任何單結構域的IL-ip結合分子(分子X)，(i)其中高度可變區CDR1、CDR2和CDR3整體而言與上述高度可變區的同源性至少為80%，優選至少90%，更優選至少95%，且，(ii)其對IL-lj3與其受體結合的抑制程度基本上與參照分子相當，所述參照分子具有與分子X相同的骨架區，但其高度可變區CDR1、CDR2和CDR3與上述一致，或每個結合位點具有至少兩個結構域的任何IL-ip結合分子(分子X，)(i)其中高度可變區CDR1、CDR2、CDR3、CDR1，、CDR2，和CDR3，整體而言與上述高度可變區的同源性至少為80%,優選至少90%,更優選至少95%,且(ii)其對IL-ip與其受體結合的抑制程度基本與參照分子相當，所述參照分子具有與分子X，相同的骨架區和恒定區，但其高度可變區CDR1、CDR2、CDR3、CDR1，、CDR2，和CDR3，與上述一致。本發明的另一方面也提供含有重鏈(VH)和輕鏈(VO可變結構域的IL-ip結合分子，其中所述IL-ip結合分子包括至少一個抗原結合位點，其包括a)依次含有高度可變區CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重鏈可變結構域(VH)，所述CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly,CDR2具有氨基酸序歹'JIle畫Ile曙Tyr-Pro-Ser畫Asp誦Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser畫Pro-Ser-Phe-Gln畫Gly，而所述CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr畫Asn畫Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile,且b)含有CDR3，高度可變區的免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VO，所述CDR3，具有氨基i^列Gln-Gln陽Arg-Ser-Asn國Trp畫Met畫Phe-Pro;及其直接的等價物。本發明的另一方面提供含有重鏈(VH)和輕鏈(VO可變結構域的IL-1[3結合分子，其中所迷IL-ip結合分子包括至少一個抗原結合位點，包括a)依次含有高度可變區CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重鏈可變結構域(VH)，所述CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，所述CDR2具有氨基酸序歹'Ile-Ile隱Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr畫Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly,而所述CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr畫Asn-Trp-Asp-Ala-Phe畫Asp曙Ile,且b)依次含有高度可變區CDR1，、CDR2，和CDR3，的免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VL)，所述CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr國Leu-Ala，所述CDR2，具有氨基,列Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr，而所述CDR3，具有氨基酸序列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn曙Trp曙Met曙Phe-Pro;及其直接的等價物。在本說明書中，若當最優排列時，氨基酸序列之間類似位點上的氨基酸殘基至少有80%相同(將氨基i^列中的缺口或插入計作不同殘基)，則氨基^列彼此的同源性為至少80%。可以利用多種試驗，例如WO02/16436所述的試驗，方便地測試IL-l卩與其受體間結合的抑制情況。術語"程度相當"是指參照分子和等效分子在上述的某個測定試驗中，在統計學基礎上具有基本相同的IL-ip結合抑制曲線。例如，當進行上述測定時，本發明的IL-1卩結合分子對IL-ip與其受體的結合抑制所具有的ICsQ通常為相應參照分子IC5()的+/"5之內，優選與參照分子的ICs。基本相同。例如，所采用的試驗可以是可溶性IL-1受體與本發明的IL-ip結合分子對IL-ip結合的竟爭性抑制試驗。最優選用于本發明的IL-1卩結合分子為人IL-1抗體，其至少包括a)包含可變結構域和人重鏈恒定區的重鏈，所述可變結構域具有與SEQIDNO:l所示基本相同的氨基酸序列，起始于1位氨基酸而終止于118位氨基酸；且b)包含可變結構域和人輕鏈恒定區的輕鏈，所述可變結構域具有與SEQIDNO:2所示基本相同的氨基酸序列，起始于1位氨基酸而終止于107位氨基酸。最優選用于本發明的IL-ip結合分子為ACZ885(參見實施例)。人重鏈恒定區可為yl、y2、y3、y4、H、al、a2、8或￡型，優選為y型，更優選為Yl型，而人輕鏈恒定區可為k或k型(其中包括kl、U和!3亞型)，但優選為k型。所有這些恒定區的氨基酸序列見于Kabat等人，同上。可通過重組DNA技術產生本發明的IL-ip結合分子，如WO02/16436中所述。在本發明的另一個實施方案中，IL-ip化合物可以是對人IL-ip抗原表位具有結合特異性的抗體，所述抗原表位包括含有成熟的人IL-ip的Glu64殘基的環(成熟的人IL-ip的殘基Glu64相當于人IL-lp前體的殘基180)。該表位在IL-ip受體的識別位點以外，因此該表位的抗體如ACZ885抗體能夠抑制IL-ip與其受體間的結合很出人意料。因此使用此類抗體治療幼年型類風濕關節炎和成人類風濕關節炎和/或自身炎癥綜合征和/或MuckleWells綜合征具有新穎性，并且涵蓋于本發明的范圍之內。因此，本發明另一方面包括對人IL-1(5的抗原表位具有結合特異性的IL-ip抗體在治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎和/或自身炎癥綜合征和/或MuckleWells綜合征中的用途，其中所述抗原表位包括含有成熟的人IL-ip中Glu64殘基的環，并且所述抗體能夠抑制IL-1卩與其受體的結合。本發明另一方面包括i)對成熟的人IL-ip的抗原表位具有結合特異性的IL-ip抗體在預防和/或MuckleWells綜合征中的用途，所述表位包括含有Glu64的環，且所述抗體能夠抑制IL-ip與其受體的結合；ii)用于在病人中預防和/或治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎和/或自身炎癥綜合征和/或MuckleWells綜合征的方法，所述方法包括向病人施用有效量的IL-ip抗體，所述抗體對成熟的人IL-ip的抗原表位(包括含有GIu64的環)具有結合特異性并且能夠抑制IL-ip與其受體的結合；m)用于治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎和/或自身炎癥綜合征和/或MuckleWells綜合征的藥物組合物，其包括對成熟的人IL-ip的抗原表位(包括含有Ghi64的環)具有結合特異性的IL-ip抗體(其中所述抗體能夠抑制IL-1卩與其受體的結合)，以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；iv)對成熟人IL-ip的抗原表位(包括含有Glu64的環)具有結合特異性的IL-ip抗體在制備治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎和/或自身炎癥綜合征和/或MuckkWells綜合征藥物中的用途，其中所述抗體能夠抑制IL-lp與其受體的結合。本說明書中，若抗體對IL-ip與其受體結合的抑制程度能夠與ACZ885抗體基本相同，即按照實施例中公開的標準BIAcore分析而測量的該抗體解離平衡常數(KD)為10nM或更低，例如lnM或更低，優選lOOpM或更低，更優選50pM或更低，則該抗體為"能夠抑制IL-ip的結合"。因此，本發明的另一方面提供了IL-ip抗體在治療幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征和/或自身炎癥綜合征中的用途，其中所述抗體結合IL-ip的Ko為約10nM、lnM、優選100pM、更優選50pM或更少。本發明的這方面也包括這類高親和性抗體，即如上所述對成熟的人IL-l卩的抗原決定簇(包括含有Glu64的環)具有結合特異性的IL-ip抗體的使用方法和組合物。在本說明書中，短語"幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征和/或自身炎癥綜合征"包括所有直接或間接作為幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征和/或自身炎癥綜合征的一部分的疾病及醫學病癥，所述疾病及醫學病癥包括該疾病或病癥的引起、發展、演進、持續或病理。在本說明書中，短語"MuckleWells綜合征"(也稱為"MWS")包括所有直接或間接作為MuckleWells綜合征一部分的疾病及醫學病癥，所述疾病及醫學病癥包括該疾病或病癥的引起、發展、演進、持續或病理。式I的化合物可作為唯一的活性成分施用，或者作為輔劑與其他藥物如免疫抑制劑或免疫調節劑或其他抗炎癥藥物聯合施用，例如用于治療或預防急性或慢性同種或異種移植物排斥反應或炎癥或自身免疫疾病；也可與化療藥物如抗惡性細胞增殖藥物聯合施用。例如，本發明的抗體可與以下藥物聯合使用釣調神經磷酸酶抑制劑如環孢素A或FK506;mTOR抑制劑如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性質的子嚢霉素，如ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環磷酰胺；硫唑嘌呤；曱氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；霉酚酸或鹽；霉酚酸酯；15-去氧精胍菌素或其免疫抑制性同源物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，如WO02/38561或WO03/82859中所公開的化合物，例如實施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制劑如N-千基-3，4-二羥基-亞節基-氰基乙酰胺-氰基-(3，4-二羥基)-]\-千基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4，-羥基苯基)-氨基一6，7-二曱氧基喹唑啉(WHI-P131)、[4-(3，誦溴-4，畫羥基苯基)-氨基-6，7誦二曱氧基喹唑啉j(WHI-P154)、[4-(3，，5，-二溴-4，-羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉WHI-P97、KRX-211、3醫((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H國吡咯并[2，3-dl嗜啶-4-基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈的游離形式或可藥用鹽形式，如單檸檬酸鹽(也稱為CP-690，550),或如WO04/052359或WO05/066156中公開的化合物；免疫抑制性的單克隆抗體，如針對白細胞受體如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配體的單克隆抗體；其他免疫調節化合物如含有至少一部分CTLA4或其突變體的胞外結構域的重組結合分子，例如連接了非CTLA4蛋白質序列的至少CTLA或其突變體的的胞外部分，如CTLA4Ig(例如被命名為ATCC68629的免疫球蛋白)或其突變體如LEA29Y;粘附分子抑制劑如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療藥物如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染藥物。容易與本發明化合物聯合使用的免疫調節藥物包括例如-mTOR活性的調節劑如抑制劑，包括下式的雷帕霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>以及雷帕霉素衍生物，例如包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)；32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，例如32-脫氧雷帕霉素；16-0-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素；在40位氧基團上被酰基化的雷帕霉素衍生物，如40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也稱為CCI779);40位上由雜環取代的雷帕霉素衍生物，如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578);所謂的雷帕霉素類似物，如W09802441、WO0114387及WO0364383中公開的化合物，如AP23573，以及名稱為TAFA-93的公開化合物和雷帕霉素衍生物biolimus(biolimusA9)。本說明書中的術語"治療，，既指預防性治療也指治愈性或疾病改善性的治療，包括治療有患病風險的或疑似患病的病人，以及患病或已被診斷為患有疾病或某種醫學病癥的病人，還包括對臨床復發的抑制。根據本發明，成功的治療也包括各種可恢復癥狀的消退，但不可恢復的癥狀無法消退。例如，Muckle-Wells的癥狀之一為進行性的神經性耳聾，其通常不可恢復，因此不應對該癥狀的治愈寄予期望。然而，根據本發明，成功的治療可使Muckle-Wells的其他可恢復癥狀如皮滲、肌肉疼痛、發熱、疲勞及結膜炎完全消失。另一項衡量成功治療的標準是自身炎癥綜合征如Muckle-Wells中相關生物指標的下降，即病人的血清淀粉樣蛋白(SAA)和c反應蛋白(CRP)降至正常范圍，即每升血清〈10mg。在本說明書中，根據其臨床癥狀來確定疾病"Muckle-Wells，，(分子病理學)，所述臨床癥狀為急性發熱性炎癥性的關節炎和蕁麻滲發作、進行性神經性耳聾以及任選地長期多臟器淀粉樣變(約25%的病例)。分子病理是由位于染色體16pl3的MEFV基因的一個或多個突變所致，所迷基因編碼稱為熱蛋白(pyrin)的蛋白質。上文定義的IL-ip結合分子，具體而言為本發明第一及第二方面中的IL-ip結合分子，如對成熟的人IL-ip抗原表位(包括含有Glu64的環)具有結合特異性的抗體，具體而言為能夠抑制IL-ip與其受體結合的抗體；以及結合IL-ip的Ku為約10nM、1nM、優選100pM、更優選50pM或更低的IL-ip抗體，在文中均被視為本發明的抗體。在本發明的另一個實施方案中，IL-ip化合物如本發明的抗體的其他用途如下預防和治療炎癥性腸病(IBD)、幼年型關節炎、反應性關節炎、強直性脊柱炎、冠狀綜合征、動脈再狹窄、嚢性纖維化、阿爾茨海默病、多發性骨髓瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維化、Muckk-Wells綜合征及慢性阻塞性肺病(COPD)。對于本"^兌明書此處公開的所有適應癥(本發明的適應癥)而言，適宜劑量當然根據以下因素而不同，例如所用的具體IL-ip化合物如本發明的抗體、宿主、給藥方式以及所治療疾病的性質和嚴重程度。然而，在預防性使用中，推薦采用每千克體重約0.05mg至約10mg的劑量通常能取得令人滿意的效果，更常用劑量為每千克體重約0.1mg至約5mg。可以通過胃腸外、靜脈內(例如經肘前靜脈或其他外周靜脈)、肌內或皮下方便地施用本發明的抗體。本發明的另一個實施方案涉及令人驚異的治療所用的給藥頻率，即采用IL-ip化合物、優選IL-ip抗體，更優選ACZ885(通常劑量為如每kg病人體重約O.lmg至約50mg,更優選為0.5mg至20mg，甚至更優選lmg-lOmg的ACZ885)的治療日程可以為每周一次或更少，更優選每2周一次或更少，更優選每3周一次或更少，更優選每月一次或更少，更優選每2月一次或更少，更優選每3月一次或更少，甚至更優選每4月一次或更少，甚至更優選每5月一次或更少，或甚至更優選每6月一次或更少。最優選每月一次。可以通過常規方法生產本發明的藥物組合物。本發明的組合物優選以凍干粉的形式提供。需要立刻使用時，將其溶于合適的水性載體中，例如無菌注射用水或無菌生理鹽水緩沖液。如果需要制備用于輸注而非靜推注射給藥的較大體積的溶液，則最好在制備時向鹽水中加入人血清白蛋白或病人自己的肝素化血液。過量的此類生理惰性蛋白質的存在能避免由于輸注溶液所用的容器及管道壁吸收而造成的抗體損失。如果使用白蛋白，則合適的濃度為生理鹽水重量的0.5-4.5%。通過以下實施例進一步舉例描述本發明。實施例實施例1:ACZ885ACZ885的結構和制備公開于例如WO02/16436中。簡而言之，重鏈和輕鏈可變結構域的氨基末端序列以及相應的DNA序列如下面SEQIDNO:l和SEQIDNO:2所示，其中CDR以斜體和下劃線表示。ACZ885重鏈可變區SEQIDNO:lTCAGQ—1VQLVESGGGVVQPGRSLRLS-21CAASGFTFSVYGMWWVRQAP-41GKGLEWVAIIWyDGUWO^yA-61DSVKGRFTISRDNSKISITLYL-8.1QMNGLRAEDTAVYYCARjD_L-101~~5~^FDYWGQGTLVTVSS118ACZ885輕鏈可變區SEQIDNO:2TGAAE—1IVLTQSPDFQSVTPKEKVT_21TCSASQS工GSSJfWYQQKPD-41QSPKIilj工KyASGSFSGVPSR61fsgsgsg.tdftlt工ns:leae—81DAAAYYCifQSSS1<PFTFGPG-101ACCAAAGTGGATATCAAATKVD工K—107實施例2:ACZ885的生物化學和生物學數據發現單克隆抗體ACZ885具有體外中和白介素-ip的活性。通過表面等離子共振分析對該單克隆抗體與重組人IL-ip間的結合進行進一步的表征。利用可溶性IL-1受體通過竟爭性結合試驗來評估其中和模式。在對IL-ip刺激有應答的原代人細胞中，測定抗體ACZ885對重組和天然產生的IL-ip的生物活性。確定解離平衡常數通過表面等離子共振分析確定重組人IL-ip與ACZ885間結合的結合和解離速率常數。將ACZ885固定，通過表面等離子共振測量濃度范圍為1至4nM的重組人IL-ip的結合。所選公式表示單價相互作用，因而可按照1:1的化學計量處理IL-ip與ACZ885間的結合事件。利用BIA評估軟件進行數據分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>結論ACZ885與重組人IL-ip的結合具有高親和性。實施例3:ACZ885的臨床試驗為評估IL-ip化合物如ACZ885的適應性，進行了開放標記的、單中心的ACZ885(人抗IL-1卩單克隆抗體)的劑量效價研究，以評估其在MW綜合征患者中的臨床效能、安全性、藥代動力學和藥效學，所述病人的特征在于具有NALP3突變。病人接受單次劑量的ACZ885輸注(10mg/kgi.v.)的處理。通過癥狀(如皮滲、肌肉疼痛、發熱、疲勞)改善以及急性期蛋白血清淀粉樣蛋白(SAA)和c反應蛋白(CRP)的降低，來測量臨床應答。此外，分析外周血細胞中得到的mRNA來評估治療應答。當臨床癥狀復發時給予二次治療(lmg/kg)。結果3天內病人臨床癥狀(發熱、皮*、結膜炎)消退，并且CRP和SAA降至正常范圍(<10mg/L)。首次輸注后癥狀的臨床消退持續了至少134天，通常為160至200天。用較低劑量進行二次治療時，病人應答表現為癥狀的改善和急性期蛋白恢復正常。對外周血細胞中得到的mRNA分析顯示，在ACZ885治療的24h內IL-ip及IL-ip誘導的基因的轉錄均有下調。這提示ACZ885能夠阻斷體內正反饋環路，而后者會導致病人體內IL-ip過量產生的自我維持。對ACZ885的PK/PD效應的初步定性也支持該論點，其證明ACZ885的治療阻斷了這些病人中IL-ip的產生。ACZ885的獨特能力可能(作為其原因)有助于維持其長期臨床療效。權利要求1.IL-1β化合物在制備治療自身炎癥綜合征的藥物中的用途。2.在需要它的病人中治療自身炎癥綜合征的方法，所述方法包括對病人施用有效量的IL-ip化合物。3.用于治療自身炎癥綜合征的藥物組合物，其包括IL-ip化合物以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。4.如權利要求l、2或3所述的用途、治療方法或藥物組合物，其中IL-ip化合物為含有抗原結合位點的IL-ip結合分子，所述結合位點包含至少一個免疫球蛋白重鏈的可變結構域(VH)，其中依次含有高度可變區CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,而CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro;及其直接的等價物。5.如權利要求1至4所述的用途、治療方法或藥物組合物，其中IL-ip化合物為含有重鏈(VH)和輕鏈(VL)可變結構域的IL-ip結合分子，其中所述IL-ip結合分子包括至少一個抗原結合位點，所述抗原結合位點包括a)依次含有高度可變區CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重鏈的可變結構域(VH),其中所述CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr曙Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly,所述CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro，以及b)依次含有高度可變區CDR1'、CDR2，和CDR3，的免疫球蛋白輕鏈的可變結構域(VO，其中所述CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala誦Ser國Gln畫Ser畫Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述CDR2，具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser,而所述CDR3，具有氨基酸序歹'JGln-Gln曙Arg畫Ser畫Asn-Trp-Met畫Phe畫Pro;及其直接的等價物。6.如權利要求1至5所述的用途、治療方法或藥物組合物，其中IL-ip化合物為含有至少一個抗原結合位點的IL-1卩結合分子，所述抗原結合位點包括其氨基酸序列與SEQIDNO:l所示序列基本相同的第一結構域，以及其氨基酸序列與SEQIDNO:2所示序列基本相同的第二結構域。7.如權利要求1至6所述的用途、治療方法或藥物組合物，炎綜合征或MuckleWells綜合征。8.如權利要求1至7所述的用途、治療方法或藥物組合物，其中IL-ip化合物為每周施用一次或更少。9.如權利要求1至7所述的用途、治療方法或藥物組合物，其中IL-1卩化合物為皮下施用。全文摘要本發明涉及IL-1β-配體/IL-1受體的阻斷性化合物(文中稱作“IL-1β化合物”)在治療和/或預防自身炎癥綜合征如幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征中的用途，所述化合物例如阻斷IL-1β配體與IL-1受體相互作用的小分子化合物、IL-1β的抗體或IL-1受體的抗體，例如本文所述的IL-1β結合分子，例如本文所公開的抗體，例如結合IL-1β的化合物或結合IL-1受體化合物，和/或降低IL-1β配體或IL-1受體的蛋白水平的RNA化合物；本發明還涉及治療和/或預防哺乳動物尤其是人類的自身炎癥綜合征如幼年型類風濕關節炎或成人類風濕關節炎綜合征的方法。文檔編號C07K16/24GK101291693SQ200680039395公開日2008年10月22日申請日期2006年10月24日優先權日2005年10月26日發明者H·格拉姆,P·洛厄爾,T·容,T·懷特,T·明德爾申請人:諾瓦提斯公司