作為單胺再攝取抑制劑的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物的制作方法

專利名稱：作為單胺再攝取抑制劑的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物的制作方法
專利說明作為單胺再攝取抑制劑的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物 本發明涉及9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，涉及包括所述化合物的藥物組合物，和涉及其在治療中的用途，特別地，涉及其用于治療或預防其中一種或多種單胺神經遞質的再攝取抑制有助于治療作用的疾病或病癥的用途。
單胺再攝取抑制劑已經廣泛用于治療，特別地，用于治療抑郁癥、普通的、嚴重的和危及生命的病癥，具有頑固的和使人衰弱的副作用。較老的三環類單胺再攝取抑制劑，包括丙米嗪和阿米替林，是有效的抗抑郁藥，但是這些化合物另外具有有害的心血管副作用和抗膽堿能副作用，可以引起嚴重的毒性(在過量用藥時)和引起差的患者順從性。較新的藥物，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，雖然比較老的抗抑郁藥有所改進，但是有它們自己獨特的副作用模式，包括睡眠失調、消化系統癥狀和關于性的問題。還指出單胺再攝取抑制劑可用于治療其它病癥，例如疼痛、恐慌病癥和強迫癥。
由于現用的單胺再攝取抑制劑的缺點，仍在繼續尋找安全和有效的化合物。特別地，最近，已經重新關注一類藥物，其除了抑制5-羥色胺再攝取之外，還抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取。
WO 04/113334公開了8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物，指出其為單胺神經遞質再攝取抑制劑并且因而可用于治療對抑制中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取有響應的疾病或病癥。然而，WO 04/113334沒有公開除了8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷以外的環系統。
WO 03/062235公開了硫橋接的芳基化合物，包括3-芳基硫-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，指出其為乙酰膽堿受體的調節劑，因而可用于治療中樞和自主神經系統的機能障礙。然而，WO 03/062235沒有公開3-芳基氧代-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物或3-芳基氨基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物。
WO 02/100833公開了雜環化合物，指出其可用作Rho激酶引起的疾病的治療劑。然而，沒有提出WO 02/100833中公開的化合物可用于生產藥物，所述藥物用于治療或預防一種或多種單胺神經遞質的再攝取抑制有助于治療作用的疾病或病癥。
外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的合成在J.Chem.Soc.，Phys.Org.，1971，11，2145中有所描述。然而，在J.Chem.Soc.，Phys.Org.，1971，11，2145中沒有提出關于所述化合物的任何可能的藥用性質。
本發明的第一方面提供式I的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物
式I 其中 R1為H或C1-5烷基； X為O或NR2，其中R2為H，C1-5烷基或C2-5酰基，和 Ar為C6-10芳基或5-10元的雜芳基環系統，二者都任選地被一到三個獨立地選自鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6環烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、CN、NO2、羥基、苯基、苯氧基和苯基C1-3烷氧基的R3-R5取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任選地被一到三個鹵素取代，并且其中所述苯基、苯氧基和苯基C1-3烷氧基任選地被一到三個獨立地選自鹵素和甲基的取代基取代，或者相鄰位置的兩個R3-R5一起形成亞甲二氧基或亞丙基單元，條件是排除化合物外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷和N-(9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺； 或其可藥用的鹽或溶劑化物。
術語C1-5烷基，如本文中使用的，表示具有1-5個碳原子的支鏈或無支鏈的烷基。這種基團的實例為甲基、乙基、異丙基、叔丁基和戊基。
術語C2-5酰基，如本文中使用的，表示衍生自具有2-5個碳原子的羧酸的酰基。酰基基團可包括可為支鏈的、無支鏈的、飽和的或不飽和的烴。這種基團的實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基和新戊酰基。C2-5酰基的定義中還包括衍生自二羧酸的基團，例如衍生自丙二酸的基團。
術語C1-5烷氧基，如本文中使用的，表示具有1-5個碳原子的支鏈或無支鏈的烷氧基。這種基團的實例為甲氧基、乙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
術語C3-6環烷基，如本文中使用的，表示具有3-6個碳原子的支鏈或無支鏈的環狀烷基。這種基團的實例為環丙基、環戊基和2-甲基環戊基。
術語C2-5烯基，如本文中使用的，表示具有2-5個碳原子和至少一個雙鍵的支鏈或無支鏈的烯基。這種基團的實例為乙烯基和丙烯基。
術語C2-5炔基，如本文中使用的，表示具有2-5個碳原子和至少一個三鍵的支鏈或無支鏈的炔基。這種基團的實例為乙炔基和丙炔基。
術語C6-10芳基，如本文中使用的，表示6-10個碳原子芳香基團。這種基團的實例包括苯基和萘基。
術語5-10元的雜芳基環系統，如本文中使用的，表示單環或稠環的5-10元的雜芳環系統，包括1-2個選自N、O和S的雜原子。這種基團的實例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、喹啉基和異喹啉基。
術語鹵素，如本文中使用的，表示F、Cl、Br或I原子。
術語苯基C1-3烷氧基，如本文中使用的，表示被一個苯基取代的C1-3烷氧基。這種基團的實例包括芐氧基和苯乙氧基。
在本發明的一個實施方案中，R1為H。
在另一個實施方案中，R1為甲基。
在另一個實施方案中，X為O。
在另一個實施方案中，X為N-甲基。
在另一個實施方案中，Ar為苯基或萘基，二者都任選地被一個或兩個獨立地選自氯、氟、甲基、三氟甲基和氰基的取代基取代。在另一個實施方案中，Ar為苯基，任選地被一個或兩個獨立地選自氯、氟和甲基的取代基取代。
在另一個實施方案中，Ar為雜芳基環，選自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和苯并異噻唑基，所述雜芳基環任選地被一個或兩個獨立地選自氯、氟和甲基的取代基取代。在另一個實施方案中，Ar為雜芳基環，選自苯并噻吩基、苯并異噻唑基和吡啶基，所述雜芳基環任選地被1-2個獨立地選自氯、氟和甲基的取代基取代。
在另一個實施方案中，Ar為吡啶基，任選地被一個或兩個氯原子取代。
在另一個實施方案中，Ar為苯并噻吩基，任選地被氯、氟或甲基取代。在另一個實施方案中，Ar為苯并[b]噻吩基任選地被氯、氟或甲基取代。
在另一個實施方案中，Ar為苯并異噻唑基，任選地被氯、氟或甲基取代。在另一個實施方案中，Ar為苯并[d]異噻唑基，任選地被氯、氟或甲基取代。
在另一個實施方案中，9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物選自 外向-3-(苯并[d]異噻唑-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[d]異噻唑-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[b]噻吩-6-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(3，4-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(5，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 外向-3-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈； 外向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；和 外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷； 或其可藥用的鹽或溶劑化物。
式I的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物通過有機化學領域公知的方法制備，參見例如，J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，John Wiley and Sons。在合成序列過程中，可能需要和/或期望保護任何所關注分子上的敏感性或活性基團。這通過常規的保護基來實現，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’2nd Edition，John Wiley and Sons，1991中描述的那些。任選地在適宜的隨后階段使用本領域公知的方法除去保護基。
其中X為O的式I的化合物可以通過使II的化合物與式ArOH醇的偶聯制備，在式II中，R1具有與前述定義相同的含義和OY表示羥基或其活化的衍生物例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，在式ArOH中，Ar具有與前述定義相同的含義。當-OY表示適當的離去基團時，(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，可以在強的有機或無機堿例如BEMP、碳酸鉀的幫助下進行親核取代。另外的親核取代可以使用預先形成金屬鹽進行，所述金屬鹽由式ArOH的醇與金屬氫化物例如氫化鈉反應形成。當-OY表示羥基(即Y＝H)時，還可以在偶聯試劑的幫助下使用Mitsunobu反應進行取代反應，所述偶聯試劑例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦、1，1’-偶氮二羰基哌啶(ADDP)和三叔丁基膦或(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯基鏻。

式II 式II的化合物可以通過本領域技術人員已知的文獻方法或文獻方法的變體進行制備。例如在適當的溶劑例如乙醇中用適當的還原劑例如硼氫化鈉還原9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮。
其中Ar具有與前述定義相同的含義的式ArOH的化合物可以得自商業來源、通過本領域技術人員已知的文獻方法或文獻方法的變體制備。例如，其中芳基被一個或多個鹵素取代的式ArOH的化合物的制備可以通過使用本領域公知的方法將相關的甲基醚(即，ArOMe)鹵化并且隨后用例如鹽酸吡啶脫甲基化。例如，可以使用試劑例如亞硫酰氯、草酰氯或N-氯代琥珀酰亞胺進行氯化，和使用三溴化磷、或四溴化碳與三苯膦的組合進行溴化。
式ArOH的化合物還可以通過有機化學領域公知的標準的官能團轉化來制備，例如從相應的硝基芳基(ArNO2)、苯胺(ArNH2)、或甲氧基芳基(ArOMe)前體制備。例如，如圖解1所示，式ArOH(IV)的化合物可以通過使用亞硝酸鈉和濃硫酸使相應的苯胺(III)重氮化來制備。

圖解1 得到式ArOH(IV)的化合物的另一個方法是如圖解2所示用鹽酸吡啶使相應的甲氧基芳基衍生物(V)脫甲基化。

圖解2 當Ar為苯并[b]噻吩時，式ArOH的化合物可以通過本領域技術人員已知的文獻方法或文獻方法的變體來制備，例如，WO 04/043904中公開的方法。得到苯并[b]噻吩類的一個優選方法是通過用溴代乙醛二乙基縮醛(VII)將硫代苯酚衍生物(VI)烷基化，隨后酸催化脫保護并且隨后用三氟化硼乙醚絡合物環化(圖解3)。甲氧基噻吩(X)的脫甲基化得到隨后醚形成所需要的羥基苯并[b]噻吩(XI)。

圖解3 當Ar為苯并[d]異噻唑時，式ArOH的化合物可以通過本領域技術人員已知的文獻方法或文獻方法的變體來制備，例如，使用WO04/043904中公開的方法。得到3-羥基苯并[d]異噻唑類的一個優選方法如圖解4中所示。用例如草酰氯或亞硫酰氯處理氟代苯甲酸(XII)，隨后用氨處理，得到苯甲酰胺(XIII)。然后用芐基硫醇取代，得到加合物(XIV)，其在隨后的環化之后轉化為隨后的醚形成所需要的3-羥基苯并[d]異噻唑衍生物(XV)。

圖解4 當Ar為苯并[b]呋喃時，式ArOH的化合物可以通過本領域技術人員已知的文獻方法或文獻方法的變體制備，參見，例如，SYNLETT，1997，1163。得到苯并[b]呋喃的優選方法是使鄰三異丙基甲硅烷氧基芳基醛衍生物(XVI)與三甲基甲硅烷基重氮甲烷的鋰鹽反應，隨后通過用氟化四正丁基銨處理中間體甲硅烷基醚(XVII)轉化為苯并[b]呋喃衍生物(XVIII)。隨后的脫甲基化得到隨后醚形成所需要的羥基苯并[b]呋喃(XIX)(圖解5)。

圖解5 當Ar為吡啶基時，式ArOH的化合物可以通過本領域技術人員已知的文獻方法或文獻方法的變體制備。例如，鹵取代的吡啶基的制備可以通過將羥基吡啶基衍生物(XX)甲基化，隨后用例如氯化錫還原硝基吡啶基衍生物(XXI)，得到苯胺(XXII)。在重氮化和氯化之后，得到吡啶(XXIII)。隨后脫甲基化得到所后醚形成所需要的羥基吡啶基(XXIV)(圖解6)。

圖解6 當Ar為萘基時，式ArOH的化合物可以通過本領域技術人員已知的文獻方法或文獻方法的變體制備，參見例如，J.Org.Chem.，1991，56(23)，6704和J.Org.Chem.，1995，56(23)，6704。例如，羥基萘基的制備可以通過使用溴和催化性鹽酸將四氫萘酮衍生物(XXV)溴化。隨后用溴化鋰和碳酸鋰使溴化物(XXVI)脫去溴化氫，得到用于隨后醚形成的萘酚衍生物(XXVII)(圖解7)。

圖解7 或者，得到制備本發明的化合物所需要羥基萘基可以通過用亞硝酸異戊酯和氨基苯甲酸衍生物(XXVIII)處理呋喃衍生物，通過取代的苯炔中間體得到環加合物(XXIX)。在甲醇中用濃鹽酸進行處理，得到用于隨后的醚形成的2-取代的萘酚衍生物(XXX)和(XXXI)的混合物(圖解8)。

圖解8 當X為NR2時，式I的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物(XXXIV)可以通過用其中Ar具有與前述定義相同含義的苯胺ArNH2處理其中R1具有與前述定義相同含義的式XXXII的化合物，并且隨后用還原劑例如LiAlH4還原中間體亞胺(XXXIII)(圖解9)得到。可以通過有機化學領域中公知的標準烷基化、乙酰化方法使苯胺NH進一步衍生化。參見例如，J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，JohnWiley and Sons。

圖解9 本發明在其范圍內還包括本文公開的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物的所有立體異構形式。特別地，本發明包括在3-取代基分別為外向和內向構型時產生的外向和內向立體異構體。在式I的化合物或其鹽或溶劑化物的單獨的立體異構體的情況中，本發明包括實質上游離的上述立體異構體，即，與少于5％、優選少于2％、和特別地少于1％的其它立體異構體結合。任何比例的立體異構體混合物也被包括在本發明范圍內。
本發明在其范圍內還包括本發明化合物的所有同位素標記形式。例如，用2H、3H、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F同位素標記的化合物。標記化合物可在各種診斷方法中用作診斷工具、放射性示蹤劑、或監控試劑，和用于體內受體成像。
游離堿形式的本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物作為可藥用鹽的形式從反應混合物分離。還通過用有機或無機酸處理所述游離堿得到這些鹽，所述有機或無機酸例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、馬來酸、丙二酸、甲烷磺酸、富馬酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸。所有的鹽，無論是可藥用的與否，都被包括在本發明范圍內。
本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物存在有溶劑化和未溶劑化形式，包括水合形式。這些形式都在本發明的范圍內。
本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物還作為無定形形式存在。多結晶形態也是可能的。所有這些物理形式都被包括在本發明范圍內。
本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物尤其是混合的神經遞質再攝取抑制劑，如在用例如人5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺轉運蛋白穩定轉染的細胞中體外證明有抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的一種或多種的再攝取的能力的。因此，本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物還可用于治療。因而，本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物可用于生產藥物，所述藥物用于治療或預防其中抑制一種或多種單胺神經遞質的再攝取有助于其治療效果的疾病。特別地，本發明的8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物可用于生產藥物，所述藥物可用于治療或預防中樞和外周神經系統疾病，對于該疾病，一種或多種單胺神經遞質的再攝取抑制有助于其治療效果。
在另一個方面中，本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物可用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥、疼痛、恐慌病癥和強迫癥。其中使用本發明的8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物及其可藥用鹽和溶劑化物治療特別有用的抑郁癥狀態為在Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders，Fourth Edition-Text Revised，AmericanPsychiatric Association，Washington D.C.(2000)中分類為情緒病癥的那些，包括情緒急性發作、抑郁癥、雙相性精神障礙和其它情緒病癥。
本發明另外包括治療患有上述疾病或病癥或易受其影響的哺乳動物包括人的方法，所述方法包括給予有效量的本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
實現治療效果所需的本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物(在本文中也稱為活性成分)的量當然隨具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和狀況、治療的具體病癥或疾病而改變。
對于任何上述病癥的適合的日劑量為每天每千克接受者(例如人)體重0.001到50毫克，優選為每天每千克體重0.01到20mg。期望的劑量可作為多個亞劑量在一天中以適當的間隔給藥。
盡管有可能將活性成分單獨給予，但是通常將其作為藥物配制劑給藥。因此，本發明還提供藥物組合物，包括本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，為與一種或多種可藥用賦形劑的混合物，賦形劑例如在Gennaro等人在RemmingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams and Wilkins，2000；特別是參見部分5pharmaceutical manufacturing中描述的那些。適合的賦形劑在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition；Editors A.Wade和P.J.Weller，American PharmaceuticalAssociation，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994中描述。組合物包括適合于經口、鼻、局部(包括頰、舌下和透皮)、非腸道(包括皮下、靜脈內和肌肉內)或直腸給予的那些。
可以將本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物和一種或多種可藥用的賦形劑的混合物壓縮為固體劑量單元，例如片劑，或者可以加工為膠囊或栓劑。通過可藥用的液體，化合物還可以作為溶液、懸浮液、乳劑、或作為噴霧劑(例如，鼻或頰噴霧劑)形式的注射制劑施用。對于生產劑量單元例如片劑，考慮使用常規的添加劑，例如填料、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可試驗任何可藥用的添加劑。本發明的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物還適合用于用于速釋和/或持續釋放的植入物、貼片、凝膠劑、或任何其它制劑。
用于可制備和給予的藥物組合物的適合的填料包括以適當量使用的乳糖、淀粉、纖維素及其衍生物等、或其混合物。
以下實施例進一步舉例說明本發明的化合物和它們的合成方法。
在以下部分中，還描述了用于本發明化合物的前體和常見中間體的合成。
內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯 a)9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮
將水(1050mL)中的戊二醛(25％水溶液)(910mL，2.4mo l)和芐胺鹽酸鹽(344.1g，2.4mol)冷卻到0℃。加入3-氧代戊二酸(350.0g，2.4mol)隨后加入乙酸鈉(水溶液)(79.7g，在797mL水中)引起形成稠的橙色沉淀。將反應混合物加熱到50℃并且在這個溫度攪拌4小時。然后將其冷卻到環境溫度并且使其靜置24小時。用5N鹽酸(～150mL)將反應混合物酸化到pH2并將得到的含水混合物用乙醚洗滌(2×500mL)。用4N氫氧化鈉水溶液(～650mL)將含水萃取物堿化到pH12并且用二氯甲烷萃取(6×500mL)。將有機相干燥(MgSO4)并且減壓濃縮，得到粗產物，為紅色油狀物。通過硅膠上的色譜法純化，使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1，v/v)作為洗脫劑，得到9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(300.0g，1.3mol，54％)為淺橙色固體。
b)內向-9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇
在氮氣氣氛下將硼氫化鈉(6.22g，0.16mol)分部分(30min)加入到冷卻到0℃的9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(25.00g，0.11mol)的甲醇(130mL)溶液中。使反應混合物回溫到環境溫度并且再次溫度持續攪拌12小時。反應混合物用丙酮(10mL)猝滅并且真空蒸發揮發物。將得到的黃色固體溶解于水(110mL)并且用二氯甲烷萃取(3×40mL)。將有機相干燥(MgSO4)并且減壓蒸發，得到粗的內向-9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇(25.25g，0.11mol，100％)，為黃色固體。
c)內向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇
將10％炭載鈀(10％Pd/C)(5.0g)加入到內向-9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇(27.0g，0.12mol)在乙醇(500mL)和5N鹽酸(25mL)中的溶液中。將混合物在40℃在氫氣氣氛(3bar)下攪拌48小時。然后將混合物過濾通過硅藻土(dicalite)墊，并將濾液真空蒸發，將剩余的含水混合物與甲苯共沸脫水(2×150mL)，得到粗的內向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇，為淺黃色固體，其直接用于下一步。
d)內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
在氮氣氣氛下將粗的內向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇(得自步驟c)溶解于二氧雜環己烷(500mL)、水(187.5mL)和4N氫氧化鈉(水溶液)(62.5mL)的溶液中并且冷卻到-15℃。在10分鐘內分部分加入二叔丁基二碳酸酯(39.0g，0.18mol)，使反應混合物回溫到環境溫度并且繼續攪拌4小時，期間形成白色沉淀。減壓蒸發二氧雜環己烷。加入水(400mL)并且用二氯甲烷(3×400mL)萃取產物。將有機相干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(24.0g，0.10mol，從內向-9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇計算為83％)，為淺黃色固體。
外向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯 a)外向-9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇
將鈉(1.6g，69.8mmol)分部分加入到在回流溫度加熱的9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(1.0g，4.36mmol)的1-戊醇(50mL)溶液中。將反應混合物在136℃加熱2小時，隨后冷卻到環境溫度。加入5N鹽酸(50mL)，分離水層，并將有機相用另外的5N鹽酸水溶液(5×50mL)萃取。含水萃取物用乙醚洗滌(3×70mL)并且通過加入10N KOH水溶液堿化(使其到pH8)隨后用飽和的K2CO3水溶液堿化。將含水的混合物用二氯甲烷萃取(5×40mL)并將有機相用鹽水(60mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到外向-9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇(1.93g，96％)，為棕色油狀物。
外向-9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇的數據MS(ESI)m/z232([M+H]+)。
b)外向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇
根據內向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇的方法制備，得到外向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇(5.0g，100％)，為淺黃色油狀物。
外向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇的數據MS(ESI)m/z142([M+H]+)。
c)外向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
根據內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯的方法制備，得到外向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(663mg，71％)，為淺黃色油狀物。
苯并[d]異噻唑-6-酚 a)6-甲氧基苯并[d]異噻唑
使用與WO 04/043904中合成7-甲氧基苯并[d]異噻唑所述相似的方法，從2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1g，6.49mmol)、硫(208mg，6.49mmol)、2-甲氧基乙醇(10mL)和氨水(30％，10mL)制備。收集產物，為淺黃色油狀物(650mg，61％)。
6-甲氧基苯并[d]異噻唑的數據MS(ESI)m/z166([M+H]+)。
b)苯并[d]異噻唑-6-酚
使用與WO 04/043904中所述方法相似的方法。將6-甲氧基苯并[d]異噻唑(450mg，2.73mmol)和吡啶鹽酸鹽(3.2g，27.27mmol)在微波爐中在210℃加熱20分鐘。殘余物在水(30mL)和EtOAc(3×20mL)之間分配。將合并的有機層干燥(MgSO4)并且真空濃縮。殘余物通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶1，v/v)作為洗脫劑，得到苯并[d]異噻唑-6-酚，為白色固體(345mg，83％)。
苯并[d]異噻唑-6-酚的數據MS(ESI)m/z152([M+H]+)。
苯并[d]異噻唑-5-酚 a)5-硝基苯并[d]異噻唑
將2-氯-5-硝基苯甲醛(1g，5.39mmol)加入到氨水(30％，3.3mL)和DMF(3.3mL)的混合物中，并且加入硫(181mg，5.66mmol)。在30分鐘內將懸浮液加熱到90℃并將得到的深色溶液保持在這個溫度1小時。將混合物冷卻到環境溫度，用水稀釋并且傾倒在冰上。過濾橙色的固體，用水洗滌并且吸濾干燥，得到5-硝基苯并[d]異噻唑(861mg，89％)。
b)5-氨基苯并[d]異噻唑
將5-硝基苯并[d]異噻唑(305mg，1.69mmol)、5％AcOH(水溶液)(12mL)和EtOAc(12mL)在65℃用鐵粉(325目，473mg)處理并且劇烈攪拌1小時。將混合物冷卻到環境溫度，用水和EtOAc稀釋并且過濾通過硅藻土，分離有機層并將水層用另外的EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(220mg，85％)。
5-氨基苯并[d]異噻唑的數據MS(ESI)m/z151([M+H]+)。
c)苯并[d]異噻唑-5-酚
將5-氨基苯并[d]異噻唑(217mg，1.45mmol)懸浮/溶解于包含濃硫酸(1.5mL)的水(20mL)中并且在90℃加熱2小時。將溶液冷卻到0℃并且在5分鐘內加入在水(1mL)中的亞硝酸鈉(105mg，1.52mmol)，使混合物回溫到環境溫度。在90℃在20分鐘內將重氮鹽滴加到濃硫酸(1mL)的水(12mL)溶液中并且在這個溫度攪拌2小時，然后熱過濾異除去不溶性固體。濾液用二氯甲烷萃取(3×20mL)并將合并的有機萃取液用鹽水洗滌(50mL)，干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到標題化合物，為棕色固體(65mg，30％)。
苯并[d]異噻唑-5-酚的數據MS(ESI)m/z152([M+H]+)。
5-氯苯并[d]異噻唑-3-酚 a)5-氯-2-氟苯甲酰胺
5-氯-2-氟苯甲酸(1g，5.73mmol)懸浮于二氯甲烷(10mL)中并且加入DMF(1滴)，隨后滴加草酰氯(0.75mL，8.59mmol)。混合物在環境溫度攪拌1小時，這時氣體放出停止，得到無色的溶液。將酰基氯真空濃縮，溶解于二氯甲烷(10mL)并且滴加到氨水(30％，40mL)中。將混合物攪拌另外的30分鐘，然后用二氯甲烷萃取(3×20mL)。將合并的提取液干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到白色固體(900mg，91％)。
b)2-芐基硫-5-氯苯甲酰胺
在環境溫度在氮氣氣氛下在10分鐘內將芐基硫醇(0.61mL，5.20mmol)滴加到攪拌的氫化鈉(60％，在油中，230mg，5.75mmol)在THF(10mL)中的懸浮液中。將白色懸浮液攪拌另外的1小時，然后在氮氣下在10分鐘內滴加到攪拌的5-氯-2-氟苯甲酰胺(900mg，5.20mmol)的THF(10mL)溶液中。將混合物在環境溫度攪拌1小時，在50℃攪拌1小時，并且回流攪拌3小時，然后用水猝滅(200mL)。產物混合物用EtOAc萃取(3×30mL)并將合并的提取液用鹽水洗滌(50mL)，干燥(MgSO4)并且真空濃縮。粗產物通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(3∶2，v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體(523mg，36％)。
c)5-氯苯并[d]異噻唑-3-酚
將2-芐基硫-5-氯苯甲酰胺(523mg，1.89mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中滴加磺酰氯(0.183mL，3.29mmol)。將得到白色懸浮液攪拌另外的1小時，用庚烷(15mL)稀釋，過濾，用庚烷洗滌并且吸濾干燥，得到標題化合物，為白色固體(413mg，＞100％)。
5-氯苯并[d]異噻唑-3-酚的數據MS(ESI)m/z186.1([M+H]+)。
7-氟苯并[d]異噻唑-4-酚 a)7-氟-4-甲氧基苯并[d]異噻唑
使用與WO 04/043904中所述的合成7-甲氧基苯并[d]異噻唑相似的方法，使用2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(如WO 04/043904中所述制備)(2.0g，11.62mmol)、硫(372mg，11.62mmol)、2-甲氧基乙醇(10mL)和氨水(30％，10mL)制備。分離產物，為淺黃色油狀物(2.0g，94％)。
b)7-氟苯并[d]異噻唑-4-酚
使用與WO 04/043904中所述合成苯并[d]異噻唑-7-酚相似的方法，使用7-氟-4-甲氧基苯并[d]異噻唑(500mg，27.32mmol)和吡啶鹽酸鹽(2.5g，21.74mmol)，得到標題化合物，為灰色固體(420mg，65％)。
7-氟苯并[d]異噻唑-4-酚的數據MS(ESI)m/z170([M+H]+)。
6-氯苯并[d]異噻唑-3-酚 a)4-氯-2-氟苯甲酰胺
根據與制備5-氯-2-氟苯甲酰胺(參見上述17頁)相似的方法，使用4-氯-2-氟苯甲酸(500mg，5.73mmol)。分離標題化合物，為灰白色固體(465mg，94％)。
4-氯-2-氟苯甲酰胺的數據MS(ESI)m/z174([M+H]+)。
b)2-芐基硫-4-氯苯甲酰胺
根據制備2-芐基硫-5-氯苯甲酰胺(參見上述17頁)相似的方法，使用4-氯-2-氟苯甲酰胺(400mg，2.31mmol)。分離標題化合物，為白色固體(376mg，59％)。
的數據2-芐基硫-4-氯苯甲酰胺MS(ESI)m/z278([M+H]+)。
c)6-氯苯并[d]異噻唑-3-酚
根據與制備5-氯苯并[d]異噻唑-3-酚(參見上述17和18頁)相似的方法，使用2-芐基硫-4-氯苯甲酰胺(350mg，1.26mmol)。分離標題化合物，為白色固體(150mg，64％)。
6-氯苯并[d]異噻唑-3-酚的數據MS(ESI)m/z186/188([M+H]+)。
苯并[b]噻吩-6-酚 a)1-(2，2-二乙氧基乙基硫)-3-甲氧基苯
在氮氣下將3-甲氧基苯硫酚(10.00g，71.33mmol)/溴乙醛二乙基縮醛(11.47mL，76.24mmol)、碳酸鉀(10.35g，74.89mmol)和丙酮(100mL)在環境溫度攪拌3小時。將白色懸浮液過濾，用丙酮洗滌(2×25mL)并將合并的濾液和洗滌液真空濃縮到干燥。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50mL)并且用0.5N NaOH(水溶液)(2×15mL)、水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)并且真空濃縮，然后在130℃高真空干燥，得到標題化合物(18.74g，定量)。
b)(3-甲氧基苯基硫)乙醛
在氮氣下將1-(2，2-二乙氧基乙基硫)-3-甲氧基苯(18g，70.21mmol)、冰乙酸(26mL)和水(18mL)在回流溫度攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻到環境溫度，用水(180mL)稀釋并且用叔丁基甲基醚(3×40mL)萃取。將合并的提取液冷卻到＜5℃并且用5％碳酸鈉水溶液、水、和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到標題化合物(11.8g，92％)。
c)6-甲氧基苯并[b]噻吩
在氮氣下將溶解于無水二氯甲烷(407mL)的三氟化硼乙醚絡合物(8.15mL)在0℃劇烈攪拌并且在25分鐘內滴加(3-甲氧基苯基硫)乙醛(11.5g，63.10mmol)的無水二氯甲烷(29mL)溶液。將得到的綠色溶液攪拌2分鐘，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)，加入速度為使得溫度保持＜8℃。將反應混合物攪拌5分鐘，然后分液并將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和水(100mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，并且真空濃縮。產物通過蒸餾純化，得到標題化合物，為無色油狀物(6.29g，61％，b.p.83-88℃，16mBar)。
d)苯并[b]噻吩-6-酚
將6-甲氧基苯并[b]噻吩(6.15g，37.45mmol)和吡啶鹽酸鹽(18.5g)在210℃一起加熱1小時。將混合物冷卻到100℃，用水(125mL)稀釋并且用二氯甲烷萃取(3×70mL)。將合并的提取液用水(125mL)洗滌，干燥(MgSO4)并且真空蒸發，得到標題化合物(5.54g，98％) 4-氯苯并[b]噻吩-7-酚
將4-溴-7-甲氧基苯并[b]噻吩(如J.Chem.Soc.(Perkin TransI)，1983，2973-2977所述制備)(1.2g，4.96mmol)和吡啶鹽酸鹽(1.95g，16.87mmol)在微波爐中在210℃加熱15分鐘。將混合物在HCl(水溶液)(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。水相用另外的EtOAc洗滌(3×20mL)并將有機相干燥(Na2SO4)并且真空濃縮。產物通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶10 to 1∶5，v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物，為紅色油狀物(372mg，41％)。
4-氯苯并[b]噻吩-7-酚的數據MS(ESI)m/z185/187([M+H]+)。
3，5-二溴苯酚
將五溴苯酚(1.0g，2.05mmol)和AlCl3(4.1g，30.75mmol)在甲苯(20mL)中混合并且在氮氣氣氛下在回流溫度加熱過夜。將反應混合物冷卻，小心地加入到冰中，過濾并將濾液用EtOAc萃取(3×50mL)。將有機物干燥(Na2SO4)并且真空濃縮。得到的殘余物通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶4，v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體(230mg，0.91mmol，45％)。
3，4-二氯-2-氟苯酚
將三氟乙酸(0.5mL)加入到3-氯-2-氟苯酚(750mg，5.12mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(684mg，5.12mmol)的乙腈(30mL)溶液中并將反應混合物攪拌24小時。將混合物真空濃縮并且通過硅膠上的色譜法純化，使用庚烷∶EtOAc(9∶1，v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(440mg，48％)，為淺黃色固體。
2，3-二氯-4-氟苯酚
將3-氯-4-氟苯酚(500mg，3.4mmol)溶解于乙腈(25mL)并且加入三氟乙酸(500mL)，隨后加入N-氯琥珀酰亞胺(456mg，3.4mmol)。將反應在環境溫度攪拌3天并真空除去揮發物。粗產物通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶異己烷(1∶19，v/v)作為洗脫劑，得到3，6-二氯-4-氟苯酚(261mg，1.4mmol，42％)和2，3-二氯-4-氟苯酚(153mg，0.8mmol，25％)。
3-氯-2-甲基苯酚
將濃硫酸(7.3mL)的水(97mL)溶液加入到3-氯-2-甲基苯胺(0.84mL，7.06mmol)并將混合物在90℃加熱，直到得到溶液。將反應混合物冷卻到0℃并且逐滴加入亞硝酸鈉(510mg，12.75mmol)的水(5mL)溶液。使反應混合物在2小時內回溫到環境溫度。通過加入尿素破壞過量的亞硝酸鈉。將得到的混合物加入到濃硫酸(5.0mL)的水(55mL)水溶液中，加熱到90℃并且在這個溫度攪拌另外的1小時。將得到的產物混合物過濾通過硅藻土并且用二氯甲烷萃取(2×200mL)。有機相用NaHCO3(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并且減壓蒸發，得到期望的產物(830mg，83％)，為灰白色固體。
類似地制備以下化合物 3-氟-2-甲基苯酚 3-甲基-5-三氟甲基苯酚 3-氯-4-三氟甲基苯酚 4-氯-3-三氟甲基苯酚 2-甲基-3-三氟甲基苯酚 3-溴-4-甲基苯酚 3，4-二氯-2-羥基吡啶 a)4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
將碘甲烷(2.06mL，32.99mmol)加入到4-氯-2-羥基-3-硝基吡啶(如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，125所述制備)(2.87g，16.49mmol)和碳酸銀(4.55g，16.49mmol)在甲苯(100mL)中的懸浮液中并將混合物在85℃加熱3.5小時。在冷卻到環境溫度后，將混合物過濾通過硅藻土并且用甲苯洗滌。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮并將粗產物通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶9，v/v)作為洗脫劑。收集純的產物，為白色固體(1.99g，64％)。
4-氯-2-羥基-3-硝基吡啶的數據MS(ESI)m/z189/191([M+H]+)。
b)3-氨基-4-氯-2-甲氧基吡啶
將二氯化錫(II)二水合物(12g，53.19mmol)加入到4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2g，10.64mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中并將得到的懸浮液在攪拌下在70℃加熱2小時。將反應混合物冷卻到環境溫度，通過加入飽和碳酸鈉(水溶液)調節pH到pH9-10并且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將合并的提取液干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到粗產物。通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶9，v/v)作為洗脫劑，得到產物，為無色油狀物(1.28g，76％)。
3-氨基-4-氯-2-甲氧基吡啶的數據MS(ESI)m/z159/161([M+H]+)。
c)3，4-二氯-2-甲氧基吡啶
將溶解于濃鹽酸(4mL)的3-氨基-4-氯-2-甲氧基吡啶(200mg，1.27mmol)在-5℃攪拌同時在10分鐘內滴加亞硝酸鈉(437mg，6.33mmol)的水(2mL)溶液。將混合物攪拌另外的10分鐘，然后在5分鐘內分部分加入氯化銅(1.25g，12.66mmol)。將深色的發泡混合物在-5℃攪拌20分鐘，然后除去冷水浴并將混合物在環境溫度攪拌1小時。通過加入5N氫氧化鈉(水溶液)將得到的綠色溶液堿化，用水(100mL)稀釋并且用乙醚萃取(3×30mL)。將合并的提取液用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到標題化合物(218mg，97％)。
3，4-二氯-2-甲氧基吡啶的數據MS(ESI)m/z178/180([M+H]+)。
d)3，4-二氯-2-羥基吡啶
將3，4-二氯-2-甲氧基吡啶(192mg，1.08mmol)和25％鹽酸(7mL)在微波爐中在150℃加熱5分鐘并且真空濃縮到干燥，得到產物，為淺黃色固體(153mg，87％)。
3，4-二氯-2-羥基吡啶的數據MS(ESI)m/z164/166([M+H]+)。
2，3-二氯-6-羥基吡啶 a)3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶
將二氯化錫(II)二水合物(6g，26.52mmol)加入到2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(1g，5.30mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中并將得到的懸浮液在攪拌下在70℃加熱1小時。將反應混合物冷卻到環境溫度，通過加入飽和碳酸鈉(水溶液)調節pH到pH9-10并且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。將合并的提取液干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到粗產物。通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(3∶7，v/v)作為洗脫劑，得到產物，為淺黃色油狀物(600mg，72％)。
3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶的數據MS(ESI)m/z159([M+H]+)。
b)2，3-二氯-6-甲氧基吡啶
將溶解/懸浮于濃鹽酸(10mL)的3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶(500mg，3.17mmol)在-5℃攪拌，同時在10分鐘內滴加亞硝酸鈉(1.09g，15.82mmol)的水(5mL)溶液。將混合物攪拌另外的10分鐘，在5分鐘內分部分加入氯化銅(3.13g，31.65mmol)。將深色的發泡混合物在-5℃攪拌20分鐘，然后除去冷水浴并將混合物在環境溫度攪拌3小時。將混合物用水(100mL)稀釋，通過加入5N氫氧化鈉(水溶液)堿化到pH10-11并且用乙醚萃取(3×50mL)。將合并的提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且真空濃縮。粗產物通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶9，v/v)作為洗脫劑，得到產物，為淺黃色油狀物(229mg，41％)。
2，3-二氯-6-甲氧基吡啶的數據MS(ESI)m/z178([M+H]+)。
c)2，3-二氯-6-羥基吡啶
將2，3-二氯-6-甲氧基吡啶(211mg，1.19mmol)和25％鹽酸(水溶液)(9mL)在微波爐中在150℃加熱15分鐘并且真空濃縮到干燥，得到產物，為淺綠色固體(173mg，89％)。
2，3-二氯-6-羥基吡啶的數據MS(ESI)m/z164/166([M+H]+)。
2，4-二氯-6-羥基吡啶
在0℃，在5分鐘內將溶解于水(0.6mL)的亞硝酸鈉(64mg，0.93mmol)滴加到攪拌的2-氨基-4，6-二氯吡啶(根據Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，673中所述的方法制備)(126mg，0.77mmol)在5％硫酸(5mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌1小時，然后用水(20mL)稀釋并且用二氯甲烷萃取(3×20mL)。將合并的提取液用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并且真空濃縮，得到產物，為橙色固體(116mg，92％)。
2，4-二氯-6-羥基吡啶的數據MS(ESI)m/z164/166([M+H]+)。
通過以下實施例進一步說明本發明 方法I 實施例I.1外向-3-(苯并[d]異噻唑-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
在微波用小瓶中將內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(241mg，1.00mmol)，(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯鏻(如J.Org.Chem.，1994，59，2289中所述制備)(616mg，1.50mmol)和苯并[d]異噻唑-7-酚(如WO 04/043904中所述制備)(151mg，1.00mmol)溶解于無水THF(5mL)。將反應在140℃在微波爐中加熱10分鐘。在冷卻后，減壓蒸發溶劑。產物通過硅膠上的色譜法純化，使用二氯甲烷到二氯甲烷∶甲醇(49∶1，v/v)到二氯甲烷∶甲醇(19∶1，v/v)的梯度作為洗脫劑，得到粗產物(230mg，84％)。將粗產物溶解于三氟乙酸(TFA)(1mL)和二氯甲烷(5mL)的溶液中并且在環境溫度攪拌1小時。減壓蒸發揮發物，將殘余物溶解于甲醇(1mL)并且通過SCX濾筒(用稀TFA/甲醇裝填)，用甲醇洗滌，然后用2M氨的甲醇洗脫產物。產物進一步通過硅膠柱色譜法純化，使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1，v/v)到二氯甲烷∶甲醇(19∶1，v/v)作為洗脫劑，得到外向-3-(苯并[d]異噻唑-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(90mg，53％)。
外向-3-(苯并[d]異噻唑-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的數據MS(ESI)m/z275([M+H]+)。
類似地制備以下化合物 實施例I.2外向-3-(苯并[d]異噻唑-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[d]異噻唑-4-酚(如WO 04/043904中所述制備)制備。MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
實施例I.3外向-3-(苯并[d]異噻唑-6-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[d]異噻唑-6-酚制備。MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
實施例I.4外向-3-(苯并[d]異噻唑-5-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[d]異噻唑-5-酚制備。MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
實施例I.5外向-3-(苯并[d]異噻唑-3-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
實施例I.6外向-3-(7-氟苯并[d]異噻唑-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從7-氟苯并[d]異噻唑-4-酚制備。MS(ESI)(m/z)293([M+H]+)。
實施例I.7外向-3-(4-氟苯并[d]異噻唑-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從4-氟苯并[d]異噻唑-7-酚(通過對于7-氟苯并[d]異噻唑-4-酚所述的方法制備)制備。MS(ESI)(m/z)293([M+H]+)。
實施例I.8外向-3-(6-氯苯并[d]異噻唑-3-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從6-氯苯并[d]異噻唑-3-酚制備。MS(ESI)(m/z)309/311([M+H]+)。
實施例I.9外向-3-(5-氯苯并[d]異噻唑-3-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從5-氯苯并[d]異噻唑-3-酚制備。MS(ESI)(m/z)309/311([M+H]+)。
實施例I.10外向-3-(苯并[d]異惡唑-3-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)(m/z)259([M+H]+)。
方法II 實施例II.1外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
將內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(150mg，0.62mmol)、(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯鏻(如J.Org.Chem.，1994，59，2289中所述制備)(383mg，0.93mmol)和3-氯-2-氟苯酚(137mg，0.93mmol)溶解于無水THF(4mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，將殘余物溶解于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)。繼續攪拌2小時。減壓蒸發揮發物，殘余物溶解于甲醇(1mL)并且通過SCX濾筒(用稀TFA/甲醇裝填)，用甲醇洗滌，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。產物進一步通過硅膠上的色譜法純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(水溶液)(89.9∶10∶0.1，v/v)作為洗脫劑，得到外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(45mg，27％)。
外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的數據MS(ESI)m/z270/272([M+H]+)。
類似地制備以下化合物 實施例II.2外向-3-(茚滿-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
實施例II.3外向-3-(2，3-二甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
實施例II.4外向-3-(3-異丙基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
實施例II.5外向-3-(4-溴苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297([M+H]+)。
實施例II.6外向-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320/322([M+H]+)。
實施例II.7外向-4-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)-2-氯苯甲腈
MS(ESI)m/z277/279([M+H]+)。
實施例II.8外向-5-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)-2-溴苯甲腈
從2-溴-5-羥基苯甲腈(如J.Org.Chem.，1997，62，4504中所述制備)制備。MS(ESI)m/z322([M+H]+)。
實施例II.9外向-3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z280/282([M+H]+)。
實施例II.10外向-3-(3，4，5-三甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
實施例II.11外向-3-(3，5-二溴-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z390([M+H]+)。
實施例II.12外向-3-(3-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z236([M+H]+)。
實施例II.13外向-3-(3-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z232([M+H]+)。
實施例II.14外向-3-(3-丙基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
實施例II.15外向-3-(3-溴-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-溴-4-甲基苯酚制備。MS(ESI)m/z311([M+H]+)。
實施例II.16外向-3-(2-甲氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z248([M+H]+)。
實施例II.17外向-3-(4-氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
實施例II.18外向-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z270/272([M+H]+)。
實施例II.19外向-3-(2，3，5-三氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320([M+H]+)。
實施例II.20外向-3-(2-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例II.21外向-3-(4-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例II.22外向-3-(3-硝基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z263([M+H]+)。
實施例II.23外向-3-(3，4-二甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
實施例II.24外向-3-(2-三氟甲氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z302([M+H]+)。
實施例II.25外向-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z302([M+H]+)。
實施例II.26外向-3-(3-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例II.27外向-3-(2-氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
實施例II.28外向-3-(2，3-二氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
實施例II.29外向-3-(2-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z236([M+H]+)。
實施例II.30外向-3-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320/322([M+H]+)。
實施例II.31外向-3-(苯并[1，3]二氧戊環-5-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z262([M+H]+)。
實施例II.32外向-3-(2，5-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例II.33外向-3-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]噻吩-7-酚(如J.Chem.Soc.(Perkin Trans.1)，1993，2973中所述制備)制備。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
實施例II.34外向-3-(苯并[b]噻吩-5-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]噻吩-5-酚(如Synth.Comm.，1991，21(7)，959-964中所述制備)制備。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
實施例II.35外向-3-(苯并[b]噻吩-6-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]噻吩-6-酚制備。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
實施例II.36外向-3-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]噻吩-4-酚(如J.Chem.Res.，1993，192中所述制備)制備。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
實施例II.37外向-3-(4-氟苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從4-氟苯并[b]噻吩-7-酚(如WO 04/043904中所述制備)制備。MS(ESI)m/z292([M+H]+)。
實施例II.38外向-3-(4-氯苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從4-氯苯并[b]噻吩-7-酚制備。MS(ESI)m/z308/310([M+H]+)。
實施例II.39外向-3-(4-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從4-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-7-酚(如WO 04/043904中所述制備)制備。MS(ESI)m/z306([M+H]+)。
實施例II.40外向-3-(3-溴苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-溴苯并[b]噻吩-4-酚(如WO 04/043904中所述制備)制備。MS(ESI)m/z353([M+H]+)。
實施例II.41外向-3-(7-氟苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從7-氟苯并[b]噻吩-4-酚(如WO 04/043904中所述制備)制備。MS(ESI)m/z292([M+H]+)。
實施例II.42外向-3-(苯并[b]呋喃-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]呋喃-7-酚(根據與WO 04/043904中所述相似的脫甲基化方法從7-甲氧基苯并[b]呋喃制備)制備。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
實施例II.43外向-3-(苯并[b]呋喃-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]呋喃-4-酚(根據SYNLETT，1997，1163中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
實施例II.44外向-3-(苯并[b]呋喃-5-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]呋喃-5-酚(根據與WO 04/043904中所述的脫甲基化相似的方法從制備5-甲氧基苯并[b]呋喃)制備。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
實施例II.45外向-3-(苯并呋喃-6-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從苯并[b]呋喃-6-酚(根據SYNLETT，1997，1163中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
實施例II.46外向-3-(4，5-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從4，5-二氯-2-羥基吡啶(如Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1953，72，285中所述制備)制備。MS(ESI)m/z287/289([M+H]+)。
實施例II.47外向-3-(3，4-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3，4-二氯-2-羥基吡啶制備。MS(ESI)m/z287([M+H]+)。
實施例II.48外向-3-(5，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從2，3-二氯-6-羥基吡啶制備。MS(ESI)m/z287([M+H]+)。
實施例II.49外向-3-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從2，4-二氯-6-羥基吡啶制備。MS(ESI)m/z287([M+H]+)。
實施例II.50外向-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297/299([M+H]+)。
實施例II.51外向-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z253([M+H]+)。
實施例II.52外向-3-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z313([M+H]+)。
實施例II.53外向-3-(4-溴-5-氟吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z317([M+H]+)。
實施例II.54外向-3-(4-氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z253([M+H]+)。
實施例II.55外向-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297/299([M+H]+)。
實施例II.56外向-2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)異煙酰腈
MS(ESI)m/z244([M+H]+)。
實施例II.57外向-3-(5-氯吡啶-3-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z253([M+H]+)。
實施例II.58外向-3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z233([M+H]+)。
實施例II.59外向-3-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)喹啉
MS(ESI)m/z269([M+H]+)。
實施例II.60外向-6-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)異喹啉
MS(ESI)m/z269([M+H]+)。
實施例II.61外向-3-(5，6-二甲氧基萘-1-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從5，6-二甲氧基萘-1-酚(根據J.Org.Chem.，1995，60(5)，1267中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z328([M+H]+)。
EXAMPE II.62外向-3-(5-溴萘-1-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從5-溴萘-1-酚(根據J.Org.Chem.，1991，56(23)，6704中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z347([M+H]+)。
實施例II.63外向-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
實施例II.64外向-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
實施例II.65外向-4-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)萘-2-酚
MS(ESI)m/z284([M+H]+)。
實施例II.66外向-8-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)萘-2-酚
MS(ESI)m/z284([M+H]+)。
實施例II.67外向-3-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)萘-1-酚
MS(ESI)m/z284([M+H]+)。
實施例II.68外向-4-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)苯酚
MS(ESI)m/z234([M+H]+)。
實施例II.69外向-3-(聯苯-3-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z294([M+H]+)。
方法III 實施例III.1內向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
將外向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(100mg，0.41mmol)、(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯鏻(如J.Org.Chem.，1994，59，2289中所述制備)(225mg，0.62mmol)和3-溴-2-甲基苯酚(116mg，0.62mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌4小時，隨后加入三氟乙酸(2mL)。繼續攪拌12小時。減壓蒸發揮發物，將殘余物溶解于甲醇(1mL)并且通過SCX濾筒(用稀TFA/甲醇裝填)，用甲醇洗滌，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。產物進一步通過制備性反相LCMS純化，得到內向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽(14.4mg，8％)。
內向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽的數據MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
類似地制備以下化合物 實施例III.2內向-3-(2-氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
實施例III.3內向-3-(3-氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
實施例III.4內向-3-(4-氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
實施例III.5內向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例III.6內向-3-(3，4-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例III.7內向-3-(3，5-二甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
實施例III.8內向-3-(3-溴苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297([M+H]+)。
實施例III.9內向-3-(3-甲氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z248([M+H]+)。
實施例III.10內向-3-(3-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z236([M+H]+)。
實施例III.11內向-3-(4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z232([M+H]+)。
實施例III.12內向-3-(2，3-二氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
實施例III.13內向-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z270([M+H]+)。
實施例III.14內向-3-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈
MS(ESI)m/z243([M+H]+)。
實施例III.15內向-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
實施例III.16內向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例III.17內向-3-(2，3，5-三氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320([M+H]+)。
實施例III.18內向-3-(3-苯氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
實施例III.19內向-3-苯氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z218([M+H]+)。
實施例III.20內向-3-(2，3-二甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
方法IV 實施例IV.1外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
將偶氮二羧酸二乙酯(87mg，78μL，0.497mmol)滴加到內向-3-羥基-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(100mg，0.414mmol)、三苯膦(130mg，0.497mmol)和3-氟-4-甲基苯酚(63mg，0.497mmol)在THF(4mL)中的溶液。將反應混合物在環境溫度下在氮氣氣氛下攪拌12小時。減壓除去揮發物。將得到的油狀物溶解于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)并將反應混合物在室溫下攪拌12小時。減壓除去揮發物，將粗產物溶解于甲醇(4mL)并將溶液加載在SCX濾筒(Phenomenex)上。濾筒用甲醇(20mL)洗脫，以除去三苯膦氧化物，隨后用含氨的甲醇(2M，20mL)洗脫。真空蒸發，得到粗產物，將其進一步通過制備性反相LCMS純化，得到外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽(17mg，11％)。
外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽的數據MS(ESI)m/z250([M+H]+)。
類似地制備以下化合物 實施例IV.2外向-3-(3，4-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例IV.3外向-3-(3-苯氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
實施例IV.4外向-3-(3-苯乙氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-苯乙氧基苯酚(根據SYNLETT，2003，7，997中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z338([M+H]+)。
實施例IV.5外向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例IV.6外向-3-(3-溴苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297([M+H]+)。
實施例IV.7外向-3-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈
MS(ESI)m/z243([M+H]+)。
實施例IV.8外向-3-(3-甲基-5-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-甲基-5-三氟甲基苯酚制備。MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
實施例IV.9外向-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從4-氯-3-三氟甲基苯酚制備。MS(ESI)m/z320([M+H]+)。
實施例IV.10外向-3-(2-甲基-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從2-甲基-3-三氟甲基苯酚制備。MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
實施例IV.11外向-3-(3-氯-2-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-氯-2-甲基苯酚制備。MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
實施例IV.12外向-3-(2-溴-3-氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z331([M+H]+)。
實施例IV.13外向-3-(3-氟-2-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-氟-2-甲基苯酚制備。MS(ESI)m/z250([M+H]+)。
實施例IV.14外向-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
實施例IV.15外向-3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z280/282([M+H]+)。
實施例IV.16外向-3-(3，4-二氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
實施例IV.17外向-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z270([M+H]+)。
實施例IV.18外向-3-(4-氟-3-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z250([M+H]+)。
實施例IV.19外向-3-(3-氯-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
實施例IV.20外向-3-(3，5-二溴苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從制備3，5-二溴苯酚。MS(ESI)m/z376([M+H]+)。
實施例IV.21外向-3-(3，5-二氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
實施例IV.22外向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-溴-2-甲基苯酚(根據Synth.Comm.，1991，21，959-964中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z311([M+H]+)。
實施例IV.23外向-3-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3，4-二氯-2-氟苯酚制備。MS(ESI)m/z304([M+H]+)。
實施例IV.24外向-3-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3，4-二氯-2-甲基苯酚(根據Tetrahedron，1998，54(12)，2953中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
實施例IV.25外向-3-(2，3-二氯-4-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從2，3-二氯-4-氟苯酚制備。MS(ESI)m/z304([M+H]+)。
實施例IV.26外向-3-苯氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z218([M+H]+)。
實施例IV.27外向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
實施例IV.28外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z344([M+H]+)。
實施例IV.29外向-3-(3-氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
實施例IV.30外向-3-(萘-1-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z268([M+H]+)。
實施例IV.31外向-3-(萘-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z268([M+H]+)。
實施例IV.32外向-3-(7-甲氧基萘-1-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從7-甲氧基萘-1-酚(根據J.Org.Chem.，1995，60(5)，1267中所述的方法制備)制備。MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
實施例IV.33外向-3-(3-甲氧基萘-1-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
從3-甲氧基萘-1-酚(如Aust.J.Chem.，1993，46(5)，731中所述制備)制備。MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
方法V 實施例V.1外向-3-(3-乙基-5-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 a)內向-3-甲烷磺酰基氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
在氮氣氣氛下將內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(500mg，2.07mmol)和三乙胺(316μL，2.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷卻到0℃。滴加甲烷磺酰氯(260mg，203mmol)，使反應混合物回溫到環境溫度并且攪拌12小時。減壓蒸發二氯甲烷。粗產物從庚烷結晶，得到標題化合物(623mg，85％)，為白色固體。
內向-3-甲烷磺酰基氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯的數據MS(ESI)m/z220([MH-Boc]+)。
b)外向-3-(3-乙基-5-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
將3-乙基-5-甲基苯酚(41mg，0.30mmol)溶解于無水DMF(1.5mL)并且用氮氣吹掃。加入氫化鈉(60％，懸浮于礦物油中，15mg，0.60mmol)并將得到的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。加入含內向-3-甲烷磺酰基氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(100mg，0.30mmol)的DMF(0.5mL)并將反應混合物在環境溫度攪拌12小時。減壓蒸發溶劑并將殘余物用50％三氟乙酸的二氯甲烷(3mL)溶液處理并且攪拌1小時。真空蒸發溶劑，將粗產物溶解于甲醇(4mL)并將溶液加載在SCX濾筒(Phenomenex)上。濾筒用甲醇(20mL)洗脫，隨后用含氨的甲醇(2M，20mL)洗脫，得到標題化合物(27mg，35％)。
外向-3-(3-乙基-5-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的數據MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
類似地制備以下化合物 實施例V.2外向-3-(3-異丙基-5-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
實施例V.3外向-3-(3，5-二甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
實施例V.4外向-3-(3，5-二甲氧基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z278([M+H]+)。
方法VI 實施例VI.1內向-3-(3-溴苯氧基)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
將偶氮二羧酸二乙酯(0.13mL，0.82mmol)滴加到三苯膦(215mg，0.82mmol)、內向-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇(根據J.Chem.Soc.，(Perkin Trans.I)，1997，1307中所述的方法制備)(100mg，0.65mmol)和3-溴苯酚(134mg，0.77mmol)在THF(4mL)中的溶液。在室溫下將反應混合物在氮氣氣氛下攪拌1小時。減壓除去揮發物。得到的油狀物通過SCX純化，隨后通過制備性反相HPLC純化，得到內向-3-(3-溴苯氧基)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽(8.3mg，4％)。
內向-3-(3-溴苯氧基)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽的數據MS(ESI)m/z311([M+H]+)。
類似地制備如下化合物 實施例VI.2內向-3-(3，4-二氯苯氧基)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
方法VII 實施例VII.1外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 a)外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
根據對于外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷所述的方法制備(在用三氟乙酸除去Boc-保護基之前)。
b)外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
將丙炔氣體鼓泡通過外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(200mg，0.45mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(40mg)、CuI(20mg)、二異丙基胺(1.5mL)和DMF(0.5mL)的溶液20秒。然后將反應混合物在微波爐中在120℃加熱10分鐘。將反應混合物過濾并且減壓除去二異丙基胺。粗產物通過制備性反相LCMS純化，得到外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯。將其溶解于二氯甲烷(5mL)并用三氟乙酸(1mL)處理12小時。然后將產物通過制備性反相LCMS純化，得到外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽(34mg，20％) 外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽的數據MS(ESI)m/z256([M+H]+)。
方法VIII 實施例VIII.1外向-3-(3-乙炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 a)外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
將三甲基甲硅烷基乙炔(0.24mL，1.72mmol)、外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(633mg，1.43mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(90mg)、CuI(30mg)、二異丙基胺(4mL)和DMF(1mL)混合，然后在微波爐中在120℃加熱15分鐘。將反應混合物蒸發然后在二氯甲烷∶10％檸檬酸(水溶液)(10mL，1∶1[v/v])的溶液中攪拌。然后使溶液通過疏水性玻璃料(hydrophobic frit)并將濾液通過硅膠上的色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶3，v/v)作為洗脫劑。得到外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯，為黃色膠狀物(480mg，81％)。
外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯的數據MS(ESI)m/z414([M+H]+) b)外向-3-(3-乙炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
在環境溫度下將外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(480mg，1.16mmol)與甲醇(15mL)和碳酸鉀(200mg，1.45mmol)混合24小時。減壓蒸發溶劑并將殘余物與二氯甲烷(20mL)和水(10mL)攪拌，然后通過疏水性玻璃料。有機物用三氟乙酸(5mL)處理并且攪拌12小時。蒸發后，粗產物通過制備性反相LCMS純化，得到標題化合物的三氟乙酸鹽，為白色固體(232mg，56％ 0.65mmol) 外向-3-(3-乙炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽的數據MS(ESI)m/z241([M+H]+)。
方法IX 實施例IX.1外向-3-(3-溴苯氧基)-9-環丙基甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
將氰基硼氫化鈉(6.2mg，0.099mmol)加入到攪拌的環丙烷甲醛(16.6μL，0.099mmol)、外向-3-(3-溴苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(28.5mg，0.086mmo l)和冰乙酸(15μL)在無水THF(0.5mL)中的懸浮液并將反應混合物環境溫度攪拌18小時。加入甲醇(0.5mL)并且減壓蒸發揮發物。粗產物通過制備性反相HPLC純化，得到外向-3-(3-溴苯氧基)-9-環丙基甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽(27mg，68％)。
外向-3-(3-溴苯氧基)-9-環丙基甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷三氟乙酸鹽的數據MS(ESI)m/z351([M+H]+)。
方法X 實施例X.1外向-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)(3-氯苯基)胺
將3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(200mg，0.83mmol)(根據對于制備內向-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-醇和內向-3-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯所述的方法從9-芐基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮制備)和3-氯苯胺(100mg，0.80mmol)與二氯乙烷∶乙酸(2∶1[v/v]，3mL)混合并且在環境溫度攪拌24小時。一次性加入氰基硼氫化鈉(100mg，1.60mmol)并且繼續攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3(水溶液)(5mL)，隨后加入二氯甲烷(20mL)并且使用疏水性玻璃料分離有機相。二氯甲烷層用三氟乙酸(2mL)處理12小時，產物混合物通過SCX濾筒(用稀TFA/甲醇裝填)，用甲醇洗滌，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫產物。進一步通過制備性反相HPLC純化，得到外向-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)(3-氯苯基)胺(36mg，20％)，為其三氟乙酸鹽。
外向-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)(3-氯苯基)胺三氟乙酸鹽的數據MS(ESI)m/z251/253([M+H]+)。
方法XI單胺攝取的測定法 在表達人多巴胺轉運蛋白(hDAT)或人5-羥色胺轉運蛋白(hSERT)的中國倉鼠卵巢細胞中進行抑制多巴胺和5-羥色胺攝取的體外試驗。在表達人去甲腎上腺素轉運蛋白(hNET)的Madin Darby狗腎細胞(MDCK)中進行抑制去甲腎上腺素攝取的體外試驗。
簡而言之，根據標準的細胞培養技術，繁殖穩定地過度表達適當的人轉運蛋白的細胞系并且鋪板。在鋪板之后，使細胞粘附一或兩天。制備試驗和參考化合物的6-點連續稀釋(通常1E-5M到1E-10M)，加入到洗滌的細胞中，并且在室溫下培養5分鐘(對于過度表達多巴胺或5-羥色胺轉運蛋白的細胞)和在37℃培養5分鐘(對于過度表達去甲腎上腺素轉運蛋白的細胞)。然后，加入最終濃度為20nM的適當的神經遞質([3H]-神經遞質和非標記的神經遞質的混合物)并將細胞在室溫下培養三或五分鐘(對于過度表達多巴胺或5-羥色胺轉運蛋白的細胞)或在37℃培養十分鐘(對于過度表達去甲腎上腺素轉運蛋白的細胞)。在測定法終止之后，直接向細胞加入Microscint-20并且通過閃爍計數評價被細胞吸收的放射活性的量。
使用標準曲線擬合技術計算抑制單胺攝取的EC50值。
權利要求
1.式I的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物
式I
或其可藥用的鹽或溶劑化物
其中
R1為H或C1-5烷基；
X為O或NR2，其中R2為H、C1-5烷基或C2-5酰基和
Ar為C6-10芳基或5-10元的雜芳基環系統，二者都任選地被一到三個獨立地選自鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6環烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、CN、NO2、羥基、苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基的R3-R5取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任選地被一到三個鹵素取代，并且其中所述苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基任選地被一到三個獨立地選自鹵素和甲基的取代基取代，或者相鄰位置的兩個R3-R5一起形成亞甲二氧基或亞丙基單元，
條件是不包括化合物外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷和N-(9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺。
2.權利要求1的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，其中R1為H或甲基。
3.權利要求1或2的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，其中X為O。
4.權利要求1-3中任一項的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，其中Ar為任選地被1-2獨立地選自氯、氟、甲基和氰基的取代基取代的苯基。
5.權利要求1-3中任一項的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，其中Ar為雜芳基環，選自苯并噻吩基、苯并異噻唑基和吡啶基，所述雜芳基環任選地被1-2個獨立地選自氯、氟、甲基和氰基的取代基取代。
6.選自以下的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物
外向-3-(苯并[d]異噻唑-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[d]異噻唑-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[b]噻吩-6-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(3，4-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(5，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷；
外向-3-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈；
外向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷和
外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷，
或其可藥用的鹽或溶劑化物。
7.權利要求1-6中任一項的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，用于治療。
8.藥物組合物，包括與一種或多種可藥用賦形劑混合的權利要求1-6中任一項的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物。
9.權利要求1-6的任一項的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防疾病或病癥，其中抑制一種或多種單胺神經遞質的再攝取有助于該疾病或病癥的治療效果。
10.權利要求9的用途，其中藥物用于治療或預防抑郁癥或疼痛。
全文摘要
本發明涉及式I的9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物，式I其中R1為H或C1-5烷基；X為O或NR2，其中R2為H，C1-5烷基或C2-5酰基，和Ar為C6-10芳基或5-10元的雜芳基環系統，二者都任選地被一到三個獨立地選自鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6環烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、CN、NO2、羥基、苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基的R3-R5取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任選地被一到三個鹵素取代，并且其中所述苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基任選地被一到三個獨立地選自鹵素和甲基的取代基取代，或者相鄰位置的兩個R3-R5一起形成亞甲二氧基或亞丙基單元，條件是不包括化合物外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷和N-(9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺。本發明還涉及包括所述9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物的藥物組合物和它們在治療中的用途。
文檔編號C07D451/14GK101291931SQ200680039124
公開日2008年10月22日 申請日期2006年9月29日 優先權日2005年9月30日
發明者M·J·賓格漢姆, M·J·胡格特, M·胡格特, Y·清井, S·E·納皮埃爾, O·尼姆茲 申請人:歐加農股份有限公司